- [Vedi Indice]Viracept è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 3 anni infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).
La combinazione di Viracept con agenti antiretrovirali riduce il carico virale plasmatico ed aumenta la conta dei linfociti CD4 circolanti. Sono in corso studi clinici per valutare i benefici clinici dei regimi di associazione.
Viracept 50 mg/g Polvere Orale va somministrato preferibilmente con il cibo.
- Pazienti di età superiore a 13 anni: per gli adulti e per i bambini di età superiore ai 13 anni si consiglia la somministrazione di Viracept 250 mg Compresse (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a Viracept 250mg Compresse). La dose raccomandata di - Viracept 50 mg/g Polvere Orale è 750mg tre volte al giorno per pazienti incapaci di assumere le compresse. Tutti i pazienti di età superiore ai 13 anni devono prendere 3 misurini da 5 grammi tre volte al giorno.
- Pazienti da 3 a 13 anni: per i bambini, la dose iniziale consigliata è di 25-30 mg/kg tre volte al giorno. Ai bambini in grado di ingerire compresse, è possibile somministrare Viracept Compresse invece della - Polvere Orale (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a Viracept Compresse).
Di seguito è riportata la dose consigliata di Viracept Polvere Orale da somministraretre volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni, usando una combinazione dei due misurini da 1 grammo e 5 grammi ; il medico deve consigliare il paziente di usare il manico del secondo misurino per togliere la polvere in eccesso e ottenere la giusta quantità (vedi la figura sottostante).
| Peso corporeo del paziente kg | Grammi totali
di Polvere | Misurini bianchi
1 grammo | | Misurini blu
5 grammi |
| da 7,5 a < 8,5 | 4 | 4 | più | 0 |
| da 8,5 a < 10,5 | 5 | 0 | più | 1 |
| da 10,5 a < 12 | 6 | 1 | più | 1 |
| da 12 a < 14 | 7 | 2 | più | 1 |
| da 14 a < 16 | 8 | 3 | più | 1 |
| da 16 a < 18 | 9 | 4 | più | 1 |
| da 18 a < 23 | 10 | 0 | più | 2 |
| ³ 23 | 15 | 0 | più | 3 |
La Polvere Orale può essere sciolta in acqua, latte, latte artificiale, latte artificiale di soia, latte di soia, supplementi dietetici o budini. Si raccomanda di usare Viracept 50mg/g Polvere Orale così preparata entro 6 ore.Si sconsiglia (per il sapore) di miscelare la polvere orale con cibi o succhi acidi (ad es. succo d'arancia, succo di mela o mela grattugiata). Non aggiungere acqua ai flaconi di Viracept 50mg/g Polvere Orale.
La terapia con Viracept deve essere prescritta da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV.
Ridotta funzionalità renale ed epatica: attualmente non vi sono dati specifici relativi a queste popolazioni di pazienti; non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate. Il nelfinavir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. È necessaria cautela nel somministrare Viracept a pazienti con funzionalità epatica o renale compromesse.
Ipersensibilità al nelfinavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La somministrazione di Viracept è controindicata nelle donne che allattano.
Viracept non va somministrato insieme a medicinali con ridotta finestra terapeutica e che siano substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante può dar luogo all'inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e può determinare eventi avversi gravi e/o potenzialmente letali, come aritmie cardiache (ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide), sedazione protratta o depressione respiratoria (ad es. triazolam, midazolam) o altri eventi (ad es. derivati dell'ergotina).
Viracept non deve essere somministrato insieme alla rifampicina. La rifampicina provoca una riduzione dell'82% dell'AUC plasmatica del nelfinavir.
È necessaria particolare cautela quando Viracept viene somministrato insieme a medicinali induttori o inibitori e/o substrati di CYP3A4; tali associazioni possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere anche Sezioni `04.3 Controindicazioni', `Interazioni' e `Effetti indesiderati').
Viracept 50mg/g Polvere Orale contiene aspartame quale agente dolcificante. L'aspartame determina la formazione di fenilalanina e può quindi non essere indicato per i soggetti con fenilchetonuria.
Pazienti che assumevano inibitori della proteasi hanno riportato la comparsa di diabete mellito, iperglicemia o aggravamento del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti l'iperglicemia era grave e, talora, associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche complicate che, in alcuni casi, necessitavano di terapia con farmaci che sono stati associati allo sviluppo di diabete o iperglicemia.
È stato riportato un incremento di episodi emorragici, inclusi ematomi cutanei e emartri spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una quota ulteriore di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi non è stato sospeso o è stato ripreso se interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. È quindi necessario rendere i pazienti emofilici consapevoli del possibile incremento di episodi emorragici.
La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengano un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo. Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia. L'esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione dei lipidi serici e della glicemia. I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti.
I pazienti devono essere informati che Viracept non cura l'infezione da HIV, che essi possono continuare a sviluppare infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV, e che Viracept non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione della malattia da HIV tramite rapporti sessuali o contaminazioni ematiche.
I pazienti trattati con nelfinavir non devono usare contemporaneamente prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che ciò porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir. Questo effetto è dovuto ad una induzione di CYP3A4 e può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza (vedere Sezione `04.3 Controindicazioni').
- Inibitori degli enzimi metabolici: la somministrazione concomitante di Viracept e di un forte inibitore di CYP3A, il chetoconazolo, ha dato luogo a un aumento del 35% dell'AUC plasmatica del nelfinavir. Questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante, pertanto non è necessario modificare il dosaggio quando il chetoconazolo viene somministrato insieme a Viracept. Sulla base dei profili metabolici non viene presunta alcuna rilevante interazione del farmaco in associazione ad altri inibitori specifici di CYP3A (ad es. fluconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina) anche se non se ne esclude la possibilità.
- Altre potenziali interazioni: il Viracept aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina; il Viracept, quindi, non va somministrato insieme alla terfenadina a causa della potenziale induzione di aritmie cardiache gravi e/o potenzialmente letali. Poiché interazioni di natura simile sono probabili con astemizolo e cisapride, il Viracept non deve essere somministrato insieme a tali farmaci. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, i potenti sedativi metabolizzati dal CYP3A, come il triazolam o il midazolam, non vanno somministrati insieme al Viracept a causa della potenziale sedazione prolungata. Le concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati del CYP3A (ad es. i calcioantagonisti, tacrolimus, sildenafil, pimozide e inibitori della HMG CoA reduttasi) possono risultare aumentate qualora tali sostanze vengano somministrate insieme al Viracept; quindi, i pazienti vanno monitorati per rilevare gli eventuali effetti tossici associati a tali medicinali.
- Contraccettivi orali: la somministrazione di Viracept 750mg tre volte al giorno e di una combinazione di contraccettivi orali che comprendeva 0,4mg di noretindrone e 35mg di 17 alfa-etinil estradiolo per 7 giorni ha dato luogo ad una riduzione del 47% dell'AUC plasmatica dell'etinilestradiolo e ad una riduzione del 18% dell'AUC plasmatica del noretindrone. È necessario quindi prendere in considerazione l'impiego di metodi contraccettivi alternativi.
La somministrazione concomitante di Viracept e rifabutina provoca una riduzione del 32% dell'AUC plasmatica del nelfinavir ed un aumento del 200% circa dell'AUC plasmatica della rifabutina (vedere anche Sezione `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'). Quando Viracept e rifabutina vengono somministrati insieme, è necessario dimezzare il dosaggio standard di rifabutina.
Vedere anche la Sezione `04.5 Interazioni'.
I pazienti trattati con nelfinavir non devono usare prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che la somministrazione concomitante possa ridurre le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir. Ciò può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza (vedere Sezione `04.5 Interazioni').
È necessaria cautela nel somministrare Viracept a pazienti con funzionalità renale o epatica compromesse (vedere Sezione `
').
La sicurezza e l'efficacia del nelfinavir nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite.
Il nelfinavir è metabolizzato in parte attraverso il sistema citocromo P450 3A (CYP3A). È necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che inducono CYP3A o medicinali potenzialmente tossici, anch'essi metabolizzati dal CYP3A. In base a dati ottenuti in vitro, è improbabile che il nelfinavir inibisca altre isoforme di citocromo P450 alle concentrazioni comprese nell'intervallo terapeutico.
Uno studio di interazione di nelfinavir e delavirdina ha evidenziato che la concomitante somministrazione porta ad un raddoppio della esposizione al nelfinavir con una riduzione del 50% dell'esposizione al suo principale metabolita e ad una riduzione del 40% della esposizione alla delavirdina. In questo studio su 24 volontari sani, 4 hanno sviluppato neutropenia. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita e questa combinazione non è raccomandata.
- Altri agenti antiretrovirali: non si sono osservate interazioni clinicamente significative tra il nelfinavir e gli analoghi dei nucleosidi (specificamente zidovudina più lamivudina, stavudina, e stavudina più didanosina). Al momento non vi è evidenza di inadeguata efficacia della zidovudina nel SNC che possa essere associata alla modesta riduzione dei livelli plasmatici della zidovudina, se somministrata insieme a Viracept. Poiché si consiglia di assumere la didanosina a stomaco vuoto, Viracept va somministrato (con cibo) un'ora dopo o più di 2 ore prima della didanosina.
- Ritonavir: la somministrazione di una singola dose di 750mg di Viracept dopo la somministrazione di 3 dosi di ritonavir da 500mg somministrate due volte al giorno ha dato luogo ad un aumento del 152% dell'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC) del nelfinavir e ad un aumento del 156% dell'emivita di eliminazione del nelfinavir. La somministrazione di una dose singola da 500mg di ritonavir dopo sei dosi di Viracept 750mg tre volte al giorno ha dato luogo a un aumento minimo (8%) dell'AUC plasmatica del ritonavir. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.
- Indinavir: la somministrazione di una singola dose di 750mg di Viracept dopo la somministrazione di indinavir 800mg ogni 8 ore per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento dell'83% dell'AUC plasmatica del nelfinavir e ad un aumento del 22% dell'emivita di eliminazione del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 800mg di indinavir dopo la somministrazione di Viracept 750mg tre volte al giorno per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento del 51% delle concentrazioni AUC plasmatiche di indinavir, con un aumento di cinque volte delle concentrazioni minime misurate ad 8 ore, ma nessun incremento delle concentrazioni massime. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.
- Saquinavir capsule di gelatina molle: la somministrazione di una singola dose di 750mg di Viracept dopo la somministrazione di saquinavir capsule di gelatina molle 1200mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 30% dell'AUC plasmatica del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 1200mg di saquinavir capsule di gelatina molle dopo la somministrazione di Viracept 750mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 392% dell'AUC plasmatica del saquinavir.
- Efavirenz: non sono state osservate interazioni cliniche tra Viracept e efavirenz. La contemporanea somministrazione di efavirenz con Viracept ha determinato un aumento dell'AUC di nelfinavir del 20% senza variazione dell'AUC di efavirenz. Non è necessario un aggiustamento della dose quando efavirenz è somministrato con Viracept.
- Nevirapina: l'attuale evidenza indica che è improbabile che si verifichi una significativa interazione clinica quando Viracept e nevirapina sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario un aggiustamento della dose quando nevirapina è somministrata con Viracept.
- Induttori degli enzimi metabolici: la rifampicina riduce l'AUC plasmatica del nelfinavir dell'82%. Altri potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) possono anch'essi ridurre le concentrazioni plasmatiche del nelfinavir. Se è necessaria una terapia con tali medicinali, i medici devono prendere in considerazione l'uso di farmaci alternativi quando il paziente assume Viracept.
Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti su ratti a dosi in grado di fornire esposizione sistemica paragonabile a quella osservata con la dose clinica non hanno dimostrato alcuna reazione avversa correlata al trattamento. Non si ha esperienza clinica su pazienti in gravidanza. Finché ulteriori dati non saranno disponibili, il Viracept va somministrato in gravidanza soltanto dopo un'attenta valutazione.
Le donne affette da HIV non devono assolutamente allattare per evitare la trasmissione del virus dell'HIV. Studi condotti su ratti in allattamento hanno mostrato che il nelfinavir viene escreto nel latte. Non si hanno dati sull'escrezione del nelfinavir nel latte materno umano. Le madri devono interrompere l'allattamento durante la terapia con Viracept.
Non vi è alcuna indicazione che il Viracept sia in grado di influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli e di azionare macchine.
La sicurezza di Viracept è stata studiata nel corso di studi clinici controllati con più di 800 pazienti, dei quali più della metà ha assunto una dose di 750mg tre volte al giorno da solo o in combinazione con analoghi dei nucleosidi. Più di 4.000 pazienti di età superiore o uguale a 13 anni in studi allargati hanno assunto Viracept a una dose di 750mg tre volte al giorno. La maggior parte degli eventi avversi è stata di lieve intensità. L'evento avverso accusato più di frequente dai pazienti sottoposti a terapia con Viracept è stata la diarrea.
Nel corso dei due studi clinici di fase III in doppio cieco gli eventi avversi di intensità da moderata a grave, documentati dai ricercatori come almeno possibilmente correlati al Viracept o di correlazione sconosciuta in
³2% dei pazienti trattati con Viracept 750mg tre volte al giorno (n = 200) in combinazione con analoghi dei nucleosidi (per 24 settimane), hanno incluso i seguenti effetti indesiderati: diarrea (25,9%), flatulenza (2,5%), nausea (4,5%), eruzioni cutanee (3,0%). Le marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) documentate in ³2% dei pazienti trattati con Viracept 750mg tre volte al giorno (per 24 settimane) nel corso degli stessi studi hanno incluso l'aumento della creatinchinasi (3,9%), e la diminuzione dei neutrofili (4,5%). In meno del 2% dei pazienti che hanno assunto Viracept alla dose consigliata si è verificato un aumento significativo delle transaminasi, talora accompagnato da segni clinici e sintomi di epatite acuta. Alcuni di questi pazienti erano portatori cronici noti dei virus dell'epatite B e/o C. Ad eccezione della diarrea, non si sono rilevate differenze significative negli effetti negativi documentati dai pazienti trattati con Viracept rispetto al braccio di controllo con zidovudina più lamivudina o stavudina da sola.
La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusa la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l'incremento del grasso intraddominale, l'ipertrofia della mammella e l'accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo). Gli inibitori della proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.
Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l'esperienza post-marketing: aumento dell'emorragia spontanea nei pazienti con emofilia; comparsa di diabete mellito o esacerbazione di diabete mellito esistente; dolore addominale, distensione addominale e vomito; pancreatite/ incremento delle amilasi; reazioni di ipersensibilità comprendenti broncospasmo, febbre, prurito, edema facciale ed eruzioni cutanee (maculopapulose o bollose).
Sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici.
L'esperienza nell'uomo relativa al sovradosaggio acuto con Viracept è limitata. Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con Viracept. Se necessario, l'eliminazione del nelfinavir non assorbito va effettuata inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo può anch'essa essere usata per aiutare l'eliminazione del nelfinavir non assorbito. Poiché il nelfinavir è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi contribuisca in maniera significativa ad eliminarlo dal circolo ematico.
Vedi Sezione `05.1 Proprietà farmacodinamiche'.
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale; codice ATC: J05A E04
- Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV è un enzima necessario per la segmentazione proteolitica dei precursori poliproteici virali nelle singole proteine trovate nell'HIV infettivo. La segmentazione di queste poliproteine virali è essenziale per la maturazione del virus infettivo. Il nelfinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi dell'HIV e impedisce la segmentazione delle poliproteine generando particelle virali non mature e non infettive.
- Attività antivirale in vitro: l'attività antivirale in vitro del nelfinavir è stata dimostrata sia nelle infezioni da HIV acute che croniche in linee cellulari linfoblastoidi, linfociti del sangue periferico e monociti/macrofagi. Il nelfinavir è risultato attivo contro una vasta gamma di ceppi di laboratorio e di isolati clinici di HIV-1 e contro il ceppo ROD di HIV-2. La CE95 (concentrazione efficace al 95%) di nelfinavir oscillava da 7 a 111nM (con una media di 58nM). Il nelfinavir ha mostrato un effetto additivo all'attività sinergica contro l'HIV in combinazione con gli inibitori della transcriptasi inversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) senza un aumento della citotossicità.
- Resistenza: isolati di HIV con una sensibilità ridotta al nelfinavir sono stati selezionati in vitro. L'analisi genotipica di una variante che ha esibito una riduzione di sensibilità pari a nove volte ha mostrato una sola sostituzione di un acido aspartico (D) con un'asparagina (N) nella proteasi dell'HIV al residuo amminoacido 30 (D30N). Si sono inoltre valutate le variazioni genotipiche nei geni della proteasi dell'HIV ottenute dai 58 pazienti partecipanti agli studi di fase I/II. Coerentemente ai risultati ottenuti in vitro, la variazione predominante osservata è stata la sostituzione D30N. In un sottogruppo di questi pazienti, seguito fino a 44 settimane, questa sostituzione si è mantenuta. Le mutazioni descritte per altri inibitori della proteasi non si sono mai osservate (G48V, V82F/T, I84V) o si sono osservate (L90M) solo di rado (3 pazienti su 55). Analisi delle sequenze sono state condotte sui geni della proteasi isolati a 16 settimane da pazienti selezionati in modo casuale ai quali è stato somministrato il nelfinavir da solo (n = 64) o in combinazione con ZDV e 3TC (n = 49) nel corso di studi pivotal. L'incidenza della resistenza genotipica al nelfinavir a 16 settimane è risultata significativamente ridotta quando il nelfinavir è stato somministrato in combinazione con ZDV e 3TC (6%), rispetto alla monoterapia (56%).
- Resistenza crociata ad altri agenti antivirali: la resistenza crociata tra il nelfinavir e gli inibitori della transcriptasi inversa è poco probabile a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Gli isolati di HIV resistenti agli analoghi dei nucleosidi e agli inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidi rimangono sensibili al nelfinavir in vitro. La potenziale resistenza crociata dell'HIV ad altri inibitori della proteasi è stata studiata con il nelfinavir. Sei isolati clinici contenenti la sostituzione D30N non hanno riportato in vitro alcuna variazione di sensibilità al saquinavir, al ritonavir, all'indinavir o al 141W94. Questa assenza di resistenza crociata è stata confermata con un virus ricombinante dell'HIV contenente la sostituzione D30N; il virus ricombinante ha esibito una sensibilità ridotta al nelfinavir, ma ha nel contempo mantenuto la completa sensibilità ad altri inibitori della proteasi. Inoltre, cinque su quattordici isolati clinici, ottenuti da pazienti precedentemente sottoposti alla terapia con ritonavir, indinavir e/o saquinavir, con ridotta suscettibilità ad uno o più di questi inibitori della proteasi, hanno mantenuto la sensibilità al nelfinavir.
- Dati di farmacodinamica clinica: è stato provato che il trattamento con nelfinavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti sieropositivi HIV-1. Gli effetti del nelfinavir (da solo o combinato con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici dell'attività della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affetti da HIV-1.
Viracept 750mg tre volte al giorno in combinazione con uno o più analoghi dei nucleosidi è stato associato alla riduzione della media plasmatica dell'HIV RNA di 1log10 copie/ml e all'incremento della conta media delle cellule CD4 di 90-100cellule/mm3 che si è mantenuta per almeno 24 settimane. La riduzione dell'HIV RNA osservata con Viracept in monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore.
In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati zidovudina e lamivudina più Viracept (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la riduzione media dell'HIV RNA plasmatico a 24 settimane è stata di 2,15log10 nei pazienti che hanno assunto la terapia di associazione con Viracept 750mg tre volte al giorno, in confronto a 1,54log10 nei pazienti che hanno assunto zidovudina e lamivudina da sole. A 24 settimane, la percentuale dei pazienti i cui livelli plasmatici di HIV RNA erano diminuiti al di sotto del limite di sensibilità del test (<500copie/ml) era 81% per il gruppo trattato con Viracept 750mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 18% per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. La conta media delle cellule CD4 a 24 settimane era aumentata di 108 cellule/mm3 per il gruppo trattato con Viracept 750mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 81cellule/mm3 per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. A 48 settimane, circa l'80% dei pazienti trattati con Viracept 750mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina si sono mantenuti sotto il livello di sensibilità del test; la conta delle cellule CD4 è aumentata a più di 170cellule/mm3 a 48 settimane in questo gruppo.
Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da HIV. Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.
Assorbimento: a seguito dell'assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750mg (due o tre compresse da 250mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2-4 ore. Dopo dosaggi multipli con 750mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax ) sono state in media di 3-4mg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1-3mg/ml. Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata.
- Effetto del cibo sull'assorbimento gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche massime e l'area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2-3 volte superiori con l'assunzione di cibo rispetto all'assunzione del farmaco a digiuno. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche con l'assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati.
- Distribuzione: sia negli animali che nell'uomo, i volumi di distribuzione stimati (2-7l/kg) hanno superato la quantità totale d'acqua corporea, suggerendo un'ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti. Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50mg/kg di 14 C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE95 in vitro per l'attività antivirale. Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (
³98%).
- Metabolismo: nelfinavir immodificato si ritrovava nell'82-86% della radioattività plasmatica totale dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750mg di 14 C-nelfinavir. Un metabolita ossidativo principale e parecchi metaboliti ossidativi secondari sono stati trovati nel plasma. Il metabolita ossidativo principale ha un'attività antivirale invitro uguale a quella del farmaco di origine. I livelli plasmatici di questo metabolita sono circa il 25% della concentrazione plasmatica totale correlata al nelfinavir. In vitro, molteplici isoforme di citocromo P-450, inclusi CYP3A, CYP2C19/C9 e CYP2D6, sono responsabili del metabolismo del nelfinavir.
- Eliminazione: le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24-33l/h) e di dosi multiple (26-61l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta. L'emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore. La maggior parte (87%) di una dose orale di 750mg contenente 14 C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale complessiva è data dal nelfinavir (22%) e da numerosi metaboliti ossidativi (78%). Solo l'1-2% della dose si ritrova nell'urina, dove il nelfinavir non metabolizzato rappresenta la componente maggiore.
- Farmacocinetica nei bambini e negli anziani: nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2 o 3 volte più alta che negli adulti con forte variabilità interindividuale. La somministrazione di Viracept Polvere Orale o Compresse con il cibo, ad una dose di circa 25-30mg/kg tre volte al giorno, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750mg tre volte al giorno. Non si hanno dati sugli anziani.
- Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500mg/kg/die), sul ratto (fino a 1000mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800mg/kg/die). Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo. Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.
- Mutagenicità: studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.
- Cancerogenicità: gli studi sulla cancerogenicità del nelfinavir non sono stati completati.
La Polvere Orale contiene cellulosa microcristallina, maltodestrina, potassio fosfato bibasico, crospovidone, idrossipropilmetilcellulosa, aspartame (E951), saccarosio palmitato e aromi naturali ed artificiali.
Viracept Polvere Orale non deve essere miscelato con sostanze acide a causa del sapore (vedere Sezione `
').
2 anni
Conservare nella confezione originale. Conservare a temperature non superiori ai 30°C.
Viracept 50 mg/g Polvere Orale viene fornito in flaconi di plastica HDPE con chiusure in polipropilene a prova di bambino, dotate di rivestimento in polietilene. Ciascun flacone contiene 144grammi di polvere orale ed è fornito con un misurino da 1grammo (bianco) e un misurino da 5grammi (blu) in polipropilene.
Nessuna istruzione particolare
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22 Gennaio 1998
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