FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

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- [Vedi Indice]Visudyne � indicato per il trattamento di pazienti affetti da degenerazione maculare senile le cui lesioni sono rappresentate da casi di neovascolarizzazione coroideale subfoveale prevalentemente classica.

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Visudyne deve essere usato solo da oculisti esperti nella gestione di pazienti con degenerazione maculare senile. La terapia con Visudyne � un processo che si svolge in due fasi. La prima fase consiste in un'infusione endovenosa di Visudyne della durata di 10 minuti alla dose di 6 mg/m² di superficie corporea, diluito in 30 ml di soluzione per infusione (vedi 06.6 "Istruzioni per l'impiego e la manipolazione"). La seconda fase prevede l'attivazione di Visudyne 15 minuti dopo l'inizio dell'infusione attraverso una luce rossa non termica (con lunghezza d'onda di 689 nm �3 nm) generata da un laser a diodi attraverso un dispositivo a fibre ottiche montato su una lampada a fessura e una lente a contatto appropriata da applicare sulla superficie oculare. Si raccomanda un'intensit� della luce pari a 600 mW/cm², per un periodo di 83 secondi per l'erogazione di una quantit� di luce pari a 50 J/cm².
La dimensione lineare massima della lesione neovascolare coroideale viene stimata effettuando un'angiografia con fluoresceina e una fotografia del fondo oculare. Si raccomanda un ingrandimento del fondo della camera entro un range di 2,4-2,6X. La neovascolarizzazione, il sangue e/o l'area di blocco della fluorescenza dovrebbero essere coperte dallo "spot".
Per assicurare il trattamento di lesioni con i bordi scarsamente delineati, dovrebbe essere considerato un margine di 500 mm intorno alla lesione visibile.
Il margine nasale dello "spot" deve essere situato ad almeno 200 mcm dal margine temporale del disco ottico. Le dimensioni massime dello "spot" utilizzato per il primo trattamento negli studi clinici erano di 6400 mcm. Per il trattamento delle lesioni di dimensioni superiori a quelle della massima copertura dello "spot", si raccomanda di illuminare l'area pi� estesa possibile della lesione attiva. E' importante seguire le suddette raccomandazioni per ottenere un risultato ottimale dal trattamento.
I pazienti devono essere riesaminati ogni 3 mesi. Nell'eventualit� di una ricorrente NVC, la terapia pu� essere ripetuta fino a 4 volte l'anno.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Visudyne � controindicato in pazienti affetti da porfiria o con ipersensibilit� nota nei confronti della verteporfina o di uno o pi� eccipienti contenuti nel medicinale e in pazienti con grave insufficienza epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

La cute dei pazienti cui viene somministrato Visudyne diventa fotosensibile durante le 48 ore successive al trattamento. Durante questo periodo, i pazienti devono evitare l'esposizione della cute non protetta, degli occhi o di altri organi, devono proteggere occhi e pelle dalla luce solare diretta o dalla luce artificiale intensa come quella delle lampade abbronzanti, delle lampade alogene, o delle lampade ad alta potenza delle sale operatorie o degli studi dentistici.
Se i pazienti devono uscire alla luce del giorno nelle prime 48 ore successive al trattamento, devono proteggere la loro cute e i loro occhi con tessuti protettivi e occhiali scuri. I filtri solari UV non sono efficaci nel proteggere dalle reazioni di fotosensibilit�.
La normale illuminazione da interni non pone alcun rischio. I pazienti non dovrebbero rimanere al buio, ma devono essere incoraggiati ad esporre la loro pelle alla luce da interni, poich� la stessa favorisce la rapida eliminazione del farmaco attraverso la pelle grazie ad un processo chiamato "fotoscolorimento".
Il prodotto non dovrebbe essere somministrato in pazienti con disfunzione epatica moderata o ostruzione biliare, visto che non esistono sufficienti esperienze cliniche sull'uso del prodotto in questi pazienti.
I pazienti che sono soggetti a riduzione dell'acuit� visiva intorno alle 4 linee o pi� entro una settimana dal trattamento non dovrebbero pi� essere ritrattati, almeno finch� la loro acuit� visiva non torni al livello basale ed il medico abbia attentamente considerato i potenziali rischi e benefici derivanti da un ulteriore trattamento. Un eventuale stravaso di Visudyne pu� provocare forte dolore, gonfiore e colore a livello del sito d'iniezione. Il dolore pu� richiedere un trattamento analgesico. Se si dovesse verificare uno stravaso durante l'infusione � opportuno interrompere immediatamente il trattamento; proteggere completamente l'area interessata dalla luce diretta fino a che la colorazione ed il gonfiore scompaiono ed applicare una compressa fredda a livello del sito d'iniezione.
Per evitare possibili stravasi, si deve istituire una linea e.v. a flusso libero prima di iniziare l'infusione con Visudyne e tale linea va tenuta sotto controllo. Per l'infusione si deve scegliere la vena pi� grande del braccio, preferibilmente la vena anticubitale, evitando le vene piccole del dorso della mano.
Non ci sono dati clinici sull'uso di Visudyne in pazienti anestetizzati. Nei maiali anestetizzati, cui era stata somministrata una quantit� di verteporfina per iniezione endovenosa veloce (bolo) ad una concentrazione 10 volte superiore a quella raccomandata nei pazienti, si sono osservate gravi reazioni avverse emodinamiche compresa la morte, probabilmente causate dall'attivazione del complemento. Sebbene questi effetti non erano mai stati osservati in maiali svegli, n� in altre specie incluso l'uomo, � opportuno prendere delle precauzioni se il trattamento con Visudyne richiedesse un'anestesia generale.
Non vi sono dati clinici a sostegno del contemporaneo trattamento del secondo occhio. Tuttavia, se il trattamento del secondo occhio � considerato necessario, si dovrebbe applicare la luce al secondo occhio immediatamente dopo l'applicazione della luce al primo occhio, ma a non pi� di 20 minuti di distanza dall'inizio dell'infusione.
Non vi sono esperienze cliniche su pazienti con malattia cardiaca instabile (classe III o IV) e pazienti con ipertensione arteriosa incontrollata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni di farmaci.
L'uso concomitante di altri agenti fotosensibilizzanti (ad es. tetracicline, sulfonammidi, fenotiazine, sulfonilurea, agenti ipoglicemizzanti, diuretici tiazidici e griseofulvina) potrebbe aumentare la reazione di fotosensibilizzazione.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Visudyne non � stato studiato nelle donne in stato di gravidanza. Studi di teratogenicit� nel ratto hanno evidenziato una maggiore incidenza di anoftalmia/microftalmia, coste ondulate e alterazioni fetali a dosi superiori di circa 70 volte l'esposizione (sulla base dell'AUC) della dose umana raccomandata.
In gravidanza Visudyne va pertanto somministrato unicamente se il potenziale beneficio supera il rischio per il feto. S'ignora se la verteporfina venga escreta nel latte materno, se ne sconsiglia perci� l'uso durante l'allattamento, oppure l'allattamento deve essere interrotto per le 48 ore successive alla somministrazione.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

In seguito al trattamento con Visudyne, i pazienti potrebbero manifestare dei disturbi visivi come una visione anormale, una riduzione dell'acuit� visiva, o dei difetti al campo visivo che potrebbero interferire con la loro abilit� a guidare veicoli o ad usare macchine.
I pazienti non devono guidare veicoli n� usare macchine per tutto il tempo per cui il sintomo persiste.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

In studi clinici controllati con placebo, effettuati su pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale classica, sono state rilevate alcune reazioni avverse potenzialmente correlate alla terapia con Visudyne. Sono di seguito elencate solo le reazioni che si sono manifestate con un'incidenza superiore nel gruppo del Visudyne rispetto al gruppo placebo (superiore almeno dello 0,5% al placebo).
I numeri tra parentesi indicano l'incidenza di tali reazioni avverse riportate nel gruppo del Visudyne verso il gruppo placebo, rispettivamente:

Effetti sull'occhio:
Effetti comuni: visione anormale quali offuscamento, annebbiamento, visione sfuocata o lampi di luce (8,0% verso 2,9%), riduzione dell'acuit� visiva (4,5% verso 2,4%), difetti nel campo visivo quali aloni grigi o scuri, scotoma, macchie nere (3,7% verso 1,4%). Grave diminuzione della visione, pari a 4 linee o pi�, entro sette giorni, � stata riportata nel 2,1% dei pazienti trattati con verteporfina in studi clinici oculari di Fase III. L'evento si � verificato principalmente in pazienti con lesioni da NVC occulte o per lo pi� occulte, mentre non � stato osservato nei pazienti trattati col placebo. Un recupero parziale o completo della vista, fino a raggiungimento dei valori iniziali, � stato osservato per la maggior parte di questi pazienti. Effetti non comuni: disfunzioni lacrimali (1,0% verso 0,5%), emorragie sottoretiniche (1,0% verso 0%), emorragie del vitreo (0,5% verso 0%).

Effetti nel sito d'iniezione:
Effetti comuni: dolore (8,2% verso 0,5%), edema (4,2% verso 0,5%), stravaso (2,5% verso 0%), infiammazione (2,2% verso 0%), emorragia (2,0% verso 1,4%), ipersensibilit� (1,7% verso 0%).

Effetti sistemici:
Effetti comuni: nausea (2,7% verso 1,9%), reazione di fotosensibilit� (2,2% verso 0%), dolore alla schiena durante l'infusione (2,0% verso 0%), astenia (2,0% verso 0%), prurito (1,5% verso 1,0%), ipercolesterolemia (1,2% verso 0%).
Effetto non comune: aumento della creatinina (1,0% verso 0,5%). La maggior parte delle reazioni avverse sono state di tipo lieve o moderato e di natura transitoria. Le reazioni di fotosensibilizzazione (nel 2.2% dei pazienti ed in meno dell'1% dei trattamenti con Visudyne) si sono manifestate in forma di scottature solari dopo esposizione al sole entro le 24 ore dal trattamento con Visudyne. Tali reazioni possono essere evitate seguendo le istruzioni per la protezione dalla fotosensibilizzazione riportate nella sezione 04.4 "Avvertenze e precauzioni per l'uso". L'alta incidenza del dolore alla schiena durante l'infusione osservata nel gruppo del Visudyne non � stata associata con alcuna prova di emolisi o di reazione allergica e di solito questo dolore scompare alla fine dell'infusione.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio del farmaco.
Il sovradosaggio di farmaco e/o d'irradiazione luminosa pu� essere il risultato di una perfusione non selettiva dei normali vasi retinici e pu� comportare una grave riduzione della vista.
Un sovradosaggio pu� comportare un prolungamento del periodo durante il quale il paziente rimane fotosensibile. In questi casi il paziente dovrebbe aumentare il periodo durante il quale esso deve proteggere cute ed occhi dalla luce solare diretta e da quella in casa, per un periodo proporzionale all'entit� del sovradosaggio.

05.0 PROPRIET� FARMACOLOGICHE

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05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo Farmacoterapeutico: Altri agenti antitumorali, Codice ATC L01 . La verteporfina, o monoacidi derivati della benzoporfirina (BPD-MA), consiste in una miscela 1:1 di regioisomeri BPD-MAC e BPD-MAD ugualmente attivi. Viene usata come farmaco attivato dalla luce (agente fotosensibilizzante).
Di per s� la dose clinica consigliata di verteporfina non � citotossica. Essa produce agenti citotossici unicamente quando viene attivata dalla luce in presenza di ossigeno. Quando l'energia assorbita dalla porfirina viene trasferita all'ossigeno, si genera un ossigeno singoletto molto reattivo, seppur di breve durata.
L'ossigeno singoletto pu� reagire direttamente con le proteine, i lipidi e gli acidi nucleici, creando prodotti che possono successivamente dare inizio alla produzione di radicali liberi che, a loro volta, portano all'auto-ossidazione e ad ulteriore danno cellulare.
La selettivit� della Terapia Fotodinamica (PDT) con verteporfina si basa, oltre che sull'esposizione localizzata alla luce, anche sull'uptake rapido e selettivo e sulla ritenzione della verteporfina operati dalle cellule endoteliali a rapida proliferazione della neovascolarizzazione coroideale.
Visudyne � stato studiato in due studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco verso placebo (BPD OCR 002 A e B).
Negli studi sono stati arruolati in totale 609 pazienti (402 Visudyne, 207 placebo). Scopo dello studio era di dimostrare l'efficacia a lungo termine e la sicurezza della PDT con verteporfina nel limitare la diminuzione di acuit� visiva in pazienti con neovascolarizzazione subfoveale coroideale (NVC) dovuta a degenerazione maculare correlata all'et�.
La variabile primaria di efficacia era rappresentata dalla percentuale di responder, definita come la proporzione di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere (pari a 3 linee) di acuit� visiva (misurata con diagrammi ETDRS) rispetto ai valori iniziali, a 12 mesi dal trattamento.
Per il trattamento si sono presi in considerazione i seguenti criteri di inclusione: pazienti sopra i 50 anni, presenza di NVC secondaria a degenerazione maculare senile, presenza di componente classica della lesione della NVC (definita come area ben delineata nel fluorangiogramma), zona di NVC classica e occulta > 50% della superficie totale della lesione, dimensione lineare massima dell'intera lesione < 9 aree del disco dello Studio di Fotocoagulazione Maculare (MPS) ed un'acuit� visiva al meglio della correzione compresa tra 34 e 73 lettere (ca. 20/40 e 20/200) nell'occhio trattato. Era ammessa la presenza di lesioni NVC occulte (fluorescenza non ben demarcata nell'angiogramma).
I risultati indicano che, dopo 12 mesi, Visudyne era statisticamente superiore al placebo in termini di proporzione di pazienti che rispondeva al trattamento. Gli studi hanno dimostrato una differenza del 15% tra i gruppi di trattamento degli studi A e B (61% per i pazienti trattati con Visudyne rispetto al 46% dei pazienti trattati col placebo, p < 0,001, analisi ITT).
Tale effetto � stato confermato dall'osservazione effettuata a 24 mesi dal trattamento, con una differenza del 15% tra i gruppi di trattamento degli studi A e B (53% Visudyne contro il 38% del placebo, p < 0,001). Il sottogruppo di pazienti con per lo pi� lesioni NVC classiche (No. = 243; Visudyne 159, placebo 84) era quello che pi� facilmente presentava un maggior beneficio dal trattamento.
Dopo 12 mesi questi pazienti presentavano una differenza del 28% tra i gruppi di trattamento (67% per i pazienti che erano stati trattati con Visudyne rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo, p < 0,001); i benefici sono stati mantenuti fino al controllo dei 24 mesi (59% contro 31%, p < 0,001).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Distribuzione.
Il valore di C_max dopo un'infusione di 10 minuti di 6 e 12 mg/m² di superficie corporea nella popolazione target � approssimativamente pari a 1.5 e 3.5 mcg/ml, rispettivamente. Questi valori sono un po' pi� elevati (26% per la dose proposta di 6 mg/m² ) di quelli osservati in giovani volontari sani e possono portare ad un'esposizione maggiore. La rilevanza clinica di questa differenza legata all'et� � remota, dato che la valutazione del rischio/beneficio determinata nella popolazione target � favorevole. Per ogni dose di verteporfina somministrata, si � riscontrata una variazione massima della concentrazione plasmatica tra individui, a C_max (immediatamente dopo il termine dell'infusione) e al momento dell'irraggiamento luminoso, pari a 2 volte. I valori di Cmax e dell'AUC di entrambi i regioisomeri risultavano proporzionali alla dose. I valori di C_max ottenuti al termine dell'infusione erano superiori per il regioisomero BPD- MA_D rispetto al BPD- MA_C. Il volume di distribuzione era pari a 0,5 l/kg.

Legami con le proteine.
Nel sangue umano, il 90% della verteporfina si lega con il plasma e il 10% con le cellule ematiche, di cui solo una piccola frazione si associa alle membrane. Nel plasma umano, il 90% della verteporfina � associata alle frazioni lipoproteiche plasmatiche e circa il 6% � associato all'albumina. Le cellule tumorali di topo e gli splenociti normali di topo incubati con verteporfina, presentavano una ritenzione del farmaco del 20-30%.

Metabolismo.
Il gruppo estere della verteporfina viene idrolizzato tramite il plasma e le esterasi epatiche con la conseguente formazione di derivato biacido di benzoporfirina (BPD-DA). Anche BPD-DA � fotosensibilizzante, tuttavia la sua esposizione sistemica � bassa (5-10% dell'esposizione della verteporfina, il che fa pensare che la maggior parte del farmaco venga eliminato immodificato). Studi in vitro non hanno dimostrato alcun significativo interessamento del metabolismo ossidativo da parte degli enzimi del citocroma P450.

Eliminazione.
I valori medi dell'emivita plasmatica erano di circa 5-6 ore per la verteporfina. I valori medi sottesi alla curva (AUC) per i soggetti con lieve insufficienza epatica erano fino a 1,4 volte superiori a quelli dei soggetti con funzione epatica normale. Questa differenza non ha significativit� clinica e non richiede alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. L'escrezione combinata di verteporfina e BPD-DA nell'urina umana era inferiore all'1%, indicando la presenza di escrezione biliare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

In studi con dosi ripetute eseguito sui ratti e sui cani (una volta al d� senza luce per un periodo fino a 4 settimane), si sono osservate lieve emolisi extravascolare e risposte ematopoietiche con esposizione superiore a circa 70 volte (nei ratti) e 32 volte (nei cani) l'esposizione (in base all'AUC) della dose umana raccomandata.
La somministrazione rapida di una dose pari 2.0 mg/kg di verteporfina alla velocit� 7 ml/minuto (50 volte maggiore rispetto alla dose consigliata nell'uomo) in maiali anestetizzati ha portato ad anomalie emodinamiche e, talvolta, a rapida morte verificatasi entro 2 minuti dalla somministrazione del farmaco.
Un predosaggio con difenidramina ha ridotto questi effetti suggerendo che l'istamina possa avere un ruolo in questo processo. Questi parametri di dosaggio non avevano effetto sugli animali in stato di veglia.
Non si sono rilevate variazioni n� nei cani in stato di veglia n� in quelli anestetizzati a dosi di verteporfina fino a 20 mg/kg alla velocit� di circa 5 ml/minuto. I livelli di tossicit� oculare in conigli e scimmie normali, in particolare a livello della retina e della coroide, risultavano correlati alla dose del farmaco, della luce e alla durata dell'irraggiamento luminoso.
Uno studio sulla tossicit� retinica condotto su cani normali con la somministrazione endovenosa di verteporfina e con luce ambientale sull'occhio, non ha rilevato alcuna tossicit� oculare trattamento-dipendente.
In uno studio di teratologia feti di ratte gravide a cui erano state somministrate dosi all'incirca 67 volte superiori alla dose umana consigliata presentavano una maggiore incidenza di anoftalmia/microftalmia, costole ondulate ed alterazioni fetali. Non si riscontrava teratogenicit� nei feti nati da femmine di coniglio che avevano ricevuto 67 volte la dose umana raccomandata.
Nei test genotossici di routine, la verteporfina non risultava genotossica n� in assenza n� in presenza di luce. Si sono osservati effetti immunomodulatori nei topi.
La fotoattivazione a livello dell'intero corpo nelle tre ore successive alla somministrazione della verteporfina, modificava in senso benefico il corso di diverse condizioni patologiche immunologicamente mediate e faceva diminuire le risposte immunitarie della pelle normale senza causare reattivit� cutanea o un'immunosoppressione aspecifica generalizzata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Lattosio, fosfatidilglicerolo d'uovo, dimiristoil fosfatidilcolina, ascorbil palmitato, idrossitoluene butilato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice]

Visudyne precipita nelle soluzioni saline.
Non utilizzare le comuni soluzioni saline o parenterali.
Non mescolare Visudyne nella stessa soluzione con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice]

Periodo di validit� in flaconcino sigillato: 2 anni.
Periodo di validit� del farmaco ricostituito e diluito: 4 ore.

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Conservare a temperature non superiori ai 25�C.
Conservare il flacone nella sua confezione esterna per proteggerlo dalla luce.
Dopo la ricostituzione e la diluizione proteggere dalla luce ed usare al massimo entro 4 ore.

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Flaconcino in vetro, sigillato con tappo di gomma butile e capsula di chiusura in alluminio.

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Ricostituire Visudyne in 7.0 ml d'acqua per preparazioni iniettabili al fine di preparare una soluzione 2.0 mg/ml.
Diluire la quantit� richiesta di soluzione di Visudyne in destrosio per preparazioni iniettabili al 5 % fino a raggiungere un volume finale di 30 ml per ottenere una dose di 6 mg/m₂ di superficie corporea (vedi 4.2 "Posologia e modo di somministrazione).
Non usare una soluzione salina (vedi 06.2 "Incompatibilit�").
Si raccomanda l'impiego di un normale filtro da linea di infusione da 1,2 mcm. Nell'eventualit� venga versato del preparato, raccoglierlo ed asciugare i residui con un panno umido.
Evitare il contatto con gli occhi e con la pelle.
Si raccomanda l'uso di guanti di gomma e di protezione oculare. Tutti i materiali vanno smaltiti in modo adeguato.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

CIBA Vision Europe Ltd.,
Park West, Royal London Park, Flanders Road, Hedge End, Southampton, Hampshire
SO30 2LG, Regno Unito.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/00/140/001 - (AIC/UAC n. 034957011)

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

27 Luglio 2000

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12.0 - [Vedi Indice]

Aprile 2001.

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