Ogni compressa rivestita con film contiene 245�mg di tenofovir disoproxil (sotto forma di fumarato), equivalente a 300�mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136�mg di tenofovir.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

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FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa rivestita con film.

Compresse a forma di mandorla, rivestite con film azzurro, impresse da un lato con le diciture “GILEAD” e “4331” e dall’altro lato con la cifra “300”.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

Viread è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, in pazienti di età superiore ai 18�anni infetti da HIV affetti da insufficienza virologica.

La dimostrazione dei benefici di Viread è fondata sugli studi di intensificazione, in cui è stato aggiunto tenofovir disoproxil fumarato alla terapia di base, consistente nella maggior parte dei casi in un regime triterapeutico in pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che avevano dimostrato un’insufficiente risposta virologica precoce (<�10.000�copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva <�5.000�copie/ml). Attualmente, il beneficio di Viread in quei pazienti che hanno >�10.000�copie/ml non è noto.

Nel decidere il nuovo inquadramento terapeutico nei pazienti che non hanno risposto alla terapia antiretrovirale, i pattern mutageni associati ai diversi medicinali e le terapie pregresse dei singoli pazienti devono essere considerati attentamente. Laddove disponibile, potrebbe essere indicato il test di resistenza.

Vedere 5.1, “Proprietà farmacodinamiche”.

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  - [Vedi Indice]

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Adulti: La dose raccomandata è di 245�mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.

Bambini e adolescenti: Non sono state ancora stabilita la sicurezza e l’efficacia di Viread in pazienti di età inferiore ai 18�anni (vedere 4.4). Viread non va somministrato a pazienti in età pediatrica o adolescenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati relativi alla sicurezza e all’efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti di età inferiore ad anni 18.

Anziani: Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65�anni (vedere 4.4).

Insufficienza renale: Non sono disponibili dati sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti affetti da insufficienza renale (vedere 4.4).

Compromissione della funzione epatica: Non sono disponibili dati sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere 4.4).

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità nota a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Grave compromissione della funzione renale.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18�anni.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Negli studi preclinici, ad esposizioni simili o superiori a quelle raggiunte nei test clinici, è stata osservata nefrotossicità. Sebbene nelle sperimentazioni cliniche non sia stata osservata alcuna nefrotossicità significativa successivamente al trattamento con tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) al giorno per un periodo medio di 58�settimane (in circa 700�pazienti), si consiglia il monitoraggio della funzione renale, considerato che la nefrotossicità di tenofovir non può essere completamente esclusa.

Al momento della valutazione basale, prima di somministrare tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (creatinina sierica e fosfato sierico) e, successivamente, ad intervalli regolari di quattro settimane durante la terapia.

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico <�1,5�mg/dl (0,48�mmol/l) o di creatinina sierica >�1,7�mg/dl (150�µmol/l), la funzione renale deve essere riesaminata entro una settimana. Va considerata la possibilità di interrompere la terapia con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti che presentano un innalzamento della creatinina sierica a >�2,0�mg/dl (177�µmol/l) o una diminuzione del fosfato sierico a <�1,0�mg/dl (0,32�mmol/l).

La valutazione di tenofovir disoproxil fumarato non è stata condotta nei pazienti che presentavano, in fase di pre-terapia, valori di creatinina sierica ≥�1,5�mg/dl (133�µmol/l) e di fosfato sierico <�2,0�mg/dl (0,65�mmol/l) o in quelli con anamnesi di malattia renale clinicamente importante. Particolare cautela è richiesta nella somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato ai pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

È stata osservata ipofosfatemia nelle sperimentazioni cliniche (vedere 4.8). È possibile che il ridotto assorbimento intestinale del fosfato sia la causa di questa ipofosfatemia, poiché segni significativi di tubulopatia renale prossimale erano infrequenti. Tuttavia, il meccanismo dell’ipofosfatemia non è stato chiarito. L’ipofosfatemia prolungata può indurre osteomalacia.

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato in pazienti che assumono medicinali nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina o vancomicina). Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, è opportuno controllare settimanalmente la funzione renale.

La valutazione di tenofovir disoproxil fumarato non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante lo stesso trasportatore renale,human organic anion transporter�1 (hOAT1) (ad es. cidofovir, un farmaco di conosciute proprietà nefrotossiche). Questo trasportatore renale (hOAT1) può essere la causa della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale del tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia espressamente richiesto, è sconsigliato l’uso concomitante di questi medicinali; qualora tale uso sia inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere 4.5).

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65�anni. Negli anziani, la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere effettuato con cautela.

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato in pazienti con compromissione della funzione epatica. Tenofovir e tenofovir disoproxil fumarato non vengono metabolizzati da enzimi epatici, quindi l’effetto della disfunzione epatica deve essere limitato.

I dati preclinici e clinici suggeriscono che il rischio di insorgenza di acidosi lattica, un effetto di classe degli agenti analoghi nucleosidici, è limitato per tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, è necessaria cautela nella somministrazione di regimi contenenti analoghi nucleosidici e tenofovir disoproxil fumarato. Questi pazienti devono essere seguiti da vicino.

La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e di una preparazione di didanosina in compresse tampone ha comportato l’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina. A seguito di questa maggiore esposizione, i pazienti cui vengono somministrati in concomitanza tenofovir disoproxil fumarato e didanosina dovranno essere sottoposti ad un accurato monitoraggio per riscontrare eventuali effetti indesiderati connessi alla didanosina, ad es. la pancreatite (vedere 4.5).

I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che le terapie antiretrovirali, ivi compreso tenofovir disoproxil fumarato, prevengano il rischio della trasmissione di HIV a terzi tramite contatto sessuale o la contaminazione del sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.

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Interazioni - [Vedi Indice]

Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in�vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale di interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450.

Tenofovir viene secreto per via renale, sia per filtrazione sia per secrezione attiva attraverso il trasportatore anionico (hOAT1). La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e di altri medicinali secreti attivamente attraverso il trasportatore anionico (ad es. cidofovir) può portare all’elevamento delle concentrazioni di tenofovir o del farmaco co-somministrato (vedere 4.4).

Tenofovir disoproxil fumarato è stato valutato in combinazione con una compressa tampone di didanosina, lamivudina, indinavir, efavirenz e lopinavir/ritonavir. Non è stata rilevata alcuna interazione con lamivudina, indinavir o efavirenz. Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato insieme a lopinavir/ritonavir, si è osservata una riduzione della C_max e dell’AUC di circa il 15% per il lopinavir, mentre gli stessi parametri sono aumentati del 30% per il tenofovir. Quando la compressa tampone di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati somministrati contemporaneamente i parametri farmacocinetici di tenofovir non si sono modificati, tuttavia l’AUC della didanosina è stata aumentata del 44% (vedere 4.4). Non è stato condotto uno studio di interazione con capsule gastroresistenti di didanosina.

Non è stato eseguito alcuno studio di interazione con contraccettivi ormonali.

Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere 5.2).

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su tenofovir disoproxil fumarato in caso di gravidanze esposte al trattamento.

Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti nocivi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil fumarato su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere 5.3).

L’uso di tenofovir disoproxil fumarato in gravidanza dovrà essere limitato solamente a quei casi in cui i potenziali benefici giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Tuttavia, dato che si ignorano i rischi potenziali per i feti umani in fase di sviluppo, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato a donne in età fertile deve essere abbinata all’uso di un efficace anticoncezionale.

Allattamento

Negli studi effettuati su animali, si è visto che il tenofovir è escreto nel latte. Non è noto se il tenofovir venga escreto nel latte umano. Si raccomanda pertanto che le donne trattate con tenofovir disoproxil fumarato non allattino al seno i propri figli.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri figli, per evitare la trasmissione del virus HIV.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi (vedere 5.1) in cui 653�pazienti con precedente esperienza di trattamenti sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n�=�443) o placebo (n�=�210) in associazione con altri farmaci antiretrovirali per 24�settimane.

Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto ad effetti indesiderati in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali. Questa incidenza è analoga a quella riportata nei pazienti a cui viene somministrato placebo in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.

Gli effetti indesiderati che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencati di seguito, divisi per classi di organi dell’organismo e frequenza assoluta, definita come molto comune (>�1/10) o comune (>�1/100, <�1/10).

Apparato gastrointestinale

Molto comune: diarrea, nausea, vomito

Comune: flatulenza

Metabolismo e sistema nutrizionale

Molto comune: ipofosfatemia

Approssimativamente l’1% circa dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.

Si sono verificate riduzioni di fosfato sierico da lievi a moderate (grado�1 e 2; a 1,5�mg/dl (0,48�mmol/l) -�2,2�mg/dl (0,70�mmol/l)) nel 12% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al 7% dei pazienti trattati con il placebo per un periodo medio di 24�settimane (studi controllati) e nel 15% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per un periodo medio di 58�settimane (dati di sicurezza a lungo termine). La maggior parte di queste riduzioni si sono risolte senza l’interruzione del trattamento, ma alcuni pazienti hanno ricevuto un supplemento di fosfato.

Non ci sono stati cambiamenti significativi nel tipo di reazioni osservate in seguito a trattamento con marcatore aperto di lunga durata con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali per un massimo di 116�settimane.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.

Non è noto se dialisi peritoneale o emodialisi aumentino la velocità di eliminazione di tenofovir.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice ATC:�J05A

Meccanismo d’azione: Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente attraverso due reazioni di fosforilazione nelle cellule T sia a riposo che attivate. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10�ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50�ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce le polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari�α, β e γ, con costanti di inibizione cinetica (K_i) di oltre 200�volte superiori alla DNA polimerasi umana�α (5,2�µmol) e di oltre 3.000�volte superiori alle DNA polimerasi�β e γ (rispettivamente 81,7 e 59,5�µmol) rispetto al suo K_i verso HIV-1 RT (transcriptasi inversa) (0,02�µmol). Tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in testin�vitro, a concentrazioni fino a 300�µmol.

Effetti farmacodinamici: Tenofovir ha attività antiviralein�vitro contro retrovirus ed epadnavirus.

La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del 50% (IC₅₀) delwild-type di laboratorio HIV-1_IIIB è 1-6�µmol nelle linee di cellule linfoidi e 1,1�µmol contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIV_BaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivoin�vitro contro HIV-2, con IC₅₀ di 4,9�µmol in cellule MT-4 e contro il virus dell’epatite�B, con IC₅₀ di 1,1�µmol nelle cellule HepG2�2.2.15.

L’attività del tenofovir resta nei limiti del doppio di IC₅₀wild-type contro HIV-1 ricombinante, esprimendo mutazioni con resistenza alla didanosina (L74V), alla zalcitabina (T69D) e ai farmaci multinucleosidici (Q151M complesso). Sembra che l’attività di tenofovir contro i ceppi di HIV-1 con mutazioni associate a zidovudina dipenda dal tipo e dal numero di tali mutazioni di resistenza. è stato osservato il raddoppio della IC₅₀ alla presenza della mutazione T215Y. In 10�campioni con più mutazioni associate a zidovudina (media 3,4), è stato osservato un aumento medio di IC₅₀ pari a 3,7�volte (range da 0,8 a 8,4).

L’HIV-1 multinucleoside-resistente con doppie inserzioni T69S ha una suscettibilità ridotta a tenofovir (IC₅₀�>�10�volte). Tenofovir dimostra di essere pienamente attivo contro HIV-1 resistenti all’inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa con mutazioni K103N o Y181C. Non è prevedibile una resistenza incrociata con mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi, essendo differenti gli enzimi virali bersaglio.

Sono stati selezionatiin�vitro ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir 3 a 4 volte inferiore e una mutazione K65R nella transcriptasi inversa. La mutazione K65R nella transcriptasi inversa può essere selezionata anche da zalcitabina, didanosina e abacavir, e causa una suscettibilità ridotta a zalcitabina, didanosina, abacavir e lamivudina (rispettivamente 14, 4, 3 e 25�volte). Non è nota la rilevanza clinica di queste mutazioni per i pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato od altri medicinali antiretrovirali.

Non è stata stabilita l’attività clinica di tenofovir disoproxil fumarato contro il virus dell’epatite�B (HBV) nell’uomo. Non è noto se il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 e HBV può causare una resistenza del virus HBV a tenofovir disoproxil fumarato o ad altri medicinali.

Efficacia clinica: La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil fumarato in associazione con una terapia stabile di base di agenti antiretrovirali è stata dimostrata con due studi clinici randomizzati controllati con placebo, effettuati su pazienti adulti infetti da HIV-1 aventi precedente esperienza di trattamenti della durata compresa tra 24 e 48�settimane.

Nello studio GS-98-902, 186�pazienti con precedente esperienza di trattamenti sono stati trattati con placebo o con tre dosi di tenofovir disoproxil fumarato (75�mg, 150�mg e 300�mg) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 24-48�settimane. Sono state consentite modifiche alla terapia antiretrovirale di base a partire dalla quarta settimana. Il numero medio di cellule�CD4 basale era 374�cellule/mm³, l’HIV-1 RNA plasmatica basale era 3,7�log₁₀�copie/ml e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 4,6�anni. L’analisi genotipica basale di isolati di HIV rilevati da 184�pazienti ha rivelato che il 94% di essi dimostrava mutazioni della resistenza HIV-1 associata agli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, il 57% dimostrava mutazioni associate a inibitori delle proteasi e il 32% mostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcriptasi inversa.

Alla 24^a�settimana, i cambiamenti nella media ponderata nel tempo, rispetto al basale dei livelli plasmatici di HIV-1�RNA�log₁₀ (DAVG₂₄) era di 0,02 e -0,58�log₁₀�copie/ml rispettivamente per i gruppi trattati con placebo e trattati con tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) (p�<�0,001). La risposta antivirale al tenofovir disoproxil fumarato è stata stabile per 48�settimane (il DAVG₄₈ era -0,62�log₁₀�copie/ml). I cambiamenti nel conteggio di CD4 non rivelavano una differenza significativa tra il gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) e il gruppo trattato con placebo.

Nello studio GS-99-907, a 550�pazienti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) per 24�settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427�cellule/mm³, la media del HIV-1 RNA del plasma basale era 3,4�log₁₀�copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di <�5.000�copie/ml) e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 5,4�anni. L’analisi genotipica basale di isolati HIV raccolti da 253�pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti dimostrava mutazioni dell’HIV-1 in senso di resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, il 58% dimostrava mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcriptasi inversa.

Alla 24^a�settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV-1�RNA del plasma log₁₀ (DAVG₂₄) era di -0,03�log₁₀�copie/ml e -0,61�log₁₀�copie/ml per i soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) (p�<�0,0001). La risposta virale era notevolmente ridotta nei pazienti che presentavano ceppi virali di resistenza fenotipica alla zidovudina >�10�volte. Cinque pazienti trattati con tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 24�settimane. Non è nota la rilevanza clinica dello sviluppo di questa mutazione. Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24^a�settimana (DAVG₂₄) per la conta di CD4 (+13�cellule/mm³ per il tenofovir disoproxil 245�mg (sotto forma di fumarato) rispetto a -11�cellule/mm³ per il placebo, valore�p�=�0,0008). Alla 24^a�settimana, il 45% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato avevano una carica virale non rilevabile (<�400�log₁₀�copie/ml) contro il 13% nei pazienti trattati con placebo (valore�p�<�0,0001). Considerato che i criteri di ammissione a questo studio richiedevano una carica virale allo screening di ≤�10.000�copie/ml, al momento attuale non si conosce il beneficio di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con >�10.000�copie/ml.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertitoin�vivo in tenofovir e formaldeide.

Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di tenofovir vengono rilevate nel siero entro un’ora dall’assunzione a digiuno ed entro due ore dall’assunzione con cibo. Nei pazienti a digiuno la biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato è risultata del 25% circa. La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con cibo ha incrementato la biodisponibilità orale, con un aumento del 40%�circa della AUC di tenofovir e del 14% circa della C_max. In seguito alla prima dose di tenofovir disoproxil fumarato la media di C_max nel siero era compresa tra 213 e 375�ng/ml.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800�ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25�µg/ml, il legamein�vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Gli studiin�vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300�volte) di quelle osservatein�vivo, il tenofovir non ha inibitoin�vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100�µmol, tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali metabolizzati tramite CYP450.

Eliminazione

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230�ml/ora/kg (circa 300�ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160�ml/ora/kg (circa 210�ml/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18�ore.

Linearità e non linearità

Nel range delle dosi tra 75 e 600�mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipen-denti dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.

Età e sesso

I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente al sesso.

Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età inferiore a 18�anni) o su anziani (di età superiore ai 65�anni).

Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.

Farmacocinetica intracellulare

Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50�ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10�ore.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Gli studi preclinici effettuati su ratti, cani e scimmie hanno rivelato effetti su organi bersaglio del tratto gastrointestinale, su reni, sulla concentrazione sierica e ossea di fosfato. In varie specie di animali sono stati osservati livelli di sensibilità diversi ad ogni tipo di effetto. Le alterazioni a livello del tratto gastrointestinale e dei reni sono state direttamente associate all’esposizione al farmaco. I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie indicano una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata al farmaco, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa.

Sono stati effettuati studi sulla riproduzione in ratti e conigli. Non sono stati rilevati effetti sui parametri di accoppiamento o fertilità o sui parametri di gestazione o fetali. Non ci sono state macroscopiche alterazioni dei tessuti fetali molli o scheletrici. Negli studi di tossicità peri e post-natali, tenofovir ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli.

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che tenofovir disoproxil fumarato è risultato negativo nell’induzione di mutazioni nel test del micronucleo nel topoin�vivo, ma è risultato positivo nel testin�vitro sui linfociti di topo L5178Y, in presenza o in assenza di attivazione metabolica S9. In due studi su tre, tenofovir disoproxil fumarato si è rivelato positivo nel test di Ames (ceppo TA 1535): una volta con S9 mix (incremento compreso tra 6,2 e 6,8�volte) ed un’altra senza S9 mix.

Considerato che gli studi di carcinogenicità sono tuttora in corso, è impossibile escludere il potenziale carcinogenico di tenofovir disoproxil fumarato.

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06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Nucleo:

Cellulosa microcristallina

Amido pregelatinizzato (privo di glutine)

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Rivestimento:

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Biossido di titanio (E171)

Glicerolo triacetato

Lacca alluminio indaco carminio (E132)

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2�anni

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- [Vedi Indice]

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

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- [Vedi Indice]

Viread è fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di sicurezza a prova di bambino, contenenti 30�compresse rivestite con film, con gel di silice come essiccante.

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. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

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- [Vedi Indice]

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB1 6GT

Regno Unito

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/01/200/001

A.I.C. 035565011

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

05/02/2002

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