VIRACEPT 250�mg compresse contiene 292,25�mg di nelfinavir mesilato corrispondenti a 250�mg di nelfinavir (come base libera). Per gli eccipienti, vedere 6.1.

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FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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VIRACEPT è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 3 anni infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV‑1).

In pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, la scelta del nelfinavir deve basarsi sulla valutazione individuale della resistenza virale e sui trattamenti precedenti.

Vedi paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche.

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VIRACEPT compresse deve essere somministrato per via orale ed ingerito insieme al cibo.

Pazienti di età superiore a 13 anni: il dosaggio consigliato di VIRACEPT compresse è 1250�mg (cinque compresse da 250�mg) due volte al giorno oppure 750�mg (tre compresse da 250�mg) tre volte al giorno per via orale.

L’efficacia del trattamento due volte al giorno è stata confrontata con quella del trattamento tre volte al giorno principalmente in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche).

Pazienti da 3 a 13 anni: per i bambini, la dose iniziale consigliata è di 25-30�mg/kg di peso corporeo somministrati tre volte al giorno. Ai bambini non in grado di ingerire compresse, è possibile somministrare VIRACEPT polvere orale (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT polvere orale).

La dose consigliata di VIRACEPT compresse da somministrare tre volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni è la seguente:

Peso corporeo kg	Numero di compresse*
da 18 a < 23	2
³ 23	3

* Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 18�kg vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT polvere orale.

La terapia con VIRACEPT deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV.

Ridotta funzionalità renale ed epatica: non vi sono dati specifici relativi a pazienti con alterazione della funzionalità renale; non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate. Il nelfinavir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Non vi sono dati sufficienti relativi a pazienti con alterata funzionalità epatica e non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate (vedere paragrafo 5.2). È necessaria cautela nel somministrare VIRACEPT a pazienti con funzionalità renale o epatica compromesse.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al nelfinavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La somministrazione di nelfinavir è controindicata nelle donne che allattano.

VIRACEPT non va somministrato insieme a medicinali con ridotta finestra terapeutica e che siano substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante può dar luogo all’inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e può determinare eventi avversi gravi e/o potenzialmente letali, come aritmie cardiache (ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide), sedazione protratta o depressione respiratoria (ad es. triazolam, midazolam) o altri eventi (ad es. derivati dell'ergotina).

VIRACEPT non deve essere somministrato insieme alla rifampicina. La rifampicina provoca una riduzione dell'82�% dell'AUC plasmatica del nelfinavir.

Vedere anche il paragrafo 4.5.

Preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate contemporaneamente a nelfinavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dell’efficacia clinica di nelfinavir (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione).

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

È necessaria cautela nel somministrare VIRACEPT a pazienti con funzionalità renale o epatica compromesse (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia del nelfinavir nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite.

È necessaria particolare cautela quando VIRACEPT viene somministrato insieme a medicinali induttori o inibitori e/o substrati di CYP3A4; tali associazioni possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere anche paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).

Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 da un punto di vista metabolico, cosicchè l’uso concomitante di VIRACEPT con simvastatina o lovastatina non è consigliabile per l’aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela se VIRACEPT viene somministrato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione si deve considerare una riduzione del dosaggio di atorvastatina. Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione).

Particolare attenzione deve essere usata quando viene prescritto sildenafil in pazienti trattati con inibitori della proteasi, compreso nelfinavir. La contemporanea somministrazione di un inibitore della proteasi e sildenafil porta ad un significativo incremento della concentrazione di sildenafil e può dar luogo ad un aumento degli effetti indesiderati associati a sildenafil, tra cui ipotensione, alterazioni del visus e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti che assumevano inibitori della proteasi hanno riportato la comparsa di diabete mellito, iperglicemia o aggravamento del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti l’iperglicemia era grave e, talora, associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche complicate che, in alcuni casi, necessitavano di terapia con farmaci che sono stati associati allo sviluppo di diabete o iperglicemia.

È stato riportato un incremento di episodi emorragici, inclusi ematomi cutanei e emartri spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una quota ulteriore di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi non è stato sospeso o è stato ripreso se interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. È quindi necessario rendere i pazienti emofilici consapevoli del possibile incremento di episodi emorragici.

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengano un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo. Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia. L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione dei lipidi serici e della glicemia. I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti.

I pazienti devono essere informati che VIRACEPT non cura l'infezione da HIV, che essi possono continuare a sviluppare infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV, e che VIRACEPT non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione della malattia da HIV tramite rapporti sessuali o contaminazioni ematiche.

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04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Il nelfinavir è metabolizzato in parte attraverso il sistema citocromo P450 3A (CYP3A). È necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che inducono CYP3A o medicinali potenzialmente tossici, anch’essi metabolizzati dal CYP3A. In base a dati ottenuti in vitro, è improbabile che il nelfinavir inibisca altre isoforme di citocromo P450 alle concentrazioni comprese nell’intervallo terapeutico.

Altri agenti antiretrovirali:

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs):

Non si sono osservate interazioni clinicamente significative tra il nelfinavir e gli analoghi dei nucleosidi (specificamente zidovudina più lamivudina, stavudina, e stavudina più didanosina). Al momento non vi è evidenza di inadeguata efficacia della zidovudina nel SNC che possa essere associata alla modesta riduzione dei livelli plasmatici della zidovudina, se somministrata insieme a nelfinavir. Poiché si consiglia di assumere la didanosina a stomaco vuoto, VIRACEPT va somministrato (con cibo) un’ora dopo o più di 2 ore prima della didanosina.

Altri inibitori della proteasi (PIs):

Ritonavir: la somministrazione di una singola dose di 750�mg di nelfinavir dopo la somministrazione di 3 dosi di ritonavir da 500�mg due volte al giorno ha dato luogo ad un aumento del 152�% dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC) del nelfinavir e ad un aumento del 156�% dell’emivita di eliminazione del nelfinavir. La somministrazione di una dose singola da 500�mg di ritonavir dopo sei dosi di nelfinavir 750�mg tre volte al giorno ha dato luogo a un aumento minimo (8�%) dell'AUC plasmatica del ritonavir. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.

Indinavir: la somministrazione di una singola dose di 750�mg di nelfinavir dopo la somministrazione di indinavir 800�mg ogni 8 ore per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento dell’83�% dell’AUC plasmatica del nelfinavir e ad un aumento del 22�% dell’emivita di eliminazione del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 800�mg di indinavir dopo la somministrazione di nelfinavir 750�mg tre volte al giorno per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento del 51�% delle concentrazioni AUC plasmatiche di indinavir, con un aumento di cinque volte delle concentrazioni minime misurate ad 8 ore, ma nessun incremento delle concentrazioni massime. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.

Saquinavir capsule di gelatina molle: la somministrazione di una singola dose di 750�mg di nelfinavir dopo la somministrazione di saquinavir capsule di gelatina molle 1200�mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 30�% dell’AUC plasmatica del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 1200�mg di saquinavir capsule di gelatina molle dopo la somministrazione di nelfinavir 750�mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 392�% dell’AUC plasmatica del saquinavir.

Amprenavir: la contemporanea somministrazione di amprenavir e nelfinavir ha portato ad un lieve aumento delle AUC plasmatiche di nelfinavir e amprenavir ed un aumento del 189�% della C_min di amprenavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambe i medicinali quando nelfinavir e amprenavir vengono somministrati insieme.

Analoghi non nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NNRTIs):

Efavirenz: la contemporanea somministrazione di efavirenz con nelfinavir ha determinato un aumento dell’AUC di nelfinavir del 20�% senza variazione dell’AUC di efavirenz. Non è necessario un aggiustamento della dose quando efavirenz è somministrato con VIRACEPT.

Delavirdina: la contemporanea somministrazione di nelfinavir e delavirdina ha portato ad un aumento del 107�% dell’AUC di nelfinavir e ad una diminuzione del 31�% dell’AUC di delavirdina. Questa combinazione non è consigliata dato che non è stata stabilita la sua sicurezza.

Nevirapina: l’attuale evidenza indica che è improbabile che si verifichi una significativa interazione clinica quando nelfinavir e nevirapina sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario un aggiustamento della dose quando nevirapina è somministrata con VIRACEPT.

Induttori degli enzimi metabolici: la rifampicina riduce l’AUC plasmatica del nelfinavir dell’82�%. Altri potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbital, carbamazepina) possono anch’essi ridurre le concentrazioni plasmatiche del nelfinavir. Se è necessaria una terapia con tali medicinali, i medici devono prendere in considerazione l’uso di farmaci alternativi quando il paziente assume VIRACEPT.

La somministrazione concomitante di nelfinavir 750�mg tre volte al giorno e rifabutina 300�mg una volta al giorno provoca una riduzione del 32�% dell’AUC plasmatica del nelfinavir ed un aumento del 207�% dell’AUC plasmatica della rifabutina (vedere anche paragrafo 4.4). La somministrazione contemporanea di nelfinavir 750�mg tre volte al giorno con metà della dose standard di rifabutina, 150�mg un volta al giorno, determina una riduzione del 32�% dell’AUC plasmatica di nelfinavir ed un aumento dell’83�% dell’AUC plasmatica di rifabutina. Quando nelfinavir 750�mg tre volte al giorno e rifabutina vengono somministrati insieme, è necessario ridurre la dose di rifabutina a 150�mg una volta al giorno.

La co-somministrazione di nelfinavir 1250�mg due volte al giorno e fenitoina 300�mg una volta al giorno non ha determinato modificazioni della concentrazione di nelfinavir. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir determina una riduzione dei valori dell’AUC della fenitoina e della fenitoina libera rispettivamente del 29�% e del 28�%. Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per nelfinavir. Le concentrazioni di fenitoina devono esere monitorate durante la co-somministrazione con nelfinavir.

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): i livelli plasmatici di nelfinavir possono ridursi per l’uso concomitante di preparazioni a base di erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all’induzione da parte dell’erba di S. Giovanni degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto. Preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere utilizzate contemporaneamente all’impiego di VIRACEPT. Se il paziente assume già l’erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la viremia e possibilmente i livelli plasmatici di nelfinavir. I livelli di nelfinavir possono aumentare con la cessata assunzione dell’erba di S. Giovanni e possono rendersi necessari aggiustamenti della dose di VIRACEPT. L’effetto di induzione dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione dell’assunzione (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Inibitori degli enzimi metabolici: la somministrazione concomitante di nelfinavir e di un forte inibitore di CYP3A, il chetoconazolo, ha dato luogo a un aumento del 35�% dell'AUC plasmatica del nelfinavir. Questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante, pertanto non è necessario modificare il dosaggio quando il chetoconazolo viene somministrato insieme a VIRACEPT. Sulla base dei profili metabolici non viene presunta alcuna interazione clinicamente rilevante del farmaco con altri inibitori specifici di CYP3A (ad es. fluconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina) anche se non se ne esclude la possibilità.

Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA che sono altamente dipendenti dal metabolismo di CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al VIRACEPT. La somministrazione contemporanea di nelfinavir 1250�mg due volte al giorno e simvastatina 20�mg una volta al giorno, ha aumentato l’AUC plasmatica di simvastatina del 506�%. Dal momento che l’aumento delle concentrazioni degli inibitori della reduttasi HMG-CoA può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi medicinali con VIRACEPT. Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea di nelfinavir 1250�mg due volte al giorno e atorvastatina 10�mg una volta al giorno, ha aumentato l’AUC di atorvastatina del 74�%. Quando usata in concomitanza con VIRACEPT, si deve somministrare la dose minore possibile di atorvastatina. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con gli inibitori della proteasi. Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina.

Metadone: la contemporanea somministrazione di nelfinavir 1250�mg due volte al giorno e metadone 80 +/- 21�mg una volta al giorno in soggetti HIV negativi in terapia di mantenimento con metadone ha ridotto l’AUC del metadone del 47�%. In questo studio nessun soggetto ha manifestato sintomi di astinenza; tuttavia, a causa di modificazioni farmacocinetiche, è possibile che alcuni pazienti trattati con questa combinazione possano manifestare sintomi di astinenza e richiedere pertanto un aggiustamento della dose di metadone verso l’alto.

Altre potenziali interazioni: il nelfinavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina; il VIRACEPT, quindi, non va somministrato insieme alla terfenadina a causa della potenziale induzione di aritmie cardiache gravi e/o potenzialmente letali. Poiché interazioni di natura simile sono probabili con astemizolo e cisapride, il VIRACEPT non deve essere somministrato insieme a tali farmaci. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, i potenti sedativi metabolizzati dal CYP3A, come il triazolam o il midazolam, non vanno somministrati insieme al VIRACEPT a causa della potenziale sedazione prolungata. Le concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati del CYP3A (ad es. i calcio�antagonisti come bepridil, derivati dell’ergotina quali ergotamina e diidroergotamina, immunosoppressori quali tacrolimus e ciclosporina, sildenafil e pimozide) possono risultare aumentate qualora tali sostanze vengano somministrate insieme al VIRACEPT; quindi, i pazienti vanno monitorati per rilevare gli eventuali effetti tossici associati a tali medicinali.

Contraccettivi orali: la somministrazione di nelfinavir 750�mg tre volte al giorno e di una combinazione di contraccettivi orali che comprendeva 0,4�mg di noretindrone e 35� mg di 17 alfa-etinil estradiolo per 7 giorni ha dato luogo ad una riduzione del 47�% dell’AUC plasmatica dell’etinilestradiolo e ad una riduzione del 18�% dell’AUC plasmatica del noretindrone. È necessario quindi prendere in considerazione l’impiego di metodi contraccettivi alternativi.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti su ratti a dosi in grado di fornire esposizione sistemica paragonabile a quella osservata con la dose clinica non hanno dimostrato alcuna reazione avversa correlata al trattamento. Non si ha esperienza clinica su pazienti in gravidanza. Finché ulteriori dati non saranno disponibili, il VIRACEPT va somministrato in gravidanza soltanto dopo un’attenta valutazione.

Le donne affette da HIV non devono assolutamente allattare per evitare la trasmissione dell’HIV. Studi condotti su ratti in allattamento hanno mostrato che il nelfinavir viene escreto nel latte. Non si hanno dati sull'escrezione del nelfinavir nel latte materno umano. Le madri devono interrompere l’allattamento durante la terapia con VIRACEPT.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

VIRACEPT non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La sicurezza di VIRACEPT è stata studiata nel corso di studi clinici controllati con più di 1300 pazienti. La maggior parte dei pazienti in questi studi ha assunto o una dose di 750�mg tre volte al giorno da sola o in combinazione con analoghi dei nucleosidi oppure una dose di 1250�mg due volte al giorno in combinazione con analoghi dei nucleosidi. Più di 4000 pazienti di età superiore o uguale a 13�anni in studi allargati hanno assunto nelfinavir a una dose di 750�mg tre volte al giorno. La maggior parte degli eventi avversi è stata di lieve intensità. L’evento avverso accusato più di frequente dai pazienti sottoposti a terapia con VIRACEPT alle dosi raccomandate è stata la diarrea.

Nel corso dei due studi clinici di fase III in doppio cieco le reazioni avverse di intensità da moderata a grave, documentate dai ricercatori come almeno possibilmente correlate al VIRACEPT o di correlazione sconosciuta in ³�2�% dei pazienti trattati con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno (n�=�200) in combinazione con analoghi dei nucleosidi (per 24 settimane), hanno incluso i seguenti effetti indesiderati: diarrea (25,9�%), flatulenza (2,5�%), nausea (4,5�%) ed eruzioni cutanee (3,0�%). I dati di sicurezza fino a 48 settimane sono disponibili per 554 pazienti di uno studio che confronta nelfinavir 1250�mg due volte al giorno (n=344) con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno (n=210), entrambi in combinazione con lamivudina e stavudina. L’incidenza di reazioni avverse di intensità da moderata a grave, riferite dai ricercatori come almeno possibilmente correlate all’utilizzo di VIRACEPT o di sconosciuta correlazione in ³ 2�% dei pazienti trattati, è risultata simile nei due bracci dello studio: diarrea (21,2�% contro 18,2�%), nausea (2,9�% contro 3,3�%) ed eruzioni cutanee (1,7�% contro 1,4�%).

Le marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) riportate in ³�2�% dei pazienti trattati con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno (per 24 settimane) nel corso degli stessi studi hanno incluso l’aumento della creatinchinasi (3,9�%) e la diminuzione dei neutrofili (4,5�%). In meno del 2�% dei pazienti che hanno assunto nelfinavir 750�mg tre volte al giorno si è verificato un aumento significativo delle transaminasi, talora accompagnato da segni clinici e sintomi di epatite acuta. Alcuni di questi pazienti erano portatori cronici noti dei virus dell'epatite B e/o C. Ad eccezione della diarrea, non si sono rilevate differenze significative negli effetti negativi documentati dai pazienti trattati con VIRACEPT rispetto al braccio di controllo con zidovudina più lamivudina o stavudina da sola.

Nello studio che confronta nelfinavir 1250�mg due volte al giorno con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno, entrambi in combinazione con lamivudina e stavudina, le incidenze di marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) riportate in ³�2�% dei pazienti sono state le seguenti: AST (2�% contro 1�%), ALT (3�% contro 0�%), neutropenia (2�% contro 1�%).

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusi la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l’incremento del grasso intraddominale, l’ipertrofia della mammella e l’accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo). Gli inibitori della proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l’esperienza post-marketing: aumento dell’emorragia spontanea nei pazienti con emofilia; comparsa di diabete mellito o esacerbazione di diabete mellito esistente; dolore addominale, distensione addominale e vomito; pancreatite/incremento delle amilasi; reazioni di ipersensibilità comprendenti broncospasmo, febbre, prurito, edema facciale ed eruzioni cutanee (maculopapulose o bollose); epatite, alterazioni degli enzimi epatici e ittero quando nelfinavir viene utilizzato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

L’esperienza nell’uomo relativa al sovradosaggio acuto con VIRACEPT è limitata. Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con nelfinavir. Se necessario, l’eliminazione del nelfinavir non assorbito va effettuata inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo può anch’essa essere usata per aiutare l’eliminazione del nelfinavir non assorbito. Poichè il nelfinavir è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi contribuisca in maniera significativa ad eliminarlo dal circolo ematico.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05A E04

Meccanismo d’azione: la proteasi dell’HIV è un enzima necessario per la segmentazione proteolitica dei precursori poliproteici virali nelle singole proteine trovate nell’HIV infettivo. La segmentazione di queste poliproteine virali è essenziale per la maturazione del virus infettivo. Il nelfinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi dell’HIV e impedisce la segmentazione delle poliproteine generando particelle virali non mature e non infettive.

Attività antiviralein vitro:l’attività antiviralein vitro del nelfinavir è stata dimostrata sia nelle infezioni da HIV acute che croniche in linee cellulari linfoblastoidi, linfociti del sangue periferico e monociti/macrofagi. Il nelfinavir è risultato attivo contro una vasta gamma di ceppi di laboratorio e di isolati clinici di HIV-1 e contro il ceppo ROD di HIV-2. La CE₉₅ (concentrazione efficace al 95�%) di nelfinavir oscillava da 7 a 111�nM (con una media di 58�nM). Il nelfinavir ha mostrato un effetto additivo all’attività sinergica contro l’HIV in combinazione con gli inibitori della transcriptasi inversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) senza un aumento della citotossicità.

Resistenza: isolati di HIV con una sensibilità ridotta al nelfinavir sono stati selezionatiin vitro. L’analisi genotipica di una variante che ha esibito una riduzione di sensibilità pari a nove volte ha mostrato una sola sostituzione di un acido aspartico (D) con un’asparagina (N) nella proteasi dell’HIV al residuo amminoacido 30 (D30N). Si sono inoltre valutate le variazioni genotipiche nei geni della proteasi dell’HIV ottenute dai 58 pazienti partecipanti agli studi di fase I/II. Coerentemente ai risultati ottenutiin vitro, la variazione predominante osservata è stata la sostituzione D30N. In un sottogruppo di questi pazienti, seguito fino a 44 settimane, questa sostituzione si è mantenuta. Le mutazioni descritte per altri inibitori della proteasi non si sono mai osservate (G48V, V82F/T, I84V) o si sono osservate (L90M) solo di rado (3 pazienti su 55). Analisi delle sequenze sono state condotte sui geni della proteasi isolati a 16 settimane da pazienti selezionati in modo casuale ai quali è stato somministrato il nelfinavir da solo (n = 64) o in combinazione con ZDV e 3TC (n = 49) nel corso di studi pivotal. L’incidenza della resistenza genotipica al nelfinavir a 16 settimane è risultata significativamente ridotta quando il nelfinavir è stato somministrato in combinazione con ZDV e 3TC (6�%), rispetto alla monoterapia (56�%).

Resistenza crociata ad altri agenti antivirali: la resistenza crociata tra il nelfinavir e gli inibitori della transcriptasi inversa è poco probabile a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Gli isolati di HIV resistenti agli analoghi dei nucleosidi e agli inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidi rimangono sensibili al nelfinavirin vitro. La potenziale resistenza crociata dell’HIV ad altri inibitori della proteasi è stata studiata con il nelfinavir. Sei isolati clinici contenenti la sostituzione D30N non hanno riportatoin vitro alcuna variazione di sensibilità al saquinavir, al ritonavir, all’indinavir o al 141W94. Questa assenza di resistenza crociata è stata confermata con un virus ricombinante dell’HIV contenente la sostituzione D30N; il virus ricombinante ha esibito una sensibilità ridotta al nelfinavir, ma ha nel contempo mantenuto la completa sensibilità ad altri inibitori della proteasi. Inoltre, cinque su quattordici isolati clinici, ottenuti da pazienti precedentemente sottoposti alla terapia con ritonavir, indinavir e/o saquinavir, con ridotta suscettibilità ad uno o più di questi inibitori della proteasi, hanno mantenuto la sensibilità al nelfinavir.

Dati di farmacodinamica clinica: è stato provato che il trattamento con nelfinavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti sieropositivi HIV-1. Gli effetti del nelfinavir (da solo o combinato con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici dell’attività della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affetti da HIV-1.

Nelfinavir somministato alla dose di 1250�mg due volte al giorno o 750�mg tre volte al giorno in combinazione con uno o più analoghi dei nucleosidi è stato associato alla riduzione della media plasmatica dell'HIV-RNA di 1�log₁₀�copie/ml e all'incremento della conta media delle cellule CD4 di 90-100�cellule/mm³ che si sono mantenuti per almeno 48 settimane. La riduzione dell'HIV-RNA osservata con nelfinavir in monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore.

Uno studio in aperto, randomizzato, ha confrontato l’efficacia nel ridurre l’HIV-RNA da parte di nelfinavir 1250�mg due volte al giorno con quella ottenuta con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi e trattati contemporaneamente con stavudina (30-40�mg due volte al giorno) e lamivudina (150�mg due volte al giorno).

LOCF = Last observation carried forward

ITT = Intention to Treat

NC = F: pazienti che non hanno completato il trattamento = fallimenti

Il trattamento due volte al giorno ha prodotto livelli massimi di concentrazione plasmatica di nelfinavir significativamente più elevati, da un punto di vista statistico, rispetto al trattamento tre volte al giorno. Sono state osservate differenze minime, statisticamente non significative, in altri parametri farmacocinetici, ma nessuna favorisce un trattamento rispetto all’altro. Sebbene lo studio 542 non abbia mostrato differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda l’efficacia in una popolazione di pazienti principalmente naive al trattamento con antiretrovirali, la valenza di questi risultati in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali non è nota.

In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati zidovudina e lamivudina più nelfinavir (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la riduzione media dell'HIV-RNA plasmatico a 24 settimane è stata di 2,15�log₁₀ nei pazienti che hanno assunto la terapia di associazione con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno, in confronto a 1,54�log₁₀ nei pazienti che hanno assunto zidovudina e lamivudina da sole. A 24 settimane, la percentuale dei pazienti i cui livelli plasmatici di HIV-RNA erano diminuiti al di sotto del limite di sensibilità del test (<�500�copie/ml) era 81�% per il gruppo trattato con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 18�% per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. La conta media delle cellule CD4 a 24 settimane era aumentata di 108�cellule/mm³ per il gruppo trattato con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 81�cellule/mm³ per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. A 48 settimane, circa l'80�% dei pazienti trattati con nelfinavir 750�mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina si sono mantenuti sotto il livello di sensibilità del test; la conta delle cellule CD4 è aumentata a più di 170�cellule/mm³ a 48 settimane in questo gruppo.

Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, non sono state osservate sostanziali differenze tra il gruppo trattato due volte al giorno e quello trattato tre volte al giorno: in ciascun braccio gli eventi avversi sono insorti nella stessa percentuale di pazienti, indipendentemente dalla loro intensità o dalla loro correlazione al farmaco in fase di studio.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da HIV. Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.

Assorbimento: a seguito dell’assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750�mg (due o tre compresse da 250�mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2-4 ore. Dopo dosaggi multipli con 750�mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) sono state in media di 3-4�µg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1-3�µg/ml. Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.

Uno studio farmacocinetico in pazienti HIV positivi ha confrontato dosi multiple pari a 1250�mg due volte al giorno con dosi multiple pari a 750�mg tre volte al giorno per 28 giorni. I pazienti trattati con VIRACEPT due volte al giorno (n=10) hanno raggiunto una C_max di nelfinavir pari a 4,0 ± 0,8�µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 2,2 ± 1,3�µg/ml e 0,7 ±0,4�µg/ml. I pazienti trattati con VIRACEPT tre volte al giorno (n=11) hanno raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (C_max) di nelfinavir pari a 3,0 ±1,6�µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 1,4 ±0,6�µg/ml e 1,0 ±0,5�µg/ml. La differenza tra le concentrazioni di valle al mattino e al pomeriggio o sera dei due regimi è stata inoltre osservata in volontari sani che sono stati valutati ad intervalli precisi di 8 o 12 ore.

I profili farmacocinetici del nelfinavir risultano simili quando il farmaco viene somministrato due volte al giorno e tre volte al giorno. Durante tutta la durata della somministrazione per entrambi i regimi terapeutici, le concentrazioni di valle del farmaco risultano almeno venti volte maggiori del valore medio dell’IC95. Non è ancora stata stabilita la rilevanza clinica della correlazione dei risultati in vitro con la potenza del farmaco e la risposta terapeutica.

La biodisponibilità assoluta di VIRACEPT non è stata determinata.

Effetto del cibo sull’assorbimento gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche massime e l’area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2-3 volte superiori con l’assunzione di cibo rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche con l’assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati.

Distribuzione: sia negli animali che nell’uomo, i volumi di distribuzione stimati (2-7�l/kg) hanno superato la quantità totale d’acqua corporea, suggerendo un’ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti. Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50�mg/kg di ¹⁴C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE₉₅in vitro per l’attività antivirale. Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (³�98�%).

Metabolismo: nelfinavir immodificato si ritrovava nell’82-86�% della radioattività plasmatica totale dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750�mg di ¹⁴C-nelfinavir. Un metabolita ossidativo principale e parecchi metaboliti ossidativi secondari sono stati trovati nel plasma. Il metabolita ossidativo principale ha un’attività antiviralein�vitro uguale a quella del farmaco di origine. I livelli plasmatici di questo metabolita sono circa il 25�% della concentrazione plasmatica totale correlata al nelfinavir.In vitro, molteplici isoforme di citocromo P-450, inclusi CYP3A, CYP2C19/C9 e CYP2D6, sono responsabili del metabolismo del nelfinavir.

Eliminazione: le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24-33�l/h) e di dosi multiple (26-61�l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta. L’emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore. La maggior parte (87�%) di una dose orale di 750�mg contenente ¹⁴C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale complessiva è data dal nelfinavir (22�%) e da numerosi metaboliti ossidativi (78�%). Solo l’1-2�% della dose si ritrova nell’urina, dove il nelfinavir non metabolizzato rappresenta la componente maggiore.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:

Farmacocinetica nei bambini e negli anziani: nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2-3 volte più alta che negli adulti, con forte variabilità interindividuale. La somministrazione di VIRACEPT polvere orale o compresse con il cibo, ad una dose di circa 25-30�mg/kg tre volte al giorno, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750�mg tre volte al giorno.

In uno studio prospettico aperto è stata studiata la farmacocinetica dei due regimi di trattamento con VIRACEPT (due volte al giorno e tre volte al giorno) in 18 bambini, con età compresa tra 2 e 14 anni, infettati dall’HIV. I bambini con peso inferiore a 25�kg hanno ricevuto 30-37�mg/kg di nelfinavir tre volte al giorno o 45-55�mg/kg di nelfinavir due volte al giorno. I bambini al di sopra dei 25�kg hanno ricevuto 750�mg tre volte al giorno o 1250�mg due volte al giorno.

La C_min, la C_max e l’AUC_0-24 sono risultate significativamente più alte con la somministrazione due volte al giorno rispetto a quella tre volte al giorno. In aggiunta, nella somministrazione due volte al giorno, 14 pazienti su 18 (78�%) e 11 su 18 (61�%) hanno raggiunto valori di C_min pari a 1-3�µg/ml e valori di C_max pari a 3-4�µg/ml, mentre nella somministrazione tre volte al giorno solo 4 pazienti su 18 (22�%) e 7 su 18 (39�%) hanno raggiunto questi valori.

Non si hanno dati sugli anziani.

Farmacocinetica in pazienti con alterata funzionalità epatica: la farmacocinetica di nelfinavir dopo somministrazione di una singola dose di 750�mg è stata studiata in pazienti con alterata funzionalità epatica e in volontari sani. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica (da classe A a classe C secondo Child Turcotte) è stato osservato un aumento del 49�%-69�% dell’AUC di nelfinavir rispetto a quanto osservato nel gruppo dei volontari sani. Sulla base dei risultati di questo studio non è possibile dare delle raccomandazioni specifiche riguardanti le dosi di nelfinavir da utilizzare.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500�mg/kg/die), sul ratto (fino a 1.000�mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800�mg/kg/die). Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo. Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.

Mutagenicità: studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.

Carcinogenesi: dopo somministrazione orale di 1000�mg/kg/die per due anni nei ratti si è avuta una maggiore incidenza, rispetto ai controlli, di adenomi e carcinomi a cellule follicolari tiroidei. L’esposizione sistemica è risultata 3-4 volte maggiore di quella ottenuta con le dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Dopo somministrazione di 300�mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza di adenomi. Il trattamento cronico con nelfinavir ha dimostrato nei ratti di produrre effetti compatibili con una induzione enzimatica, responsabile dello sviluppo della neoplasia tiroidea nei ratti ma non nell’uomo. La rilevanza di questi dati indica come sia improbabile che nelfinavir possa essere carcinogenetico nell’uomo.

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06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Ogni compressa contiene calcio silicato, crospovidone, magnesio stearato, indigotina (E132) come polvere.

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni

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Conservare nel contenitore originale. Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

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- [Vedi Indice]

Le compresse di VIRACEPT sono disponibili in flaconi di plastica HDPE con chiusure in HDPE a prova di bambino, dotate di rivestimento in polietilene. Un batuffolo di cotone è incluso in ciascun flacone contenente 180 o 270 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

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Roche Registration Limited

40 Broadwater Road

Welwyn Garden City

Hertfordshire AL7 3AY

Regno Unito

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/97/054/002

EU/1/97/054/003

A.I.C. 033281027

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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22 gennaio 1998

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12.0 - [Vedi Indice]

Giugno 2002

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