Polvere liofilizzata sterile per uso endovenoso.
- [Vedi Indice]
M. di Hodgkin generalizzato (Stadio III-IV della modificazione
Ann Arbor del Rye staging system).
Linfoma linfocitico (nodulare, diffuso, scarsamente
differenziato, ben differenziato).
Linfoma istiocitico.
Mycosis fungoides (stadi avanzati).
Carcinoma del testicolo (fase avanzata).
Sarcoma di Kaposi.
Morbo di Letterer-Siwe (Istiocitosi X).
Coriocarcinoma resistente ad altri agenti chemioterapici.
Carcinoma della mammella, resistente ad altre misure
terapeutiche.
Il Velbe viene generalmente somministrato in combinazioni con
altri agenti anti-neoplastici.
In caso di morbo di Hodgkin recidivante dopo regime MOPP o
precedentemente trattato, è disponibile un protocollo che
prevede la ciclofosfamide invece della mostarda� azotata e Velbe
invece di Vincristina.
Il Velbe somministrato da 6 a 8 ore prima della bleomicina
può significativamente potenziare l'azione di
quest'ultima.
�
La risposta leucopenica può variare di intensità
in seguito a terapia con Velbe. Per questa ragione si raccomanda
che il farmaco sia somministrato con una frequenza non superiore
a una volta ogni sette giorni.
Si ritiene prudente iniziare la terapia negli adulti con la
somministrazione di una singola dose endovenosa di 3,7
mg/m2 di superficie corporea; la dose iniziale per
bambini deve corrispondere a 2,5 mg/m2 di superficie
corporea. Dopo di che si deve eseguire una conta leucocitaria per
determinare la sensibilità del paziente al Velbe. Si
consiglia una riduzione del 50% della dose di Velbe in pazienti
che presentano un valore di bilirubinemia diretta superiore a 3
mg/100 ml.
Dato che il metabolismo e l'escrezione avvengono
prevalentemente per via epatica, non si consigliano modificazioni
della dose nei pazienti con funzione renale compromessa.
Un modo semplice per incrementare la dose a intervalli
settimanali può corrispondere al seguente schema:
����������������������� ����������������������������������� ���
Adulti������������� ���� ���� Bambini
���� Prima dose�� ���� 3,7 mg/m2 superficie
corporea� �������� ���� 2,5 mg/m2superficie
corporea
���� Seconda dose���� 5,5����� "������������ "�������������
"���������� 3,75��� "���������� "��������������� "
���� Terza dose�� ���� 7,4����� "������������ "�������������
"������� ���� 5,0����� "�� �������� "��������������������� "
���� Quarta dose ���� � 9,25��� "������������ "�������������
"������� ���� 6,25��� "���������� "��������������� "
���� Quinta dose� ���� 11,1���� "������������ "�������������
"������� ���� 7,5����� "���������� "��������������� "
Gli incrementi sopra riportati si possono utilizzare fino a
raggiungere la dose massima (non superiore a 18,5
mg/m2 di superficie corporea negli adulti e 12,5
mg/m2 di superficie corporea nei bambini). Il dosaggio
non deve essere aumentato oltre quella dose che abbia ridotto la
conta leucocitaria a circa 3000 cellule/mm3. In alcuni
adulti 3,7 mg/m2 possono indurre tale livello di
leucopenia, mentre altri adulti possono richiedere più di
11,1 mg/m2 e, in casi rarissimi, anche 18,5
mg/m2di superficie corporea.
Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti adulti, il
dosaggio settimanale è compreso tra 5,5 e 7,4
mg/m2 di superficie corporea.
Stabilita la dose di Velbe capace di indurre il suddetto grado
di leucopenia, si deve somministrare una dose di mantenimento di
un incremento inferiore a questa. In tal modo il paziente
riceverà la dose massima che non induce leucopenia.Si
deve sottolineare il fatto che, anche se sono trascorsi 7 giorni,
la dose successiva di Velbe non deve essere somministrata fino a
quando la conta leucocitaria non sia ritornata ad almeno 4000
cellule/mm3.
In alcuni casi l'attività oncolitica può
manifestarsi prima dell'effetto leucopenico. Quando ciò
avviene non c'è bisogno di aumentare il volume della dose
successiva. La durata della terapia di mantenimento varia a
seconda della malattia in trattamento e della combinazione con
altri agenti antineoplastici in uso.
�
Stati leucopenici - Presenza di infezioni batteriche.
�
Generalità. La tossicità può
aumentare in presenza di insufficienza epatica. Se si verifica
leucopenia con meno di 2.000 globuli bianchi per mm3
in seguito ad una dose di Velbe, il paziente deve essere
sorvegliato con particolare attenzione per possibili
manifestazioni infettive, fino a quando la conta leucocitaria non
sia ritornata ad un livello di sicurezza.
In presenza di cachessia o aree di ulcerazione della
superficie cutanea, ci si può trovare di fronte a una
più intensa risposta leucopenica al farmaco; pertanto, il
suo uso deve essere evitato nelle persone anziane sofferenti di
una delle due suddette manifestazioni.
Nei pazienti con infiltrazione delle cellule maligne nel
midollo osseo si è talvolta osservata una precipitosa
caduta della conta leucocitaria e della conta piastrinica dopo
moderate dosi di Velbe. Si sconsiglia l'ulteriore uso del farmaco
in questi pazienti.
Dopo somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati
riportati casi di dispnea acuta e grave broncospasmo. Tali
reazioni sono state riscontrate più frequentemente quando
l'alcaloide della vinca è stato usato in combinazione con
mitomicina-C. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti
ad alcune ore dopo la somministrazione di Velbe e fino a 2
settimane dopo quella della mitomicina-C. Può anche
verificarsi dispnea progressiva richiedente terapia cronica. In
tali casi Velbe non dovrebbe essere risomministrato.
Non si consiglia l'uso di piccole quantità giornaliere
di Velbeper lunghi periodi, anche se il risultante
dosaggio settimanale totale può essere simile a quello
raccomandato. Con questa posologia gli effetti terapeutici si
sono dimostrati di poco o niente affatto accresciuti. E' molto
importante la rigorosa osservanza delle raccomandazioni di
dosaggio. Quando si sono somministrate quantità
corrispondenti a parecchie volte il dosaggio settimanale, in 7
quote giornaliere per lunghi periodi, si è osservata la
comparsa di convulsioni, lesioni gravi e permanenti a carico del
sistema nervoso centrale e perfino morte.
Si dovrà fare attenzione ad evitare contaminazione
dell'occhio con le concentrazioni di Velbe usate clinicamente. In
caso di contaminazione accidentale, può risultarne
irritazione grave (oppure, se il farmaco è stato erogato
sotto pressione, anche ulcerazione della cornea). L'occhio
dovrà essere immediatamente e accuratamente lavato con
acqua.
Non è necessario usare solventi contenenti conservanti
se le porzioni inutilizzate delle restanti soluzioni vengono
immediatamente scartate. Le soluzioni inutilizzate contenenti
conservanti devono essere riposte in frigorifero per futura
utilizzazione. Nell'uomo sono stati riferiti casi di aspermia.
Gli studi sugli animali dimostrano l'arresto in metafase e
modificazioni degenerative nelle cellule germinali.
La leucopenia (granulocitopenia) può raggiungere
livelli pericolosamente bassi in seguito a somministrazione delle
dosi più alte raccomandate. Perciò è
importante seguire la tecnica di dosaggio consigliata alla voce
Posologia e modo di somministrazione.
La stomatite e la tossicità neurologica non sono
frequenti né permanenti, ma possono essere
inabilitanti.
Informazioni per i pazienti. Il paziente deve essere
avvertito di riferire immediatamente l'insorgenza di mal di gola,
febbre, brividi, disturbi del cavo orale. Si deve avvertire di
evitare la stitichezza e il paziente deve essere consapevole che
potrebbe manifestarsi alopecia e che dolori mascellari e dolore
agli organi contenenti tessuto tumorale, potrebbero verificarsi.
Questi ultimi si ritengono causati da rigonfiamenti del tessuto
tumorale durante la risposta al trattamento. Si avrà la
ricrescita dei capelli fino al ritorno a condizioni anteriori al
trattamento anche continuando la terapia con Velbe.
Possono apparire nausea e vomito, anche se non frequentemente.
Qualsiasi altro evento clinicamente importante deve essere
riferito al medico.
Esami di laboratorio. Dato che la tossicità
clinica dose-limitante è il risultato della depressione
della conta leucocitaria, è indispensabile che questo
parametro sia rilevato proprio prima della dose prevista di
Velbe. In seguito alla somministrazione di Velbe può
verificarsi una caduta del numero di globuli bianchi. Il nadir di
questa caduta si osserva da 5 a 10 giorni dopo la dose. Il
ritorno ai livelli pre-trattamento si osserva di solito da 7 a 14
giorni dopo la terapia. Questi effetti saranno accentuati se
è preesistente una lesione midollare, oppure usando le
dosi più alte raccomandate (vedi Posologia e modo di
somministrazione). Non risulta che la presenza di questo farmaco
o dei suoi metaboliti nel sangue o nei tessuti dell'organismo
interferisca con gli esami clinici di laboratorio.
Uso pediatrico. La posologia da praticare nei bambini
è indicata sotto la voce Posologia e modo di
somministrazione.
Si raccomanda di seguire con cura le istruzioni per il
dosaggio.
Questo prodotto è destinato al solo uso endovenoso e
deve essere somministrato da persone esperte nella
modalità di somministrazione del Velbe.
La somministrazione intratecale di solfato di vinblastina
è fatale.
Il seguente trattamento ha efficacemente arrestato una
paralisi progressiva in un paziente al quale era stata
somministrata erroneamente per via intratecale la vincristina
solfato. Tale trattamento è raccomandato anche in caso di
somministrazione erronea intratecale di Velbe e dovrebbe essere
iniziato subito dopo l'iniezione intratecale.
1.� Rimozione della maggiore quantità possibile di
liquido spinale attraverso l'accesso lombare.
2. ���� Posizionamento di un catetere in un ventricolo
cerebrale laterale per lavare lo spazio subaracnoideo in senso
cranio-spinale prima con soluzione Ringer Lattato alla
velocità di 150 ml/h, poi con plasma fresco congelato,
quanto prima possibile.
Infondere 25 ml di plasma fresco congelato diluito in 1 litro
di soluzione Ringer Lattato alla velocità di 75 ml/h. La
velocità di infusione dovrebbe essere aggiustata in modo
da mantenere una concentrazione proteica nel liquido spinale pari
a 150 mg/dl. La rimozione delle soluzioni di lavaggio viene
effettuata attraverso l'accesso lombare.
3.���� Somministrare 10 g di acido glutammico endovena
nell'arco delle 24 ore e, successivamente, 500 mg tre volte al
giorno per via orale per 1 mese, o fino a stabilizzazione del
quadro neurologico.
Il ruolo dell'acido glutammico in questo trattamento non
è certo e può non essere essenziale. L'uso di
questo trattamento non è stato riportato a seguito
dell'iniezione intratecale di vinblastina solfato.
�
Velbe non deve essere diluito con solventi che aumentano o
diminuiscono il pH della soluzione risultante dai valori compresi
tra 3,5 e 5. Le soluzioni si devono preparare con soluzione
fisiologica oppure con glucosio al 5% in acqua (in ambedue i casi
con o senza conservante) e nello stesso recipiente non devono
essere combinate con qualsiasi altra sostanza chimica.
E' stato riportato che la contemporanea somministrazione orale
o endovenosa di fenitoina e di polichemioterapia antineoplastica
comprendente vinblastina riducono i livelli plasmatici
dell'anticonvulsivante e aumentano l'attività epilettica.
L'aggiustamento del dosaggio di fenitoina dovrebbe essere basato
sul monitoraggio dei livelli plasmatici. L'interazione può
essere spiegata da un ridotto assorbimento e da un aumentato
metabolismo ed eliminazione di fenitoina.
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci
antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà
cancerogene negli animali in particolari condizioni
sperimentali.
�
Durante la gravidanza è necessario usare prudenza nella
somministrazione di tutti i farmaci oncolitici. Le informazioni
sull'uso del Velbe durante la gravidanza sono molto limitate.
Studi con Velbe sugli animali indicano che possono verificarsi
effetti teratogeni.
La vinblastina solfato può causare lesioni fetali
quando è somministrata in donne gravide. Gli animali di
laboratorio trattati con questo farmaco nelle fasi iniziali della
gravidanza presentano riassorbimento del prodotto del
concepimento; i feti sopravvissuti dimostrano deformità
macroscopiche. Non esistono studi adeguati e ben controllati su
donne gravide. Se questo farmaco viene usato durante la
gravidanza o se la paziente diviene gravida nel corso della
terapia con questo prodotto, la paziente stessa dovrà
essere informata sui rischi potenziali per il feto. Alle donne in
età feconda si dovrà consigliare di evitare una
possibile gravidanza.
Non è noto se questo farmaco viene escreto con il latte
umano. Dato che molti farmaci passano nel latte umano e data la
possibilità di gravi reazioni indesiderate da Velbe nei
bambini allattati al seno, si deve stabilire se sia il caso di
sospendere l'allattamento oppure il farmaco, prendendo in
considerazione l'importanza che il farmaco ha per la madre.
�
Non sono noti effetti sfavorevoli su tali capacità.
�
Prima di usare il farmaco, il paziente dovrà essere
informato sulla possibilità di effetti indesiderati.
In generale l'incidenza delle reazioni indesiderate nel corso
della terapia con Velbe sembra correlabile al volume della dose
utilizzata.
Con l'eccezione della perdita di capelli, della leucopenia e
di effetti collaterali neurologici, gli effetti collaterali di
solito non sono durati per più di 24 ore. Gli effetti
collaterali neurologici non sono frequenti, ma quando appaiono,
spesso durano per più di 24 ore. La leucopenia, la
reazione indesiderata più comune, è di solito il
fattore dose-limitante.
Si riporta l'elenco delle manifestazioni riportate come
reazioni indesiderate, in ordine decrescente di frequenza.
Effetti ematologici. Clinicamente la leucopenia
rappresenta un effetto previsto di Velbe e la conta leucocitaria
fornisce una guida importante per la terapia con questo farmaco.
In generale, quanto più grande è la dose impiegata,
tanto più intensa e durevole sarà la leucopenia. Il
fatto che la conta dei globuli bianchi ritorni a livelli normali
dopo la leucopenia indotta dal farmaco, indica che il meccanismo
di produzione non viene compromesso in modo permanente. Di solito
la conta leucocitaria ritorna ai valori normali anche dopo la
virtuale scomparsa dei globuli bianchi dal sangue periferico. In
seguito a terapia con Velbe il nadir della conta leucocitaria
può essere previsto nel periodo compreso tra il 5° e
il 10° giorno a partire dall'ultimo giorno di trattamento.
Dopo questo periodo, la normalizzazione della conta leucocitaria
è piuttosto rapida ed è completa di solito entro il
7° ed il 14° giorno. Con dosi minori utilizzate per la
terapia di mantenimento, la leucopenia può non
rappresentare un problema. Anche se la conta piastrinica in
genere non è significativamente ridotta dalla terapia con
Velbe i pazienti con recenti compromissioni midollari dovute a
precedenti terapie con radiazioni o con altri farmaci oncolitici,
possono manifestare trombocitopenia (meno di 200.000 piastrine
per mm3).
Se in precedenza non si sono eseguiti altri trattamenti con
chemioterapici o radioterapici, livelli piastrinici inferiori a
200.000 per mm3 sono molto rari, anche quando Velbe
può causare una leucopenia significativa. La rapida
normalizzazione dei livelli piastrinici dopo pochi giorni
è la regola.
L'effetto di Velbe sulla conta eritrocitaria e sull'emoglobina
è di solito insignificante, in assenza di altre
complicanze indotte da altre terapie.
Tuttavia occorre tenere presente che nei pazienti con
affezioni maligne è possibile osservare anemia anche in
assenza di qualsiasi terapia.
Effetti dermatologici. L'alopecia è
frequente. E' stato riportato un singolo caso di
sensibilità alla luce dopo somministrazione di questo
prodotto.
Effetti gastrointestinali. Stitichezza,
anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, ileo,
vescicolazione orale, faringite, diarrea, enterocolite
emorragica, emorragia da vecchia ulcera peptica, emorragie
rettali.
Effetti neurologici. Intorpidimento delle dita
(parestesia), perdita dei riflessi tendinei profondi, neuriti
periferiche, depressione mentale, cefalea, convulsioni.
Effetti cardiovascolari. Ipertensione. Si sono
verificati casi di imprevisto infarto miocardico e di accidenti
cerebrovascolari in pazienti sottoposti a chemioterapia di
combinazione con vinblastina, bleomicina e cisplatino. Con questa
combinazione è stata segnalata anche comparsa del fenomeno
di Raynaud.
Vari. Malessere, dolori ossei, debolezza,
dolori ai tessuti contenenti tumori, vertigini, dolori
mascellari, vescicolazione cutanea, ipertensione, fenomeno di
Raynaud, quando i pazienti sono trattati con Velbe in
combinazione con bleomicina e cisplatino per la terapia del
tumore del testicolo.
La sindrome della secrezione inappropriata di ormone
antidiuretico si è manifestata con dosaggi più alti
di quelli raccomandati.
Di solito la nausea e il vomito si possono facilmente
controllare con sostanze anti-emetiche. La perdita di capelli, in
genere, non è totale e in alcuni casi si ha ricrescita di
capelli continuando la terapia di mantenimento.
Il versamento extravascolare durante l'iniezione intravenosa
può comportare infiammazione del tessuto cellulare e
flebite. Se il versamento è cospicuo, si può avere
formazione di necrosi.
Nota: le reazioni indesiderate più comuni sono
sottolineate.
�
Gli effetti indesiderati conseguenti a sovradosaggio sono
correlati alla dose. Quindi, dopo la somministrazione di una
iperdose, i pazienti sperimentano gli effetti indesiderati in
maniera esagerata, o anche fenomeni di neurotossicità
simili alla Vincristina.
La terapia di supporto dovrà comprendere:
1. Prevenzione degli effetti indesiderati che possono
risultare dalla sindrome da secrezione inappropriata di ormone
antidiuretico.
2. Somministrazione di un farmaco anticonvulsivante.
3. L'impiego di clisteri per prevenire l'ileo, e talora
ricorso alla decompressione del tratto gastrointestinale.
4. Monitoraggio del sistema cardiovascolare.
5. Determinazione quotidiana della conta dei globuli rossi
come guida all'eventuale impiego di trasfusioni di sangue e per
accertare il rischio di infezione. L'effetto principale delle
dosi eccessive di Velbe è rappresentato dalla
mielosoppressione, che può minacciare la vita del
paziente. Non sono disponibili informazioni riguardanti la
validità della dialisi o dell'uso di colestiramina per il
trattamento del sovradosaggio.
Velbe allo stato secco, viene assorbito in modo irregolare e
non predeterminante da parte del tratto gastrointestinale dopo
somministrazione orale. L'assorbimento della soluzione non
è stato studiato. Se la vinblastina viene inghiottita si
può somministrare per bocca carbone attivo in sospensione
acquosa insieme ad un catartico. Non esistono rapporti circa
l'uso della colestiramina in questa situazione.
�
Interferisce, in vitro, con le vie metaboliche acido
glutammico-acido citrico. Ha un effetto statmocinetico.
Interferisce con i meccanismi di produzione energetica necessari
per la mitosi.
Interferisce con la sintesi degli acidi nucleici.
�
Corrisponde ad un modello a tre compartimenti: t 1/2 alfa
(rapido) 0,074 h; t 1/2 beta (medio) 1,74 h; t 1/2 gamma 28,0 h.
Volume del compartimento centrale 0,917 L/kg. Volume di
distribuzione (fase gamma) 35,1 L/kg. Costante di eliminazione
0,195. Clearance corporea 0,179 L/kg/h.
�
Nel topo via i.p. 3,2 + 0,02 mg/kg; via e.v. 14,47
+ 1,57 mg/kg.
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Non applicabile.
�
Non applicabile.
�
Il prodotto è stabile per 3 anni, quando conservato in
frigorifero (fra +2°C e +8°C) in confezionamento
integro.
�
Il prodotto deve essere conservato in frigorifero (fra
+2°C e +8°C).
Dopo diluizione con la soluzione diluente raccomandata (vedi
paragrafo 6.6) il prodotto può essere conservato in
frigorifero, fra +2°C e +8°C per 28 giorni senza
significativa perdita di attività.
Nel caso in cui invece il prodotto venga disciolto in
soluzione fisiologica o acqua sterile per preparazioni
iniettabili, esso deve essere conservato in frigorifero per un
massimo di 24 ore.
�
Astuccio includente un flaconcino di vetro tipo I, contenente
il prodotto liofilizzato, tappato con tappo di adatto materiale
elastomero e sigillato con ghiera di alluminio.
�
Per preparare una soluzione contenente 1 mg/ml di Velbe, si
aggiungano 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % (con
alcool benzilico come conservante) ai 10 mg di Velbe contenuti
nel flacone sterile. Non usare altre soluzioni diluenti. Il
farmaco si scioglie immediatamente, dando una soluzione
limpida.
Prima della somministrazione, i farmaci iniettati per via
parenterale dovrebbero essere controllati per riscontrare
particolari problemi e/o variazioni di colore ogni qualvolta la
soluzione stessa o il contenitore lo permetta.
Dopo aver preparato la soluzione ed aver aspirato la parte
prestabilita, il resto del contenuto può essere conservato
a temperatura tra +2°C e +8°C per altri 28 giorni senza
che si verifichi una significativa perdita di
attività.
Data la presenza di alcool benzilico come conservante per
il diluente, la soluzione di Velbe così preparata non
può essere somministrata ai bambini al di sotto dei due
anni. In tal caso il prodotto può essere disciolto in
soluzione fisiologica o acqua per preparazioni iniettabili nelle
identiche quantità; le soluzioni preparate in questo modo
devono essere conservate in frigorifero ed essere usate entro 24
ore dalla loro preparazione.
La dose di Velbe può essere iniettata nel tubo di
un'infusione endovenosa continua oppure direttamente in vena.
Quest'ultimo metodo si adatta meglio alla terapia ambulatoriale.
E' di estrema importanza che l'ago sia correttamente posizionato
nella vena, prima di iniettare il prodotto.
Si inietta la dose in circa un minuto prendendo tutte le
precauzioni perché l'ago sia ben situato in vena e
perché non avvengano degli stravasi della soluzione del
Velbe che possono produrre irritazioni del tessuto sottocutaneo e
flebiti.
Per ridurre ulteriormente al minimo la possibilità
dello stravaso, si suggerisce di lavare ripetutamente la siringa
con sangue venoso prima di ritirare l'ago.
Si sconsiglia l'iniezione del Velbe in un'estremità il
cui circolo sia già alterato o potenzialmente già
danneggiato da compressioni od invasioni neoplastiche, da flebite
o da varicosità al fine di evitare tromboflebiti.
Attenzione: lo stravaso accidentale della soluzione di Velbe
può causare irritazione grave. Bisogna subito interrompere
l'iniezione e la rimanente quantità della soluzione deve
essere iniettata in altra vena. La dispersione del farmaco
stravasato viene facilitata dalla applicazione di impacchi caldi
o di jaluronidasi. Queste misure servono a ridurre le
manifestazioni dolorose e la possibilità delle
manifestazioni locali.
�
ELI LILLY ITALIA S.p.A.
Via Gramsci, 731/733
50019 Sesto Fiorentino (FI)
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Velbe flacone 10 mg: AIC N° 020430029
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Rinnovo autorizzazione: Giugno 2000
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Dicembre 2000
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