- [Vedi Indice]Vesanoid (tretinoina) è indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta promielocitica (APL; classificazione FAB AML-M3).
L'impiego di questo farmaco è indicato in pazienti non pretrattati, in pazienti in recidiva dopo chemioterapia tradizionale (antraciclina e citosina arabinoside o terapie analoghe) e in pazienti che non rispondono alla chemioterapia.
L'impiego della tretinoina in associazione alla chemioterapia aumenta la durata di sopravvivenza e riduce il rischio di recidive rispetto alla chemioterapia da sola.
Si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali. Nell'adulto una dose corrisponde approssimativamente a 8 capsule.
Si raccomanda di assumere le capsule durante o poco dopo il pasto.
Le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia della tretinoina nei bambini sono scarse.
I pazienti in età pediatrica possono essere trattati con 45 mg/m2 se non si hanno manifestazioni di tossicità grave. La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con cefalea intrattabile.
Il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni.
Data la carenza di informazioni complete, in caso di insufficienza epatica e/o renale la dose dovrà essere diminuita a 25 mg/m2 come misura precauzionale.
Una chemioterapia a dose piena a base di antraciclina deve essere associata alla terapia con tretinoina nel modo seguente (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"):
Quando la conta dei leucociti al momento di iniziare la terapia è maggiore di 5 x 109 /l, iniziare contemporaneamente con l'associazione tretinoina - chemioterapia, al giorno uno.Quando la conta dei leucociti al momento di iniziare la terapia è inferiore a 5 x 109 /l, ma incrementa rapidamente durante il trattamento con tretinoina, associare la chemioterapia immediatamente se la conta leucocitaria supera i 6 x 109 /l al quinto giorno di terapia, o se supera i 10 x 109 /l al decimo giorno o se supera i 15 x 109 /l al ventottesimo giorno.Tutti gli altri pazienti devono essere sottoposti a chemioterapia immediatamente dopo l'ottenimento della remissione completa.
Se si associa la chemioterapia alla tretinoina a causa di iperleucocitosi, non è necessario modificare la dose di tretinoina.
Terminata sia la terapia con tretinoina che il primo ciclo di chemioterapia, occorre iniziare la chemioterapia di consolidamento a base di antraciclina (per esempio altri due cicli ad intervalli di 4 - 6 settimane).
In alcuni pazienti i livelli plasmatici della tretinoina possono diminuire in maniera significativa, nonostante l'assunzione continua del farmaco.
Ipersensibilità nota verso un farmaco della classe dei retinoidi. Gravidanza. Allattamento. Tetracicline (vedere "Interazioni"). Progestinici a basso dosaggio (vedere "Interazioni"). Vitamina A (vedere "Interazioni").
La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche.
Durante la terapia con tretinoina è necessario provvedere ad una adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un'immediata terapia in caso di infezioni. Si raccomanda di eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalità epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e colesterolo.
Nel corso degli studi clinici è stata frequentemente osservata una iperleucocitosi (nel 75% dei casi), talvolta associata con la sindrome da acido retinoico. Questa sindrome è stata rilevata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica in terapia con tretinoina (fino al 25% in alcuni centri) ed è caratterizzata da febbre, dispnea, insufficienza respiratoria acuta, infiltrati polmonari, versamento pleurico, iperleucocitosi, ipotensione, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e di vari organi.
Se non trattata questa sindrome può avere esito fatale.
L'incidenza della sindrome da acido retinoico diminuisce, se alla terapia con tretinoina si associa la chemioterapia ad alto dosaggio, in base alla conta leucocitaria. Gli attuali schemi terapeutici proposti e le modalità di somministrazione sono descritti in dettaglio nel paragrafo "Posologia e modo di somministrazione".
Nel caso il paziente presentasse uno o più sintomi o segni tipici di questa sindrome, deve essere iniziata immediatamente la terapia con desametasone (10 mg ogni 12 ore per un massimo di tre giorni o fino a scomparsa dei sintomi).
Durante il primo mese di terapia c'è rischio di trombosi.
A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli serici del calcio.
Insufficienza metabolica, epatica e renale: (50-75% dei pazienti) aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo, aumento delle transaminasi (ALAT, ASAT) e della creatinina. Sono stati riportati rari casi di ipercalcemia (vedere par. `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').
Apparato respiratorio: (50-75% dei pazienti) dispnea, insufficienza respiratoria, versamento pleurico, sindrome asmatiforme.
Sistema cardiovascolare: (50-75% dei pazienti) aritmie, arrossamento, edema. Sono stati osservati alcuni casi di trombosi.
Questi effetti collaterali sono di norma reversibili alla sospensione del farmaco. La decisione di sospendere o meno la terapia si deve basare su una valutazione del rapporto beneficio terapeutico/gravità degli effetti collaterali.
I segni, i sintomi e le manifestazioni della sindrome da acido retinoico - che potrebbe essere potenzialmente fatale - così come la sua prevenzione ed il suo trattamento, sono stati precedentemente descritti nel paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'.
Teratogenicità: vedi paragrafo "Gravidanza e allattamento".
Le informazioni relative alla sicurezza dell'impiego della tretinoina nei bambini sono limitate. Sono stati riferiti alcuni casi di aumentata tossicità nei bambini trattati con tretinoina, particolarmente un aumento dell'ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri).
Non è stato definito l'effetto del cibo sulla biodisponibilità della tretinoina. Poiché è noto che la biodisponibilità dei farmaci della classe dei retinoidi aumenta in presenza di cibo, si raccomanda di somministrare la tretinoina durante o poco dopo il pasto.
La tretinoina viene metabolizzata dal sistema epatico P450. Nei pazienti in terapia con altri farmaci induttori o inibitori di questo sistema possono quindi essere alterati i parametri farmacocinetici. I farmaci che generalmente inducono il sistema epatico P450 comprendono la rifampicina, i glucocorticoidi, il fenobarbital ed il pentobarbital, mentre quelli che generalmente lo inibiscono comprendono il ketoconazolo, la cimetidina, l'eritromicina, il verapamil, il diltiazem e la ciclosporina. Non esistono indicazioni che la somministrazione concomitante di questi farmaci aumenta o diminuisce l'efficacia o la tossicità della tretinoina.
Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra la tretinoina e la daunorubicina o l'AraC.
Associazioni con farmaci controindicate
Progestinici a basso dosaggio: la tretinoina causa una riduzione dell'efficacia contraccettiva dei progestinici.
Tetracicline: il trattamento per via sistemica con i retinoidi può causare un aumento della pressione endocranica. Poiché anche le tetracicline possono aumentare la pressione endocranica, la somministrazione contemporanea di tretinoina e tetracicline non è indicata.
Vitamina A: come per altri retinoidi, la tretinoina non può essere somministrata insieme alla vitamina A per non aggravare i sintomi da ipervitaminosi A.
Le misure seguenti devono essere considerate in relazione alla gravità della malattia e all'urgenza del trattamento.
Gravidanza: la tretinoina è teratogena. Il suo impiego è quindi controindicato nelle gestanti e nelle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza nel corso della terapia ed entro un mese dalla sua sospensione, eccetto che nei casi in cui i benefici del trattamento con tretinoina superano i rischi di anomalie fetali, in base alla gravità delle condizioni di salute della paziente e dell'urgenza della terapia.
Se durante la terapia con tretinoina insorge una gravidanza, il rischio di malformazioni fetali è molto elevato ed è indipendente dalla dose o dalla durata del trattamento.
La terapia con tretinoina in pazienti di sesso femminile in grado di procreare deve essere iniziata soltanto se vengono rispettate le seguenti condizioni:
La paziente è stata informata dal suo Medico sui rischi di una gravidanza insorta nel corso della terapia con tretinoina e un mese dopo la sua sospensione.La paziente è in grado di attenersi alle indispensabili misure contraccettive: l'uso di misure contraccettive efficaci e costanti nel corso dell'intera terapia e per un mese dopo la sospensione della tretinoina.Il test di gravidanza deve essere ripetuto ogni mese durante la terapia.
Se, malgrado queste precauzioni, durante il trattamento con tretinoina o nel mese successivo all'interruzione della terapia, dovesse verificarsi una gravidanza, ne risulterebbe un elevato rischio di malformazioni fetali gravi, particolarmente quando la tretinoina è somministrata durante il primo trimestre di gravidanza.
Allattamento: l'allattamento deve essere interrotto quando si inizia la terapia con la tretinoina.
La capacità di guidare veicoli e di usare macchine può essere diminuita nei pazienti in terapia con tretinoina, in particolare se essi accusano vertigini o forti cefalee.
La maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con le dosi giornaliere di tretinoina raccomandate sono sovrapponibili ai segni e sintomi della sindrome da ipervitaminosi A (ciò vale anche per altri farmaci della classe dei retinoidi).
Cute: (>75% dei pazienti) secchezza, eritema, rash cutaneo, prurito, perdita dei capelli, sudorazione, sono stati riportati rari casi di ulcere genitali.
Mucose: (>75% dei pazienti) cheilite, secchezza della mucosa orale, della mucosa nasale, della mucosa congiuntivale e di altre mucose, accompagnata o meno da reazioni infiammatorie.
Sistema nervoso centrale: (>75% dei pazienti) cefalea, aumentata pressione endocranica, pseudotumor cerebri (soprattutto nei bambini), febbre, brividi, vertigini, stato confusionale, ansia, depressione, parestesie, insonnia, malessere.
Sistema neurosensoriale: (25-50% dei pazienti) disturbi visivi e alterazioni uditive.
Apparato muscolo-scheletrico: (50-75% dei pazienti) dolore alle ossa, dolore al torace.
Sistema gastroenterico: (>75% dei pazienti) nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione, inappetenza, pancreatite.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con tretinoina.
In caso di sovradosaggio accidentale potrebbero comparire sintomi reversibili di ipervitaminosi A (cefalea, nausea, vomito).
La dose raccomandata nella leucemia acuta promielocitica è un quarto della dose massima tollerata nei pazienti con tumori solidi ed è inferiore alla dose massima tollerata nei bambini.
In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico, tuttavia è necessario che il paziente venga ricoverato in un reparto di ematologia.
Agente citostatico - differenziante.
La tretinoina è un metabolita naturale del retinolo ed appartiene alla classe dei retinoidi che comprende composti analoghi di origine naturale e sintetica.
Studi in vitro con la tretinoina hanno dimostrato un'induzione della differenziazione ed un'inibizione della proliferazione cellulare in linee cellulari emopoietiche trasformate, tra cui linee cellulari della leucemia mieloide umana.
Il meccanismo d'azione nella leucemia acuta promielocitica non è noto, ma si pensa che sia basato su un'alterazione del legame della tretinoina con il recettore nucleare per l'acido retinoico (RAR), in quanto il recettore a dell'acido retinoico è modificato dalla fusione con la proteina denominata PML.
La tretinoina è un metabolita endogeno della vitamina A, normalmente presente nel plasma.
La tretinoina somministrata per via orale viene assorbita nel tratto gastro-intestinale; nei volontari sani i livelli di picco ematico vengono raggiunti dopo 3 ore. Esistono notevoli variazioni inter- ed intra-paziente dei livelli plasmatici di tretinoina.
La tretinoina è legata in gran parte alle proteine plasmatiche. Una volta raggiunti i livelli di picco ematico, la concentrazione plasmatica diminuisce con un'emivita media di eliminazione di 0,7 ore. Le concentrazioni plasmatiche ritornano ai livelli endogeni dopo 7 - 12 ore dalla somministrazione di una dose singola di 40 mg. Non sono stati osservati incrementi delle concentrazioni in seguito a somministrazioni di dosi multiple e non vi è ritenzione di farmaco nei tessuti.
Dopo assunzione orale di tretinoina marcata, circa il 60% della radioattività viene eliminata con l'urina e circa il 30% con le feci. I metaboliti presenti nell'urina derivano dall'ossidazione e dalla glucuronazione.
Durante la somministrazione prolungata del farmaco si può verificare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica, dovuta probabilmente ad un'induzione dell'enzima del citocromo P-450 che aumenta la clearance e riduce la biodisponibilità della tretinoina dopo somministrazione orale.
Attualmente non esistono dati relativi ad una possibile interazione tra tretinoina e daunorubicina.
Non vi sono studi relativi alla necessità di un aggiustamento della posologia nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Per precauzione è opportuno ridurre la dose (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione").
La somministrazione orale di tretinoina nell'animale ha determinato un basso grado di tossicità acuta in tutte le specie esaminate.
La sperimentazione animale mostra che in tutte le specie esaminate la tossicità acuta della tretinoina somministrata per via orale è bassa. Nel ratto dopo una somministrazione prolungata del farmaco, si è riscontrato un forte riassorbimento della matrice ossea che è dipendente dalla dose somministrata e dalla durata del trattamento, una diminuzione della conta eritrocitaria ed anomalie a livello renale e testicolare.
Nel cane sono state principalmente osservate una spermatogenesi alterata e un'iperplasia del midollo osseo.
Dagli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto risulta che la dose orale priva di effetto era pari o inferiore a 1 mg/kg al giorno; nel cane dosaggi giornalieri pari a 30 mg/kg sono associati a effetti tossici che comprendono riduzione ponderale ed alterazioni a carico del derma e dei testicoli.
Gli studi relativi alla riproduzione, condotti su animali, hanno dimostrato che la tretinoina è teratogena.
Ricerche volte a puntualizzare il potenziale mutageno della tretinoina hanno dato esito negativo.
Una capsula contiene i seguenti eccipienti: cera gialla, olio di semi di soia idrogenato, olio di semi di soia parzialmente idrogenato, olio di soia.
Costituenti l'involucro gelatinoso: gelatina, glicerina, Karion (sorbitolo, mannitolo, amido), titanio biossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).
Le capsule sono bicolori: giallo arancio / marrone rossiccio.
Nessuna nota al momento.
3 anni.
Flaconi.Conservare il flacone ben chiuso. Proteggere dalla luce. Conservare a temperatura compresa tra i 5 e 30°C.
Blister.Proteggere dalla luce. Conservare a temperatura compresa tra i 5 e 30°C.
Questo farmaco non deve essere impiegato dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.
Vesanoid è disponibile in flaconi di vetro (confezione da 100 capsule) ed in blister di accoppiato alluminio e materiale plastico (confezione da 100 capsule).
Blister
Non pertinente.
ROCHE REGISTRATION LIMITED - 40 Broadwater Road
Welwyn Garden City - Hertfordshire AL7 3AY (Gran Bretagna)
Distributrice per l'Italia: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - Milano
Blister AIC n. 029838012/M
Flacone in vetro AIC n. 029838024/M
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta.
Prima autorizzazione: ottobre 1996.
Il prodotto non appartiene a dette tabelle.
Giugno 2000.
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