- [Vedi Indice]Vepesid è indicato per il trattamento di:
Carcinoma del polmone a piccole cellule; Morbo di Hodgkin;Linfomi maligni (non Hodgkin);Leucemia acuta non linfocitica.
La dose raccomandata di Vepesid, somministrato per via orale, è di 100 - 200 mg/m2 /die per i primi cinque giorni, o di 200 mg/m2 /die il 1°, 3° e 5° giorno, con un intervallo di 3-4 settimane tra un ciclo terapeutico e l'altro e in associazione ad altri farmaci specifici.
Tali dosi si basano sulle dosi raccomandate di Vepesid somministrato per via endovenosa, tenendo in considerazione che la biodisponibilità di Vepesid capsule appare proporzionale alla dose somministrata. Una dose di 100 mg, somministrata per via orale, è paragonabile ad una dose di 75 mg somministrata per via endovenosa; una dose di 400 mg somministrata per via orale è paragonabile ad una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa.
Inoltre, al momento di prescrivere il farmaco, bisogna tenere in considerazione il fatto che la biodisponibilità di Vepesid, somministrato per via orale, varia da paziente a paziente.
A causa delle significative differenze interindividuali, possono essere necessari aggiustamenti di dosaggio per ottenere l'efficacia terapeutica desiderata.
Il dosaggio dovrebbe essere modificato tenendo conto degli effetti mielodepressivi degli altri farmaci impiegati in associazione con Vepesid e degli effetti di precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici che possano aver compromesso la funzionalità del midollo osseo.
Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto.
Ipersensibilità al farmaco o ai componenti della formulazione. Vepesid è controindicato in presenza di alterata emopoiesi in particolare in seguito a radioterapia o chemioterapia intensiva oppure come conseguenza di infiltrazione tumorale del midollo. Tale condizione può essere evidenziata da leucopenia o trombocitopenia lieve o marcata. Gravi alterazioni epatiche.
Sia durante che dopo terapia con Vepesid i pazienti devono essere attentamente controllati per la possibilità di insorgenza di mielodepressione.
La depressione midollare è il fattore tossicologico più significativo associato al Vepesid e che ne limita l'impiego. Per questo motivo all'inizio della terapia e dopo ogni successiva dose di Vepesid dovranno essere eseguiti i seguenti controlli: conta delle piastrine, emoglobina, conta leucocitaria con formula.
In caso di evenienza di mielosoppressione (leucociti inferiori a 2.000 per mm3 , neutrofili inferiori a 500 per mm3 o piastrine inferiori a 50.000 per mm3 ) è necessario interrompere il trattamento fino al ritorno alla norma dei sopraindicati valori (vedi "Effetti indesiderati").
Nel caso il paziente sia stato sottoposto a radioterapia o altro trattamento con agenti citostatici, prima di iniziare la terapia con Vepesid occorre lasciar trascorrere un opportuno intervallo di tempo per permettere la ripresa del midollo osseo.
Le infezioni batteriche debbono essere tenute sotto controllo con opportuna terapia prima di iniziare il trattamento con Vepesid.
Il Medico deve tener presente la possibilità che si manifestino reazioni anafilattiche, caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea ed ipotensione.
La somministrazione di Vepesid deve essere interrotta immediatamente e deve essere seguita da trattamento sintomatico, che comprende la somministrazione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici e liquidi, secondo il giudizio del Medico.
In tutti i casi in cui è opportuno l'impiego di Vepesid quale agente chemioterapico, il Medico deve valutare il beneficio dell'impiego del farmaco rispetto all'eventuale rischio di reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se evidenziate prontamente. In caso di gravi reazioni avverse, la dose somministrata deve essere ridotta fino a considerare, se necessario, l'interruzione della terapia, e devono essere prese opportune precauzioni, secondo il giudizio del Medico. La ripresa della terapia con Vepesid deve essere attentamente valutata, considerando il beneficio del trattamento e il rischio di nuovi episodi di tossicità.
Carcinogenesi: non sono stati effettuati test di carcinogenicità con Vepesid su animali da laboratorio. Dato il suo meccanismo di azione, esso può essere considerato probabilmente cancerogeno nell'uomo.
L'evenienza di leucemia acuta che può manifestarsi con o senza fase pre-leucemica, è stata raramente riportata in pazienti trattati con Vepesid in associazione con altri agenti antineoplastici.
Uso pediatrico: l'efficacia e la sicurezza di Vepesid nei bambini non sono note.
L'impiego di Vepesid è generalmente attuato secondo schemi di polichemioterapia. In tali casi occorre valutare il potenziale sinergismo tossico dei farmaci specie a livello midollare. È probabile che la neuropatia periferica talora (0,7%) osservata in corso di trattamento con Vepesid, possa essere aggravata dalla contemporanea somministrazione di vincristina solfato.
Se somministrato a donne in stato di gravidanza Vepesid può causare danno al feto.
Vepesid si è dimostrato teratogeno in topi e ratti. Non sono disponibili studi specifici e controllati su donne gravide. Qualora il farmaco debba essere utilizzato in gravidanza o questo evento si verifichi durante la sua somministrazione, la paziente deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile dovrebbero essere avvertite di evitare la gravidanza.
Non ci sono dati a riprova che Vepesid passi nel latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti nel latte materno e data la possibilità di gravi reazioni avverse per il lattante causabili da Vepesid, deve essere considerata l'opportunità, da parte del Medico, di fare interrompere l'allattamento o la somministrazione del farmaco, valutando il beneficio del farmaco per la madre in confronto al potenziale rischio di tossicità per il bambino.
Nessuno noto.
Tossicità ematologica: la mielodepressione è l'effetto limitante la dose, con nadir dei granulociti che si manifesta tra il settimo ed il quattordicesimo giorno, e nadir delle piastrine tra il nono ed il sedicesimo giorno dalla somministrazione. Il recupero della funzionalità midollare di solito si completa entro il ventesimo giorno, e non sono state evidenziate tossicità cumulative.
Leucopenia moderata e grave (quest'ultima caratterizzata da leucociti < 1.000/mm3 ) sono state osservate rispettivamente nel 60-91% e nel 7-17% dei pazienti trattati in monoterapia con Vepesid. Trombocitopenia moderata e grave (quest'ultima caratterizzata da piastrine < 50.000/mm3 ) sono state osservate rispettivamente nel 28-41% e nel 4-20% dello stesso gruppo di pazienti.
In pazienti trattati con Vepesid, in associazione con altri agenti antineoplastici, si è manifestata leucemia acuta preceduta o meno da una fase pre-leucemica.
Tossicità gastrointestinale: nausea e vomito, i principali effetti tossici di natura gastrointestinale, sono stati osservati nel 31-43% dei pazienti trattati con Vepesid per via endovenosa. Nausea e vomito generalmente possono essere controllati con la somministrazione di farmaci antiemetici. Anoressia e stomatite sono state osservate rispettivamente nel 10-13% e nel 1-6% dei pazienti trattati con Vepesid per via endovenosa.
Sono state anche descritte mucositi/esofagiti da moderate a gravi. Nell'1-13% di questi pazienti è stata osservata diarrea.
Alopecia: alopecia reversibile, talvolta fino a calvizie, è stata osservata fino al 66% dei pazienti trattati.
Reazioni allergiche: nello 0,7-2% dei pazienti, durante o immediatamente dopo la somministrazione di Vepesid per via endovenosa, sono state osservate reazioni anafilattoidi caratterizzate da: brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e/o ipotensione.
Tali reazioni sono avvenute in percentuale più elevata nei bambini trattati con Vepesid per via endovenosa.
Le reazioni anafilattoidi si sono manifestate molto raramente in pazienti trattati con Vepesid per via orale.
Queste reazioni generalmente regrediscono prontamente con l'interruzione della somministrazione di Vepesid e con l'assunzione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici o con liquidi.
Sono state riportate reazioni acute fatali associate a broncospasmo. Sono stati riportati casi di ipertensione e/o "flushing".
Generalmente i valori pressori tornano nella norma entro poche ore dall'interruzione della somministrazione. Reazioni anafilattoidi possono verificarsi con la prima dose di Vepesid. Apnea si è presentata in pazienti che hanno ricevuto Vepesid per via endovenosa.
Neuropatia: è stato dimostrato che l'uso di Vepesid causa neuropatia periferica nello 0,7% dei pazienti. È probabile che l'associazione di Vepesid a vincristina solfato possa aumentare tale neuropatia (vedi anche "Interazioni").
Altre tossicità: sono state raramente osservate le seguenti reazioni: sonnolenza ed affaticamento, tossicità epatica, alterazione del gusto, febbre, rash, pigmentazione cutanea, prurito, orticaria, dolore addominale, stipsi, disfagia, cecità corticale temporanea. In un solo caso si è osservata alterazione dermatologica simile a dermatite da irradiazione.
Dosi complessive comprese tra 2,4 g/m2 e 3,5 g/m2 di Vepesid, somministrato per via endovenosa per un periodo di 3 giorni, hanno causato mucositi gravi e mielotossicità.
Sono stati riportati casi di acidosi metabolica e di grave tossicità epatica in pazienti ai quali sono state somministrate dosi di Vepesid, per via endovenosa, superiori a quelle raccomandate.
È indispensabile il calcolo accurato della posologia di Vepesid che, usualmente, è indicata nei vari protocolli in mg/m2 di superficie corporea.
In caso di grave leuco e/o piastrinopenia devono essere adottate le misure del caso eventualmente con terapia sostitutiva di frazioni plasmatiche.
Dati sperimentali indicano che l'etoposide arresta il ciclo delle cellule in fase G2 . Etoposide differisce dagli altri composti della podofillotossina in quanto non provoca accumulo di metafasi, ma previene l'entrata delle cellule in profase oppure distrugge le cellule che si preparano alla mitosi.
L'etoposide inibisce, in vitro, l'incorporazione della tiamina nel DNA.
Il suo meccanismo d'azione non sembra essere simile a quello dei "veleni mitotici", come la colchicina, in quanto l'etoposide non interferisce sulla formazione dei microtubuli.
Per somministrazione endovenosa la farmacocinetica di etoposide può essere descritta come un processo bifasico con una emivita media di distribuzione di circa 1,5 ore ed emivita media di eliminazione compresa nell'intervallo 4-11 ore. I valori di clearance totale corporea variano da 33 a 48 ml/min o da 16 a 36 ml/min/m2 e, come l'emivita di eliminazione, sono indipendenti dalla dose all'interno dell'intervallo di 100-600 mg/m2 . Nello stesso intervallo di dose i valori di AUC e di Cmax della concentrazione plasmatica di farmaco aumentano proporzionalmente alla dose.
Somministrato alla dose giornaliera di 100 mg/m2 per 4-6 giorni, etoposide non si accumula nel plasma.
I volumi di distribuzione media allo "steady state" sono compresi tra 18-29 litri o 7-17 l/m2 . Etoposide attraversa in misura ridotta la barriera ematoencefalica.
Sebbene sia rintracciabile nella barriera ematoencefalica e nei tumori intracerebrali, le concentrazioni sono inferiori rispetto a quelle rintracciabili nei tumori extracerebrali e nel plasma. Le concentrazioni di etoposide sono più elevate nel polmone sano che nel polmone metastatizzato e sono simili nei tumori primari e nei tessuti sani del miometrio. In vitro un'alta percentuale di etoposide (97%) si lega alle proteine plasmatiche umane. Fenilbutazone, sodio salicilato ed aspirina, alle concentrazioni normalmente raggiunte in vivo, spostano etoposide dal legame proteico.
Dopo somministrazione endovenosa di 3H-etoposide (70-290 mg/m2 ) i recuperi medi di radioattività sono compresi tra 42% e 67% della dose, nelle urine, e tra 0% e 16% della dose, nelle feci.
Meno del 50% della dose somministrata per via endovenosa viene escreta nelle urine in forma immodificata con valori medi di recupero pari a 8-35% nelle 24 ore.
Nei bambini il 55% circa della dose è escreta nelle urine, in forma immodificata, nelle 24 ore.
Il valore medio di clearance renale dell'etoposide è 7-10 ml/min/m2 ; circa il 35% della clearance totale corporea è compreso in un intervallo di dose pari a 80-600 mg/m2 .
Sempre nei bambini è stata riscontrata una relazione inversamente proporzionale tra i livelli di albumina plasmatica e la clearance renale dell'etoposide.
Pertanto etoposide è eliminato attraverso meccanismi renali e non renali (metabolizzazione ed escrezione biliare).
L'effetto dell'alterata funzionalità renale sulla clearance plasmatica dell'etoposide non è noto.
L'escrezione biliare sembra essere il meccanismo di eliminazione meno importante, poiché solo il 6% o meno della dose somministrata per via endovenosa si ritrova nella bile in forma immodificata.
La metabolizzazione è il fattore più importante nella clearance non renale dell'etoposide. Il principale metabolita urinario dell'etoposide negli adulti e nei bambini è l'acido [4'-demetil epipodofillo-9-(4,6-O-etilidene-b-D-glucopiranoside)] formato per apertura dell'anello lattonico. Esso è anche presente nel plasma, presumibilmente come isomero trans.
Glucuronoconiugati e solfoconiugati dell'etoposide si ritrovano nelle urine in quantità comprese tra il 5% e il 22% della dose somministrata.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di etoposide i valori di Cmax e AUC hanno mostrato una marcata variabilità intra- ed interindividuale. Questo comporta una variabilità nella valutazione della biodisponibilità assoluta di etoposide capsule.
I valori di Cmax e di AUC di etoposide somministrato per via orale a dosi fino a 250 mg rientrano nel medesimo intervallo dei valori di Cmax e di AUC di una dose somministrata per via endovenosa pari a metà della dose orale.
Globalmente il valore medio di biodisponibilità di etoposide somministrato per via orale è pari a circa il 50% (range 25-76%).
Un recente studio ha dimostrato che la biodisponibilità media di una dose orale da 100 mg di etoposide è pari al 76% ± 22% e quella di una dose orale da 400 mg è pari al 48% ± 18%.
Non c'è, per etoposide, evidenza di effetto primo passaggio.
Non esiste alcuna correlazione tra la biodisponibilità orale assoluta di etoposide capsule e la clearance non renale. Non sono state riscontrate differenze di metabolizzazione ed eliminazione dopo somministrazione di etoposide per via orale e per via endovenosa.
Negli adulti la clearance totale corporea dell'etoposide è correlata alla clearance della creatinina, ad una bassa concentrazione di albumina sierica ed alla clearance non renale.
In pazienti affetti da cancro e con alterata funzionalità epatica, la clearance totale corporea dell'etoposide non è ridotta.
Nei bambini una ridotta clearance totale corporea del farmaco è associata ad elevati livelli di SGPT o ad una precedente terapia con cisplatino.
Ulteriori studi dovranno essere effettuati per determinare eventuali variazioni di dosaggio qualora si debbano trattare pazienti con diminuita clearance corporea.
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Acido citrico anidro, polietilenglicole 400, acqua depurata e glicerina.
Costituenti della capsula: glicerina, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro rosso, sodio p-idrossibenzoato di etile, sodio propilidrossibenzoato, acqua depurata.
Nessuna nota.
36 mesi.
Conservare il prodotto a temperatura non superiore a 25 C.
Vepesid 50: astuccio contenente 2 blister da 10 capsule da 50 mg.
Vepesid 100: astuccio contenente 1 blister da 10 capsule da 100 mg.
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BRISTOL-MYERS SQUIBB S.p.A.
Via del Murillo, km 2.800 - 04010 Sermoneta (LT)
Vepesid 50 capsule da 50 mg di etoposide AIC n. 024639039.
Vepesid 100 capsule da 100 mg di etoposide AIC n. 024639041.
Data di prima commercializzazione: Febbraio 1996.
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica specialistica utilizzabile una sola volta.
Maggio 2000.
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non rientra.
Maggio 2000.
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