|
- [Vedi Indice]
Ogni compressa rivestita con film� contiene� 300 mg di
abacavir come abacavir solfato, 150 mg di lamivudina e 300 mg di
zidovudina.
Per gli eccipienti vedi 6.1.
�
Compresse rivestite con film.
Le compresse rivestite con film a forma di capsula, sono di
colore blu - verde, con impresso "GX LL1" su un lato.
�
Trizivir è indicato per il trattamento di soggetti
adulti con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).
Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir,
lamivudina e zidovudina) usati separatamente ai medesimi dosaggi.
Si raccomanda che� il trattamento venga iniziato con abacavir,
lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane
(vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego). La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe
essere� basata non solo sul criterio di potenziale� aderenza ma
prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai
tre analoghi nucleosidi.
La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto
sui risultati degli studi condotti nel trattamento di pazienti
mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con
malattia non avanzata.� In pazienti con alta carica virale
(>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di
attenta considerazione (vedi 5.1 Proprietà
farmacodinamiche).
�
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza
nella gestione dell'infezione da HIV.
La dose raccomandata di Trizivir� negli adulti (di oltre 18
anni di età) è di una compressa due volte al
giorno.
Trizivir può essere assunto con o senza cibo.
Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della
terapia� con uno� dei principi attivi di Trizivir o una riduzione
della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir,
lamivudina e zidovudina.
Compromissione renale: mentre non è necessario
alcun aggiustamento della posologia di abacavir in pazienti con
disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono
aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della
ridotta clearance. Pertanto, poiché possono essere
necessari aggiustamenti della posologia, si raccomanda di
utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e
zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale
(clearance creatinina <50 ml/min). Il medico è
invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle
Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Trizivir� non deve essere somministrato a� pazienti� con
malattia renale all’ultimo stadio (vedi 4.3
Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Compromissione epatica: Trizivir è
controindicato� nei pazienti con compromissione epatica� (vedi
4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Anziani: attualmente non sono disponibili dati di
farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa
classe di età a causa delle modificazioni associate
all’età stessa� come la diminuita
funzionalità renale e le alterazioni dei parametri
ematologici.
Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse
ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella
posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al
di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende
al di sotto di 1,0 x 109/l (vedi 4.3 Controindicazioni
e 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Poichè non è possibile l'aggiustamento della
posologia di Trizivir devono essere usate preparazioni separate
di abacavir, lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato
a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del
Prodotto di questi medicinali.
�
Trizivir è controindicato nei pazienti con
ipersensibilità nota all'abacavir, alla lamivudina o alla
zidovudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti.
Vedi LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI
IPERSENSIBILITA’ nella sezione 4.4 (Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d’impiego) e 4.8 (Effetti
indesiderati).
Trizivir è controindicato in pazienti� con malattia
renale all'ultimo stadio.
Trizivir è controindicato nei pazienti con
compromissione epatica.
A causa del principio attivo zidovudina, Trizivir è
controindicato nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x
109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina
(<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedi 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego).
�
Le avvertenze speciali e le precauzioni� relative ad abacavir,
lamivudina e zidovudina sono incluse in questa sezione. Non ci
sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione
Trizivir.
Reazione di ipersensibilità (vedi anche
4.8 Effetti indesiderati):
Negli studi clinici circa il 4% dei soggetti in trattamento
con abacavir (che è anche il principio attivo di Ziagen)
sviluppa una reazione di ipersensibilità. Alcuni di questi
casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito
fatale nonostante le precauzioni prese.
Descrizione
Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate
dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di
sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni di
ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della
sindrome.
Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori
quali dispnea, mal di gola o tosse, sintomi gastrointestinali,
come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono
condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità
interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite,
faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di
reazione di ipersensibilità osservati� frequentemente
possono includere stato di torpore o malessere e sintomi
muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).
I sintomi correlati a questa reazione di
ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia
e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi
generalmente si risolvono dopo la sospensione di� abacavir.
Gestione
I sintomi della� reazione di ipersensibilità
generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall'inizio
del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono
avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I
pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente
durante i primi due mesi di trattamento con Trizivir mediante
consultazione medica ogni due settimane.
I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di
ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere
immediatamente Trizivir.
Trizivir, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir
(ad esempio Ziagen), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei
pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione
di ipersensibilità . La riassunzione di abacavir dopo
una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata
ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei
sintomi è generalmente pù grave della forma
verificatasi all’inizio e può includere sia
ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare
il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa
per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora
non sia possibile escludere l’ipersensibilità anche
quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie,
malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri
medicinali).
Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che
iniziano contemporaneamente il trattamento con Trizivir e con
altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli
inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Questo
perchè� attualmente è difficile trovare una
differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di
ipersensibilità correlate ad abacavir.
Gestione dopo interruzione della terapia con
Trizivir
Se la terapia con Trizivir è stata sospesa per qualche
ragione e se ne considera il reinizio,� si deve stabilire il
motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia
avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità.
Qualora non possa essere esclusa una reazione di
ipersensibilità, Trizivir o qualsiasi altro medicinale
contenente abacavir (ad esempio Ziagen) non deve essere assunto
nuovamente.
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza,
talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate
dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che,
prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo
uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità
(rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o
sintomi quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo
più comune identificato in una reazione di
ipersensibilità è stato� il rash cutaneo. Tuttavia,
in rarissimi casi sono state riferite reazioni di
ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia
e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una
reazione di ipersensibilità. In entrambi i
casi, se si decide di riprendere Trizivir, ciò
dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un
pronto intervento medico.
�
Informazioni essenziali per il paziente
Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il
paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti
informazioni sulla reazione di
ipersensibilità:
I pazienti devono essere informati della possibilità di
una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può
risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella
morte.
I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente
collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO
CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE.
Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad
abacavir, che essi non devono più prendere Trizivir o
qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio
Ziagen).
Per evitare la riassunzione di Trizivir, i pazienti che hanno
subito la reazione di ipersensibilità devono eliminare le
compresse rimanenti di Trizivir� in loro possesso secondo le
disposizioni locali, e richiedere consiglio al proprio medico o
al farmacista.
I pazienti che hanno sospeso Trizivir per qualsiasi ragione, e
in particolare a causa di una possibile reazione avversa o
malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico
prima di assumerlo di nuovo.
I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di
assumere regolarmente Trizivir.
Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo
incluso nella confezione di Trizivir. Si deve ricordare inoltre
ai pazienti l’importanza di rimuovere il Cartellino di
Avvertimento incluso nella confezione e di portarlo sempre con
sé.
Acidosi lattica ed epatomegalia con steatosi: con l'uso
di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi
lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito
associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Il
trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in
caso di rapido incremento dei livelli di aminotransferasi,
epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad
eziologia ignota. Sintomi non gravi a carico dell'apparato
digerente come nausea, vomito, dolore addominale, sintomi
respiratori o neurologici potrebbero essere indicativi di
sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale
sono stati associati a pancreatiti, insufficienza/steatosi
epatica, insufficienza renale e livelli più elevati� di
lattato sierico.
Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi
nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con
epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di
malattia epatica. Tali pazienti devono essere attentamente
seguiti. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni mesi di trattamento.
Reazioni avverse ematologiche: ci si può
attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si
verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito
secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con
maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200
- 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto
midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con
una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto� i parametri
ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo
(vedi 4.3 Controindicazioni) nei pazienti che ricevono Trizivir.
Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima
di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV
sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di
effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per
i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.
Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni
avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni
generali del paziente i test ematologici possono essere
effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi.
Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della
posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e
mielosoppressione durante il trattamento con Trizivir, o nei
pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es.
emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili
<1,0 x 109 /l (vedi 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Poichè non è possibile un
aggiustamento della posologia di Trizivir, devono essere
impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Il
medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione
di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli
medicinali.
Pancreatite: raramente si sono verificati casi di
pancreatite nei pazienti trattati con� abacavir, lamivudina e
zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano
stati provocati dal trattamento con� altri medicinali o dalla
malattia da HIV in corso. Il trattamento con Trizivir deve essere
interrotto immediatamente se si verificano segni clinici,
sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.
Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite
B: gli studi clinici e l'uso della lamivudina in commercio,
hanno dimostrato che alcuni pazienti con malattia da virus
dell'epatite cronica B (HBV), una volta sospesa la lamivudina,
possono andare incontro a evidenze cliniche o di laboratorio di
epatite recidivante che possono avere conseguenze più
gravi in pazienti con malattia epatica scompensata. Qualora
Trizivir venga sospeso in pazienti con infezione concomitante del
virus dell'epatite B, si deve prendere in considerazione un
controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica
sia dei marcatori di replicazione dell'HBV.
Bambini e adolescenti: poichè i dati disponibili
non sono sufficienti, non è raccomandato l'uso di
Trizivir� nei bambini e negli adolecenti. In questa popolazione
di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono
particolarmente difficili da identificare.
Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere
avvertiti che Trizivir od altre terapie antiretrovirali non
guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare
a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze
dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto
stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel
trattamento di tali patologie associate all’HIV.
Varie: i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia
antiretrovirale, incluso Trizivir, non si é dimostrata in
grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite
contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono
continuare ad adottare le� adeguate precauzioni.
Al momento non sono disponibili dati sufficienti
sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir
somministrato in associazione con inibitori non nucleosidici
della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi (vedi 5.1
Proprietà farmacodinamiche).
�
Poichè Trizivir contiene abacavir,� lamivudina e
zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i
singoli medicinali può verificarsi con Trizivir.
La probabilità di interazioni metaboliche con la
lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del
basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale
pressochè completa. La zidovudina è eliminata
principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita
inattivo glucuronidato. I medicinali che vengono eliminati
principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente
attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire
potenzialmente il metabolismo della zidovudina. Sulla base dei
risultatiin vitro e sui principali sistemi metabolici
conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi
interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa.�
Studi clinici� hanno dimostrato che� non si verificano
interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina�
e zidovudina.
Le interazioni riportate di seguito non devono essere
considerate complete ma sono rappresentative delle classi di
medicinali che richiedono cautela.
Interazioni relative all’abacavir
Sulla base dei risultatiin vitro e sui principali
sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità
che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali,
è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel
metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo
mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostratoin vitro
di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in
concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto vi sono scarse
probabilità di interazioni con inibitori della proteasi
antiretrovirali ed altri medicinali� metabolizzati dai principali
enzimi P450.
Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il
fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione
su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la
concentrazione plasmatica di abacavir.
Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza
contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di
abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati
clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul
metabolismo dell'etanolo.
I composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool
deidrogenasi. L'interazione con abacavir è possibile ma
non è stata studiata.
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione
concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno� con�
metadone ha mostrato una riduzione� del 35% della Cmax
di abacavir e un prolungamento di un’ora nella
tmax� ma la AUC� non era cambiata. I cambiamenti nella
farmacocinetica di abacavir non erano considerati clinicamente
significativi. In questo studio� abacavir aumentava� la media
della clearance sistemica del metadone� del 22%. L'induzione
degli enzimi che metabolizzano il farmaco non può pertanto
essere esclusa. I pazienti che vengono trattati� con metadone e
abacavir� devono essere controllati per la comparsa� di sintomi
di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poichè
talvolta può essere richiesto un riaggiustamento del
dosaggio del metadone.
Interazioni relative alla lamivudina
Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di
interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al
Trizivir, in particolar modo quando la via di eliminazione
principale è la secrezione renale attiva, specialmente
attraverso il sistema di trasporto dei cationi, come ad esempio
trimetoprim. Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina,
didanosina e zalcitabina) ed altri medicinali (ad esempio
ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di
questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la
lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800
mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla
lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente
sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica
posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il
paziente non abbia insufficienza renale (vedi 4.2. Posologia e
modo di somministrazione). La lamivudina non ha alcun effetto
sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Quando è giustificata la somministrazione concomitante di
co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione
clinica. Deve essere evitata la somministrazione di Trizivir in
concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento
della polmonite daPneumocystis carinii (PCP) e della
toxoplasmosi.
La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir
o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a
che ulteriori informazioni non siano disponibili.
La lamivudina può inibire la fosforilazione
intracellulare della zalcitabina qualora� i due medicinali� siano
usati contemporaneamente. Pertanto non è raccomandato
l'uso di Trizivir in associazione con zalcitabina.
Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo
CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali
metabolizzati attraverso questo sistema (ad esempio gli inibitori
della proteasi e i non nucleosidi).
Interazioni relative alla zidovudina
Dati limitati suggeriscono che la somministrazione
concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'area sotto la
curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%. Tuttavia il
significato clinico di tale osservazione è
sconosciuto.
Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l'emivita
media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica
della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione.
L'escrezione renale del glucuronide (e forse anche della
zidovudina stessa), è ridotta in presenza di
probenecid.
In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati
segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un
paziente si é osservato un incremento degli stessi. Tali
osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono
essere attentamente controllati in pazienti che ricevono Trizivir
e fenitoina.
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione
concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una
riduzione della clearance della zidovudina orale con un
incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina
plasmatica. Considerati i dati limitati disponibili, il
significato clinico di ciò non è conosciuto.
L'acido valproico o il metadone, quando somministrati in
concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC
e ridurre corrispondentemente la sua clearance. Poichè
sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non
è conosciuto.
Altri medicinali, tra i quali,� ma non solo, acido
acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene,
naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone
ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina
inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo
direttamente il metabolismo microsomiale epatico. Prima di
impiegare questi medicinali occorre vagliare attentamente la
possibilità di interazioni, particolarmente per la terapia
prolungata, in associazione con Trizivir.
La zidovudina in combinazione sia con la ribavirina o la
stavudina antagonizza l'attività antivirale,in
vitro. L'uso concomitante sia della ribavirina che della
stavudina con Trizivir deve essere evitato.
La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con
medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad
esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina,
cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir,
interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può
anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina.
Ove la terapia concomitante con Trizivir ed uno qualsiasi di
questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela
andrà posta nel monitoraggio della funzionalità
renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio
di uno o più farmaci deve essere ridotto.
Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un
aumento significativo del rischio di reazioni avverse della
zidovudina con co-trimossazolo (vedi informazioni sulle
interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e il
co-trimossazolo), pentamina� per aerosol,� pirimetamina e
aciclovir.
Si deve evitare la somministrazione concomitante di Trizivir
con alti dosaggi di cotrimossazolo� per il trattamento della
polmonite daPneumocystis carinii e della
toxoplasmosi.
�
Gravidanza
Non si raccomanda l’uso di Trizivir in donne in
gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di Trizivir� in gravidanza.
Nella donna avviene il passaggio attraverso la placenta della
lamivudina e della zidovudina, e per abacavir ciò è
stato confermato negli animali. Studi nell'animale con abacavir,
lamivudina e zidovudina hanno dimostrato tossicità
correlata alla riproduzione (vedi 5.3 Dati preclinici di
sicurezza). Poichè i principi attivi di Trizivir possono
inibire la replicazione del DNA, qualsiasi impiego, in
particolare durante il primo trimestre, presenta un potenziale
rischio per il feto.
Allattamento
Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte
umano in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Ci
si aspetta che abacavir sia� secreto anche nel latte umano,
benché ciò non sia stato confermato. Pertanto si
raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini
mentre vengono trattate con Trizivir. Inoltre, si raccomanda� che
ove è possibile, le donne con infezione da HIV non
allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la
trasmissione dell'HIV.
�
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Lo stato clinico del paziente� e il profilo degli eventi
avversi� di Trizivir� devono essere tenuti in considerazione� se
si considera� la capacità� del paziente di guidare o usare
macchinari.
�
Generali
Sono stati riportati eventi avversi durante la terapia per la
malattia da HIV con abacavir,� lamivudina e zidovudina, da sole
od in associazione. Poichè Trizivir contiene abacavir,
lamivudina e zidovudina, si possono attendere eventi avversi
associati a questi composti. La valutazione del profilo di
tollerabilità di Trizivir non è ancora disponibile
negli studi clinici.
Gli eventi avversi� riportati con abacavir, lamivudina e
zidovudina sono elencati di seguito.
nella Tabella 2. Per molti di essi non è chiaro se
siano correlati al principio attivo,� all'ampia gamma di
medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure
se siano dovuti al decorso della malattia di base.
Ipersensibilità ad abacavir (vedi anche
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego):
Negli studi clinici, circa il 4% dei soggetti in trattamento
con abacavir ha sviluppato una reazione di
ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati
pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le
precauzioni assunte. Tale reazione è� caratterizzata dalla
comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento
multi-organico/sistemico.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di
ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente
maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome,
tuttavia alcune rezioni di ipersensibilità si sono
manifestate senza rash o febbre.
I segni e i sintomi associati con l'ipersensibilità ad
abacavir sono riassunti nella Tabella 1.
Questi sono stati identificati� sia dagli studi clinici� sia
dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.
In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si
era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite,
patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure
da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di
reazione di ipersensibilità ha� comportato che la terapia
con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la
conseguenza di una reazione di ipersensibilità più
grave o di morte. Pertanto nei pazienti che si presentino con i
sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in
considerazione la diagnosi di reazione di
ipersensibilità.
I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane
(tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del
trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire
in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico
è necessario durante i primi due mesi, con consultazione
medica ogni due settimane.
I fattori di rischio che possono predire l'evento o la
gravità dell'ipersensibilità all'abacavir non sono
stati identificati. Tuttavia è probabile che una terapia
non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di
sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di
ipersensibilità clinicamente significative.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati
dell'importanza di assumere regolarmente Trizivir.
La riassunzione di Trizivir o di qualsiasi altro medicinale
contenente abacavir, dopo una reazione di ipersensibilità,
provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale
ripresentazione dei sintomi della reazione di
ipersensibilità è generalmente più grave
della forma verificatasi all'inizio e può comprendere sia
ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.I pazienti che
sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono
interrompere Trizivir e non devono più essere trattati con
Trizivir o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad
esempio Ziagen).
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare
il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa
per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora
non si possa escludere l’ipersensibilità anche
quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie,
malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri
medicinali).
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza,
talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate
dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che,
prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo
uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità
(rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o
sintomi quali stato di torpore e malessere). Il sintomo
più comune identificato in una reazione di
ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia,
in rarissimi casi sono state riferite reazioni di
ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia
e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una
reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi se si
decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere
fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento
medico.
Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa
reazione di ipersensibilità ad abacavir.
�
Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati
all'ipersensibilità ad abacavir
(Vengono sottolineati i segni e sintomi riportati in almeno il
10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità ad
abacavir).
�
|
Sistemi
|
Eventi avversi
|
|
Tratto gastrointestinale
|
Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni
della bocca
|
|
Neurologia/psichiatria
|
Cefalea, parestesia
|
|
Ematologia
|
Linfopenia
|
|
Fegato/pancreas
|
Alterazione dei test di funzionalità epatica,
epatite, insufficienza epatica
�
|
|
Apparato muscoloscheletrico
|
Mialgia, raramente miolisi, artralgia,
creatinin-fosfochinasi elevata
|
|
Tratto respiratorio
|
Dispnea, mal di gola, tosse
|
|
Cute
|
Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)
�
|
|
Urologia
|
Creatinina elevata, insufficienza renale
|
|
Varie
|
Febbre, stato di torpore, malessere, edema,
linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi
|
�
�
Effetti indesiderati riportati con i singoli principi
attivi
�
Gli eventi avversi riportati con i singoli componenti di
Trizivir sono elencati nella Tabella 2. Tuttavia si deve porre
particolare attenzione per escludere la possibilità di una
reazione di ipersensibilità ogni qualvolta si manifesti
ciascuno di questi sintomi.
Tabella 2: Effetti indesiderati� riportati con i
singoli componenti di Trizivir
(Sono sottolineati gli eventi avversi che si verificano in
almeno il 5% dei pazienti).
|
�
|
Abacavir
|
Lamivudina
|
Zidovudina
|
|
�
IMPORTANTE:per le informazioni sull'ipersensibilità
ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle
informazioni� nel riquadro e nella Tabella 1�
�
|
|
Cardiovascolare
|
�
|
�
|
Cardiomiopatia
�
|
|
Tratto gastrointestinale
|
Nausea, vomito, diarrea
|
Nausea, vomito, diarrea, dolori o crampi addominali
|
Nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolori addominali,
pigmentazione della mucosa orale, dispepsia, e flatulenza
|
|
Neurologia/psichiatria
�
|
Cefalea
|
Cefalea, insonnia, neuropatia periferica (o
parestesie).
|
Cefalea,insonnia, parestesie, vertigini, sonnolenza,
perdita di concentrazione mentale, convulsioni, ansia,
depressione.
|
|
Ematologia
|
|
Neutropenia ed anemia(entrambe talvolta gravi) si sono
verificate in combinazione con zidovudina,
trombocitopenia.
|
Anemia, neutropenia e leucopenia (vedi sotto per ulteriori
dettagli), trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia
midollare.
|
|
Fegato/pancreas
|
Pancreatite
|
Transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT), aumenti
dell'amilasi sierica e pancreatite.
|
Disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi,
innalzamenti dei livelli ematici degli enzimi epatici e della
bilirubina, pancreatite.
|
|
Apparato muscoloscheletrico
|
|
Disturbi muscolari,
artralgia,
rabdomiolisi.
|
Mialgia, miopatia.
|
|
Tratto respiratorio
|
|
Tosse, sintomatologia nasale.
�
|
Tosse, dispnea.
|
|
Cute
|
|
Rash ed alopecia.
|
Rash, pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria,
prurito, sudorazione.
|
|
Metabolismo/ endocrinologia
|
Acidosi lattica
|
Acidosi lattica
|
Acidosi lattica
|
|
Varie
|
Febbre, stato di torpore, affaticamento, anoressia
|
Febbre, malessere, affaticamento
|
Malessere, febbre, pollachiuria, disgeusia, algie
diffuse, brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale,
ginecomastia, astenia.
|
Acidosi lattica
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di
acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave
epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego).
Eventi avversi ematologici con la zidovudina
Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più
frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in
pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in
caso di ridotta riserva� midollare antecedente al trattamento) e
particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a
100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione
della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). L'anemia
può richiedere trasfusioni.
L'incidenza della neutropenia é altresì
aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili,
bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento
dell'inizio della terapia con zidovudina.
�
Non esiste esperienza� di sovradosaggio con Trizivir. Non sono
stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a
sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono
quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati
osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti. Negli
studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 1200
mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg.� Non è
stata riportata alcuna� reazione� avversa inattesa. Gli effetti
di dosi più elevate non sono noti.
Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere
controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedi
4.8 Effetti indesiderati) e� deve essere sottoposto a trattamento
standard di sostegno, come necessario. Poichè la
lamivudina è dializzabile, nel trattamento del
sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua,
sebbene tale pratica non sia stata studiata. L'emodialisi e la
dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati
sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione
del metabolita glucuronide. Non è noto se abacavir
può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla
emodialisi.
�
Gruppo farmacoterapeutico - inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa, Codice ATC: J05A F30.
Meccanismo d'azione e resistenza
Abacavir,� lamivudina e zidovudina sono tutti� inibitori�
nucleosidici della trascrittasi inversa� e inibitori potenti e
selettivi del virus HIV-1 e HIV-2.
Tutti e tre i medicinali sono metabolizzati in sequenza da
chinasi intracellulari a 5-trifosfato (TP). La lamivudina-TP,
carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) e la
zidovudina-TP sono substrati della trascrittasi inversa dell'HIV
e agiscono come inibitori competitivi nei confronti dell'enzima.
Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste
nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA
virale, con successiva interruzione della catena stessa.
Abacavir,� lamivudina e� zidovudina trifosfato mostrano
un'affinità significativamente minore per la DNA
polimerasi delle cellule ospiti.
La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica� con
la zidovudina� nell’inibizione� dell’HIV nelle
cellule in coltura. Abacavir mostra sinergiain vitro in
associazione con nevirapina e zidovudina. Si è dimostrato
avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina,
stavudina e lamivudina.
Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad
abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici
nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni
M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale all'abacavir si
sviluppa in modo relativamente lentoin vitro ed�
invivo, poiché richiede mutazioni multiple
per raggiungere un aumento di 8 volte della IC50 sul
virus selvaggio, che possa essere significativo a livello
clinico. Isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare
ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o
didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla
stavudina.
E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir, lamivudina
o zidovudina, gli inibitori della proteasi o gli inibitori non
nucleosidici della trascrittasi inversa. E' stata dimostrata una
ridotta sensibilità all'abacavir in ceppi isolati in
clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che
erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della
trascrittasi ed erano resistenti. I ceppi isolati in clinica con
tre o più mutazioni associate agli inibitori nucleosidici
della trascrittasi sono difficilmente suscettibili
all'abacavir.
Esperienza clinica
Uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato
con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina
e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e
zidovudina, in pazienti mai sottoposti a trattamento (naive). A
causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di
pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48
a settimana) non può essere tratta nessuna
conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di
trattamento alla 48a settimana. Benchè sia
stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi
contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di
pazienti con carica virale non rilevabile (< 400
copie/ml; analisi intent to treat (ITT), 47% versus 49%; come
treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni
abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la
combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti
con alta carica virale (>100.000copie/ml all'inizio del
trattamento, ITT; 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir
e indinavir rispettivamente).
In uno studio clinico ancora in corso, di oltre 16 settimane,
in pazienti naive, l’associazione di abacavir, lamivudina e
zidovudina ha mostrato un effetto antivirale� simile
all’associazione con nelfinavir, lamivudina e
zidovudina.
Nei pazienti naive per antiretrovirali, la tripla associazione
di abacavir, lamivudina e zidovudina, è stata superiore in
termini di durata della risposta della carica virale� di 48
settimane rispetto alla lamivudina e la zidovudina. In una
popolazione simile di pazienti la durabilità della
risposta antivirale di 120 settimane è stata dimostrata
approssimativamente nel 70% dei pazienti.
In pazienti naive per antiretrovirali, trattati con
un’associazione di abacavir, lamivudina, zidovudina e
efavirenz, in un piccolo studio pilota in aperto ancora in
corso,� la percentuale di pazienti con una carica virale� non
rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 90% con
un 80% che avevano < 50 copie/ml, dopo 24 settimane di
trattamento.
In pazienti con una bassa carica virale prima del trattamento
(< 5.000 copie/ml) e con una moderata esposizione alla terapia
antiretrovirale, l'addizione di abacavir al precedente�
trattamento che includeva lamivudina e zidovudina, ha prodotto un
moderato impatto sulla� carica virale alla 48 a
settimana.
Attualmente non ci sono dati sull'uso di Trizivir in pazienti
pesantemente pre trattati, in pazienti che falliscono altre
terapie o pazienti con malattia in stadio avanzato (cellule CD4
< 50 cellule/mm3).
In pazienti pesantemente pretrattati� il� grado di beneficio
di questa combinazione di nucleosidi� dipenderà dalla
natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver
selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza
crociata all'abacavir, alla lamivudina e alla zidovudina.
Al momento ci sono dati insufficienti sull'efficacia e la
tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione
con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o gli
inibitori della proteasi.
�
Assorbimento
Abacavir, lamivudina e zidovudina sono rapidamente e ben
assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione
orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir,
lamivudina e zidovudina� negli adulti è di circa 83%,
compresa fra 80 e 85%, e compresa� fra 60 e 70%
rispettivamente.
In uno studio di farmacocinetica in pazienti con infezione da
HIV-1 i parametri farmacocinetici allo stadio stazionario di
abacavir, lamivudina e zidovudina erano simili sia quando
Trizivir veniva somministrato da solo, sia quando veniva
somministrata l’associazione fissa di
lamivudina/zidovudina�� e abacavir ed erano anche simili� ai
valori ottenuti� in uno studio di bioequivalenza di Trizivir in
volontari sani.
Uno studio di bioequivalenza ha confrontato la combinazione
fissa� lamivudina/zidovudina con le compresse di� lamivudina� 150
mg e zidovudina 300 mg� assunte insieme. E' stato anche studiato
l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di
assorbimento. La combinazione fissa� lamivudina/zidovudina� si
è dimostrata� bioequivalente alla lamivudina 150 mg ed
alla zidovudina 300 mg, somministrate in compresse separate, nei
soggetti a digiuno.
Uno studio di bioequivalenza confrontava Trizivir� con
abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg� assunte
insieme. E’ stato anche studiato l'effetto del cibo sulla
velocità ed il grado di assorbimento. Trizivir� ha
mostrato essere bioequivalente ad abacavir 300 mg , alla�
lamivudina 150 mg e alla� zidovudina 300 mg� assunte come
compresse separate per AUC∞ e Cmax.
Il cibo diminuiva il grado di assorbimento di Trizivir (leggera
diminuzione della Cmax (media 18-32%) e incremento
tmax (approssimativamente di 1 ora)), ma� non
influenzava� l’assorbimento ( AUC∞).
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente
significativi� e nessuna limitazione nel cibo viene raccomandata
durante l’assunzione di Trizivir.
E' stato osservato un modesto incremento della Cmax
(28%) della zidovudina quando somministrata assieme alla
lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non è
stata significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto
sulla farmacocinetica della lamivudina. Si è osservato un
effetto di abacavir sulla zidovudina (riduzione del 20% della
Cmax ) e sulla lamivudina (riduzione del 35% della
Cmax).
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione di abacavir, della
lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via
endovenosa, è di 0,8, 1,3, e 1,6 litri/kg rispettivamente.
La lamivudina mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosi
terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica
plasmatica più importante, l'albumina (<36%
dell'albumina siericain vitro). Il legame della
zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Gli
studi sul legame proteicoin vitro indicano che abacavir
ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine
plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò indica una
bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da
spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.
Non sono prevedibili con Trizivir interazioni con spiazzamento
dei siti di legame.
I dati mostrano che abacavir,� lamivudina e� zidovudina
penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il
liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione
della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo
2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e
0,5 rispettivamente. Non è nota la reale entità del
passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una
eventuale efficacia clinica.
Studi con abacavir� dimostrano la buona penetrazione� nel
liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma
compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato
alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle
concentrazioni di picco� sono 9 volte superiori della
IC50 di abacavir che è di 0,08 mg/ml o 0,26
mM.
Metabolismo
Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di
eliminazione minore. La lamivudina viene escreta, immodificata,
principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo
epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta
la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci
con la lamivudina.
Il 5'-glucuronide della zidovudina è il maggiore
metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il
50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione
renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata
identificata come metabolita della zidovudina a seguito della
somministrazione per via endovenosa.
Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato con�
approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal
rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali
nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla
glucuronidazione con produzione di acido 5'-carbossilico e del
5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle
urine.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è
di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32
litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il
sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti
con compromissione renale mostrano che l'eliminazione della
lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei
pazienti con clearance della creatinina <50�ml/min
è necessaria una riduzione della dose (vedi 4.2 Posologia
e modo di somministrazione).
Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita
plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance
sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale della
zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e
ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione
tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di
zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale
in fase avanzata.
L'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo
dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi
è significativo accumulo di abacavir. L'eliminazione di
abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva
escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I
metaboliti e l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a
circa l'83% della dose di abacavir somministrata, la restante
porzione è eliminata nelle feci.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica: non ci sono dati� disponibili
sull’utilizzo di Trizivir in pazienti con compromissione
epatica.� Dati limitati in pazienti con cirrosi epatica
suggeriscono che� può verificarsi accumulo di zidovudina
in pazienti� con compromissione epatica a causa della diminuzione
della glucuronidazione. Dati ottenuti in pazienti con
compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la
farmacocinetica della lamivudina non è significativamente
influenzata dalla disfunzione epatica.
Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. La
farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti
con lieve insufficienza epatica (Child-Pugh score 5-6) che
ricevevano una singola dose di 600 mg. I risultati mostravano che
vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di
abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell’emivita di
eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla
riduzione della dose� nei pazienti con compromissione epatica
lieve� a causa della considerevole variabilità della
esposizione ad abacavir in questa popolazione di pazienti. La
farmacocinetica di abacavir non è stata studiata nei
pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Si prevede
che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili� e
aumentino in maniera considerevole in tali pazienti (vedi 4.3
Controindicazioni).
Compromissione renale: l’emivita di eliminazione
della lamivudina osservata va dalle 5 alle 7 ore. La media� della
clearance sistemica� della lamivudina� è di circa 0,34
l/ora/kg� con una predominante clearance renale ( > 70%)
attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Studi�
in pazienti� con compromissione renale� mostrano che
l’eliminazione della lamivudina� è diminuita dalla
disfunzione renale.
Da studi con zidovudina per via endovenosa,� la media
dell’emivita finale plasmatica� è stata 1.1 ore� e
la media della clearance sistemica era di 1,6 l/ora/kg.
La clearance della zidovudina è stimata essere 0,34
l/ora/kg, indicando una filtrazione glomerulare� e una secrezione
tubulare attiva� dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono
incrementate in pazienti con insufficienza renale avanzata.
Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con
approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine
immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con
malattia renale all'ultimo stadio è simile a quella dei
pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna
riduzione della dose è richiesta in pazienti con
compromissione renale.
Poiché possono essere necessari aggiustamenti della
posologia della lamivudina e della zidovudina si raccomanda di
utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e
zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale
(clearance creatinina <50 ml/min). Trizivir deve essere
evitato in pazienti� con malattia renale all’ultimo stadio
(vedi 4.3 Controindicazioni).
Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica�
in pazienti di età superiore a� 65 anni.
�
Non ci sono dati disponibili� sul trattamento con
l’associazione� di abacavir, lamivudina e zidovudina negli
animali. Gli effetti tossicologici clinicamente rilevanti di
questi tre medicinali sono anemia, neutropenia e leucopenia.
Mutagenesi e cancerogenesi
Né l’abacavir, né la lamivudina né
la zidovudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti
analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test
in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
Questo è consistente con la nota attività� di altri
analoghi nucleosidi.
La lamivudina non� ha mostrato alcuna attività
genotossica in studiin vivo a dosi che producono
concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei
livelli plasmatici previsti in ambito clinico. La zidovudina ha
mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo e
nei ratti dopo dosi ripetute per via orale. Si è osservato
un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti
del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il
trattamento con zidovudina. Le implicazioni cliniche di
ciò non sono chiare. Abacavir possiede una debole
potenzialità di causare danno cromosomicoin vitro
edin vivo ad alte concentrazioni, e pertanto ogni rischio
potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal
trattamento.
Il potenziale cancerogeno dell’associazione di abacavir,
lamivudina e zidovudina� non è stato valutato.
Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per
somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha
mostrato potenziale cancerogeno.� In studi di cancerogenesi nei
topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono
stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva.
Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha
confermato l'ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di
una esposizione locale a lungo termine dell'epitelio vaginale dei
roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata
nelle urine.
Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione
della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie
animali.
Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di
cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal
National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata
somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di
topo gravide dal 12o al 18o giorno di
gestazione. Un anno dopo la nascita c'è stato un aumento
dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato
riproduttivo femminile� della prole esposta al livello di dose
più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).
In un secondo studio, ai topi è stata somministrata
zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l'inizio
dell'esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno
della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano
limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva,
riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a
quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo
studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa
essere un agente cancerogeno transplacentare.
Si è concluso che poichè l'incremento
nell'incidenza di tumori osservato nel primo studio� di
cancerogenesi transplacentare� rappresenta un rischio ipotetico,
questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio
terapeutico.
Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di
abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento
nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori
maligni� si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi
e nella ghiandola del clitoride� delle femmine di entrambe le
specie e nei ratti� nella ghiandola tiroide dei maschi, nel
fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto�
sottocutaneo delle femmine.
La maggior parte di� questi tumori si verificava alle
più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di
600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla
ghiandola del prepuzio� che si verificava� a dosi di 110 mg/kg
nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e
nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’esposizione
sistemica nell’uomo durante la terapia. Benchè il
potenziale cancerogeno� sia sconosciuto nell’uomo, questi
dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo
venga superato dal potenziale beneficio clinico.
Tossicità a dosi ripetute
Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare
il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza
clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi
clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre
non è stata osservata nell’uomo una autoinduzione
del metabolismo di abacavir o induzione di altri medicinali
metabolizzati a livello epatico.
A seguito della somministrazione di abacavir� per due anni,
è stata osservata� lieve degenerazione del miocardio� nel
cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari
a dosi da 7� a 24 volte� l’esposizione sistemica attesa
nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non
è stata determinata.
Tossicologia della riproduzione
La lamivudina� non si è dimostrata teratogena negli
studi animali ma ha dimostrato di causare un incremento delle
morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche
relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell'uomo. Un
simile effetto non è stato visto nel ratto� anche ad
esposizioni sistemiche molto alte.
La zidovudina� ha effetto simile in entrambe le specie ma solo
ad esposizioni sistemiche molto alte. Alle dosi tossiche per la
madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante
l'organogenesi� ha comportato un incremento nell'incidenza delle
malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di
anomalie fetali� a dosaggi bassi.
Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo
embrionale e fetale� nel ratto ma non nel coniglio. Queste
osservazioni� includevano� diminuzione del peso corporeo del
feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni
dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A
causa di questa tossicità embrio-fetale, non può
essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale
teratogeno di abacavir.
Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che
abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e
femminile. Similmente nè la lamivudina nè la
zidovudina hanno effetti sulla fertilità. La zidovudina�
non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e
sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.
�
Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido
glicolato (tipo A), magnesio stearato.
Rivestimento: Opadry green 03B11434 contenente:
ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di
alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo
�
Non pertinente
�
2 anni
�
Conservare a temperatura non superiore ai 30° C
�
Trizivir compresse è disponibile in confezioni
contenenti blister opachi in PVC/Aclar da 40 o 60 compresse o in
flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura
di sicurezza a prova di bambino contenenti 60 compresse.
�
Nessuna istruzione particolare
�
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
�
AIC N. 034947010 - EU/1/00/156/001 - Confezione in blister (40 compresse)
AIC N. 034947022 - EU/1/00/156/002 - Confezione in blister (60 compresse)
AIC N. 034947034 - EU/1/00/156/003 - Confezione in flacone (60 compresse)
�
-----
�
28 Dicembre 2000
�
-----
�
09 Novembre 2001
|