Ogni fiala contiene 1.65 mg di fomivirsen sodico (6.6
mg/ml).
Per gli eccipienti, vedere il punto 06.1.
Soluzione iniettabile.
- [Vedi Indice]
Trattamento locale delle retiniti da citomegalovirus (CMV) in
pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Il
fomivirsen deve essere impiegato, solo quando altre terapie siano
risultate inefficaci o inadeguate.
Il Vitravene deve essere somministrato da oftalmologi esperti
in infezioni intravitreali.
Il Vitravene si somministra esclusivamente mediante iniezione
diretta nel corpo vitreo, previa preparazione dell'occhio affetto
con anestetici locali ed antimicrobici dall'uso standardizzato.
Il trattamento con il fomivirsen comprende una fase di induzione
ed una di mantenimento. La dose per ciascuna delle due fasi
dipende dallo stadio della retinite da CMV (CMVR) prima del
trattamento. Se la malattia è stata diagnosticata
recentemente, la dose raccomandata è di 165
µg/occhio (0.025 ml). In caso di malattia già
precedentemente trattata, la dose raccomandata è di 330
µg/occhio (0.05 ml).
Nel caso in cui compaia una grave flogosi intra-oculare, si
raccomanda di sospendere la terapia fino al miglioramento
dell’infiammazione.
Malattia diagnosticata recentemente
Come fase induttiva del regime terapeutico, devono essere
praticate nel corpo vitreo tre iniezioni settimanali consecutive,
ciascuna da 165 µg/occhio (0.025 ml). In seguito, come fase
di mantenimento, deve essere praticata nel corpo vitreo una
iniezione da 165 µg ogni due settimane.
Malattia già trattata precedentemente
Come fase induttiva deve essere praticata nel corpo vitreo una
iniezione da 330 µg/occhio (0.05 ml) a settimane alterne
per due dosi. Per la fase di mantenimento, una iniezione nel
corpo vitreo da 330 µg ogni 4 settimane.
Uso pediatrico
Non è stato ancora stabilito il grado di sicurezza e di
efficacia per il trattamento della malattia da CMV in Pazienti al
di sotto dei 18 anni di età.
Uso geriatrico
Non è stato ancora stabilito il grado di sicurezza e di
efficacia del trattamento dell’infezione da CMV in pazienti
al di sopra dei 60 anni.
Procedura iniettiva
Procedura iniettiva
Il bulbo dell'occhio da trattare dovrebbe essere stabilizzato
con un applicatore con l'estremità di cotone.
Prima di iniettare il farmaco, inserire completamente
l’ago 3,5-4,0 mm posteriormente al limbo, evitando il
meridiano orizzontale e puntando verso il centro del globo
oculare.
Somministrare lentamente 0,025 ml (165μg ) oppure 0,05 ml
(330 μg)� di Vitravene.
Appena ritirato l'ago, si deve esercitare una pressione con
l'estremità di cotone dell'applicatore sul punto
dell'iniezione per ridurre la perdita di liquido oculare.
Procedure post-iniettive consigliate
Monitorare la percezione luminosa e la perfusione della testa
del nervo ottico mediante oftalmoscopia indiretta. Se la
perfusione risultasse incompleta e la pressione endooculare
elevata, deve essere presa in considerazione una paracentesi
della camera anteriore. Eseguire un regolare follow-up del
paziente, ad intervalli appropriati alle sue condizioni, al fine
di controllare sia l’infezione che la risposta al
trattamento.
L'infiammazione locale post-iniettiva, può essere
controllata con agenti antiinfiammatori ad uso locale.
Il Vitravene è controindicato in pazienti che
presentano ipersensibilità al fomivirsen o agli
eccipienti. Esso è inoltre controindicato in situazioni
nelle quali dovrebbero essere evitate le iniezioni nel corpo
vitreo, come ad esempio le infezioni oculari esterne.
Il fomivirsen costituisce la terapia locale limitatamente
all'occhio trattato. I pazienti colpiti da AIDS che presentano
retinite da CMV monolaterale, sono soggetti ad un rischio
maggiore di contrarre la malattia nell'occhio controlaterale, e
ciò deve essere attentamente monitorato. Inoltre si deve
ricercare la presenza di una malattia extra-oculare da CMV ed
iniziare l'opportuna terapia sistemica.
Come per tutti i trattamenti intra-oculari, sussistono dei
rischi connessi alla procedura iniettiva. Questi comprendono
emorragia vitreale, distacco di retina, endoftalmiti, uveiti e
formazione di cataratta.
La pressione endooculare dovrebbe essere misurata ad ogni
visita ed il suo innalzamento, se persistente, dovrebbe essere
trattato con farmaci anti-glaucoma.
La diagnosi di retinite da CMV è prettamente
oftalmologica e dovrebbe essere effettuata mediante oftalmoscopia
indiretta. Altre condizioni che potrebbero rientrare nella
diagnosi differenziale della retinite da CMV sono le infezioni
oculari causate da sifilide, candidiasi, toxoplasmosi,
istoplasmosi, herpes simplex e herpes-zoster, così come le
lesioni retiniche ele macchie"a fiocco di
cotone", ognuna delle quali può produrre
all'oftalmoscopio un quadro simile a quello della retinite da
CMV. Per tale ragione è necessario che la diagnosi di
retinite da CMV venga effettuata da un medico che abbia
familiarità con l'aspetto della retina nel corso di tali
patologie.
Il fomivirsen non è una cura per la retinite da CMV ed
i pazienti devono essere seguiti per essere sicuri di mantenere
la malattia sotto controllo. I pazienti che presentano una
patologia in grado di minacciare la vista dovrebbero essere
monitorati frequentemente.
A causa del rischio potenziale di un aumento di episodi
flogistici, non si raccomanda l’uso del fomivirsen in
pazienti che sono stati trattati recentemente (2-4 settimane) con
il cidofovir per via endovenosa o intravitreale.
Non ci sono esperienze riguardanti l’uso del fomivirsen
come terapia primaria in pazienti con CMVR avanzata (zona 1).
Il paziente deve essere controllato regolarmente allo scopo di
evidenziare eventuali alterazioni del campo visivo.
L'interazione del fomivirsen con altre sostanze non è
stata studiata nell'uomo. I risultati di testin vitro
hanno dimostrato che l'attività anti-virale del fomivirsen
nei confronti del CMV umano è additiva a quella del
ganciclovir e del foscarnet. Non è stato riscontrato
nell’uomo alcun effetto inibitorio sull'attività
anti-CMV del fomivirsen sul CMV, in presenza di zidovudina o di
zalcitabina, due prodotti somministrati spesso ai pazienti
affetti da AIDS.
Non sono stati condotti studi con il fomivirsen sulla
riproduzione animale. Non è nemmeno noto se il fomivirsen
possa causare danno fetale quando venga ad essere somministrato
ad una donna in gravidanza o se possa influenzare la
capacità riproduttiva. Non è noto se il fomivirsen
sia escreto nel latte materno, per cui non è nemmeno noto
se possa causare reazioni avverse nel neonato. Gli esperti
sanitari raccomandano che le donne infette da HIV non debbano,
per nessuna ragione, allattare al seno i loro neonati, allo scopo
di impedire la trasmissione dell’HIV. Non sono stati
condotti studi nelle donne in gravidanza o in allattamento. Il
fomivirsen può essere usato, in gravidanza ed in
allattamento, solo se il potenziale beneficio giustifichi il
possibile rischio.
Alcuni pazienti, dopo essere stati sottoposti
all’iniezione di fomivirsen nel corpo vitreo, possono
presentare un temporaneo offuscamento della visione. Questi
pazienti dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o dall'usare
macchinari fino a quando il problema non sia risolto.
A causa della somministrazione del fomivirsen all'interno del
corpo vitreo e dell'assenza di esposizione sistemica, gli effetti
indesiderati sono limitati all'occhio trattato.
Gli eventi oculari e l’incidenza dei casi sono riportati
qui di seguito:
��������� frequenti (³ 5%)
Dose da 165 µg:visione abnorme,
flogosi in camera anteriore, visione confusa, cataratta,
dolore oculare, aumento della pressione endo-oculare, patologie
retiniche e vitreali.
Dose da 330 µg: visione abnorme,flogosi in
camera anteriore, visione confusa, cataratta, emorragia
congiuntivale, dolore oculare,macchie, aumento della
pressione endo-oculare, distacco di retina, edema retinico,
emorragia retinica, uveiti, vitriti.
��������� frequenti (³1 - <5%)
Dose da 165 µg: emorragia congiuntivale,
congiuntivite, edema corneale, edema maculare cistoide,
irritazione oculare,macchie, microangiopatia oculare da
HIV, diminuzione della visione periferica, fotofobia, distacco di
retina, edema retinico, emorragia retinica,punteggiatura
dell'epitelio pigmentato retinico, patologie vascolari
retiniche, uveiti, emorragie del vitreo, vitriti.
Dose da 330 µg: congiuntivite, iperemia
congiuntivale, opacità corneale, secchezza oculare,
irritazione oculare,pallore oculare, cheratite, depositi
di pigmenti nel cristallino, patologie del nervo ottico,
cellulite dell'orbita, fotopsia, patologie della retina,
diminuizione del visus.
��������� rari (<1%)
Dose da 165 µg: blefariti, cromatopsia,
daltonismo, iperemia congiuntivale, lesioni della cornea,
cecità notturna,desaturazione della visione
colorata, endoftalmiti, disturbi oculari,hyphema,
ipotonia, reazione nel sito d’iniezione, lacerazione
retinica, cheratite, fotopsia,patologie della pupilla,
diminuizione del visus.
Flogosi intra-oculare: La flogosi intra-oculare (che
comprende infiammazione della camera anteriore, uveiti e vitriti)
è la reazione avversa più comunemente riportata.
L'infiammazione non è correlata alla dose, infatti
l'infiammazione della camera anteriore è stata osservata
nel 10% degli occhi trattati con la dose da 165 µg e nel 7%
degli occhi trattati con la dose da 330 µg. Le reazioni
infiammatorie sono più comuni durante la fase
induttiva..
Variazioni della pressione endo-oculare: Innalzamenti
transitori della pressione endo-oculare si manifestano con la
stessa incidenza in occhi trattati con la dose da 330 µg ed
in quelli trattati con la dose da 165 µg. Nella maggior
parte dei casi si tratta di episodi isolati e transitori, e
l'elevazione pressoria rientra nei limiti normali in mancanza di
trattamento oppure in seguito a trattamenti topici
temporanei.
Distacchi di retina: I distacchi di retina sono
relativamente comuni nei casi di retinite da CMV e si manifestano
dopo iniezione del fomivirsen nel corpo vitreo. L'incidenza del
distacco di retina è risultato del 3,6% nel gruppo
trattato con la dose da 165 µg e del 10% in quello trattato
con la dose da 330 µg. La maggiore percentuale riscontrata
negli occhi trattati con 330 µg era prevedibile,
poichè questi occhi erano affetti da retinite refrattaria
da CMV già trattata in precedenza, e da storie di altre
complicanze oculari da AIDS.
Edema retinico: Casi di edema retinico sono stati
riportati sia alla dose di 165 µg (4% degli occhi) che a
quella di 330 µg (7% degli occhi) di fomivirsen. sono stati
riportati anche casi di edema maculare cistoide.
Anomalie della visione: Diminuzione del visus e
desaturazione della visione dei colori sono state
riportate separatamente o contemporaneamente a segni di flogosi
intra-oculare. Visione confusa, fotofobia, fotopsia,
macchie e dolore oculare vengono riportati comunemente sia
prima che durante il trattamento con il fomivirsen.
Si sono verificati 5 casi (7%) in cui pazienti trattati con la
dose da 165 µg� sono stati esclusi dal trattamento a causa
dell'insorgere di reazioni avverse. Il 10% dei Pazienti trattati
con la dose da 330 µg di fomivirsen è stato escluso
dal trattamento a causa di reazioni avverse oculari.
Nel corso di test clinici con il fomivirsen sono stati
somministrati, accidentalmente ed una sola volta, 990 µg
per occhio ad un paziente con una retinite da CMV in stadio
avanzato che non rispondeva ad altri trattamenti antivirali.
E’ stata quindi eseguita una paracentesi bilaterale della
camera anteriore ed è stata così ripristinata la
vista. La successiva dose prevista (dopo una settimana) è
stata saltata, e la retinite da CMV del paziente ha risposto bene
alla terapia. Non sono state prese misure addizionali ed il
paziente ha continuato a ricevere come terapia la dose da 330
µg.
Gruppo farmaco-terapeutico: Antivirale per uso intravitreale,
codice ATC: S01 AD08.
Meccanismo d'azione
Il fomivirsen è un oligonucleotide fosforotionato,
strutturato per inibire la replicazione del citomegalovirus umano
mediante un meccanismo antisenso. La sequenza nucleotidica del
fomivirsen è complementare ad una sequenza
nell'mRNA-transcriptasi della zona iniziale della regione
maggiore 2(IE2) del CMV umano. Questa regione dell'mRNA codifica
diverse proteine responsabili della regolazione dell'espressione
genica virale, essenziali per la replicazione dei CMV infettanti.
L’inibizione della replicazione virale e della sintesi
della proteina IE2in vitro, si pensa sia dovuta al legame
del fomivirsen con il bersaglio mRNA. Studi in vitro hanno
dimostrato che� all’attività antivirale totale
potrebbero contribuire dei meccanismi non-antisenso.
Attività antiviralein vitro
Nel corso di studi tendenti a misurare la produzione di
antigene virale, la formazione di placche e la produzione di
virus infettante, il fomivirsen ha dimostrato di inibire i CMV
umani. Il fomivirsen inibisce la replicazione virale sia dei
ceppi adattati in laboratorio sia di quelli di origine clinica.
La concentrazione effettiva inibente media (EC50) di
fomivirsen per la produzione di antigene virale è
risultata approssimativamente 0.34±0.25 µM in linee
cellulari fibroblastiche umane. In base alla concentrazione
molare, la potenza del fomivirsen è risultata per lo meno
di 40 volte maggiore di quella del ganciclovir. Il fomivirsen
inibisce inoltre, a queste stesse concentrazioni,� la formazione
di placche virus-indotte e la produzione di virus infettante.
Nelle cellule dell'epitelio pigmentario retinico il fomivirsen si
è dimostrato un inibitore ancora più potente della
replicazione dei CMV umani, con un valore di EC50 � di
0.03±0.02 µM. La potenza del fomivirsen è
risultata uniforme in 21 ceppi virali clinici indipendenti,
diversi dei quali erano resistenti ad uno o più inibitori
della DNA polimerasi a disposizione ammessi per il trattamento
della retinite da citomegalovirus (ganciclovir, foscarnet, o
cidofovir). L'assenza di resistenza crociata con gli inibitori
della DNA polimerasi si accorda bene con un meccanismo d'azione
alternativo. L'attività antivirale del fomivirsen non
è stata correlata con l'inibizione di processi cellulari,
poiché non c'è stato alcun effetto sulla crescita
e, sul metabolismo o sulla vitalità cellulare fin quando
le concentrazioni rimanevano 2 ordini di grandezza al di sotto
della EC50 antivirale (³ 50 µg/mL).
Attività antiviralein vivo
L'attivitàin vivo contro i CMV umani è
stata confermata mediante studi clinici controllati sul
fomivirsen nel trattamento della retinite da CMV nei pazienti
affetti da AIDS.
È stato condotto uno studio controllato e randomizzato
per confrontare il trattamento immediato a quello ritardato con
una dose da 165 µg di fomivirsen in pazienti affetti da
retinite da CMV diagnosticata di recente. I pazienti trattati
immediatamente hanno ricevuto una dose da 165 µg ogni tre
settimane (induzione), seguita da una dose da 165 µg a
settimane alterne (mantenimento). I pazienti trattati in ritardo
sono stati monitorati settimanalmente per valutare la
progressione della malattia; se sussisteva una progressione,
questi pazienti potevano ricevere il fomivirsen secondo lo stesso
protocollo ed allo stesso dosaggio di quelli trattati
immediatamente. I risultati, basati sui parametri di efficacia
primaria (valutazione mascherata di fotografie del fundus), hanno
rivelato un tempo medio di progressione di 71 giorni nel gruppo
sottoposto a trattamento immediato, contro i 13 giorni del gruppo
sottoposto a trattamento ritardato, nell'analisi “intent to
treat”.
Un ulteriore studio clinico randomizzato, controllato è
stato condotto con una dose da 330 µg di fomivirsen per
confrontare due protocolli di dosaggio in pazienti affetti da
retinite da CMV in stadio avanzato.
I pazienti sono stati selezionati, in modo casuale, a ricevere
una dose da 330 µg ogni 3 settimane (induzione) seguita da
una dose da 330 µg a settimane alterne (mantenimento),
oppure due dosi da 330 µg, la prima al giorno 1, la seconda
al giorno 15 (induzione), seguite da una dose da 330 µg
ogni 4 settimane (mantenimento).
Un'analisi “intent to treat” non ha messo in
evidenza differenze significative nel tempo medio di progressione
dei due protocolli di dosaggio, con un tempo medio interpolato
alla progressione della retinite da CMV di circa 90 giorni come
evidenziato dalla fotografia del fundus. Inoltre si è
evidenziato che non c'era differenza nel tempo di progressione
per i pazienti trattati contemporaneamente con ganciclovir per
via orale e per quelli non in trattamento con ganciclovir.
Resistenza
Mediante pressione a selezione continua è stato
possibile isolare un clone di CMV umano 10 volte meno sensibile
dei ceppi originari, all’inibizione della replicazione. La
base molecolare di tale resistenza non è stata ancora
spiegata, ma non è dovuta a mutazione del sito bersaglio
dell'mRNA. Visto che è stato possibile selezionare un
ceppo resistente di virus, è possibile che ceppi
resistenti compaiano nella pratica clinica.
Resistenza crociata
Il fomivirsen ha mostrato possedere una potente
attività verso ceppi clinici di CMV resistenti a
ganciclovir, foscarnet e cidofovir. Il meccanismo antisenso ed il
bersaglio d'azione del fomivirsen sono completamente diversi da
quelli di altri inibitori della replicazione del CMV, cioè
l'inibizione della DNA-polimerasi virale. Il fomivirsen è
risultato attivo in tutti i 21 ceppi analizzati. I valori
EC50 del fomivirsen nei ceppi clinici resistenti agli
inibitori della DNA-polimerasi sono risultati identici a quelli
nei ceppi risultati sensibili a questi agenti.
Attività antivirale del fomivirsen contro ceppi clinici
resistenti agli inibitori
della DNA-polimerasi:
|
Ceppi clinici
|
Nr. di ceppi
|
Fomivirsen EC50 (mM)
|
|
Tutti i ceppi esaminati
|
21 a
|
0.57� ±�0.41
|
|
Ganciclovir-resistenti
|
12/17 b
|
0.53� ±�0.19
|
|
Foscarnet-resistenti
|
7/17 b
|
0.61� ±�0.19
|
|
Cidofovir-resistenti
|
2/4 b
|
0.37
|
aNumero totale di ceppi di CMV esaminati in 4�
laboratori diversi.
b� Rapporto tra il numero di ceppi con comprovata
resistenza virale ed il numero totale di ceppi testati per la
resistenza ad ogni inibitore della DNA-polimerasi.
Il fomivirsen viene somministrato mediante iniezione nel corpo
vitreo; e nel plasma dei pazienti ai quali è stata
somministrata questa sostanza, non è stato ritrovato
nè il fomivirsen nè i suoi metaboliti
oligonucleotidici (n=16). In considerazione della
difficoltà di ottenere campioni routinari di fluido
oculare (umor vitreo), la valutazione dei parametri di
farmacocinetica oculare è stata limitata. Comunque la
farmacocinetica oculare, che comprende la distribuzione, il
metabolismo e l'escrezione del fomivirsen sono stati
caratterizzati in sistemi di tipo non clinico.
Dati preclinci
La somministrazione intravitreale nel coniglio e nella scimmia
ha prodotto picchi di concentrazione del fomivirsen nel vitreo
immediatamente dopo l’iniezione, con concentrazioni
proporzionali alla dose. Il fomivirsen è stato
completamente eliminato dal vitreo dopo 7-10 giorni, attraverso
una combinazione di distribuzione tissutale, metabolismo ed
escrezione vitrea. L’emivita della clearance vitrea
è risultata pari a 63 ore nel coniglio ed a 22 ore nella
scimmia.
La presenza deI fomivirsen è risultata rilevabile nella
retina entro alcune ore dopo l’iniezione, e le
concentrazioni si sono mantenute elevate per 3-5 giorni. La
concentrazione del fomivirsen è stata maggiore nella
retina e nell’iride, con una esposizione molto bassa del
nervo ottico. In seguito alla somministrazione nel coniglio di
dosi clinicamente rilevanti, le concentrazioni retiniche sono
rimaste al di sopra di 1mM per 10 giorni successivi alla
somministrazione di una singola dose. La concentrazione tissutale
è al di sopra dell’intervallo di concentrazione IC50
attiva antiviralein vitro per ceppi di CMV umani di
laboratorio oppure isolati in clinica (1 mM). Nella scimmia,
l’emivita valutata del fomivirsen nella retina è
risultata dose-dipendente, con una oscillazione tra le 45 e le 78
ore. In seguito a ripetute somministrazioni intravitreali, si
è manifestato un leggero accumulo a livello retinico sia
dopo una somministrazione ogni due settimane di una dose
equivalente ai 330 mg della dose umana, che con una
somministrazione settimanale di una dose equivalente a quella di
165 mg nell’uomo. I lunghi tempi di permanenza nella retina
e, in misura minore, nel corpo vitreo, forniscono una base
farmacocinetica per la valutazione degli intervalli di
trattamento nell’uomo.
I metaboliti del fomivirsen sono stati rintracciati nella
retina e nel corpo vitreo. Il fomivirsen viene metabolizzato da
eso- ed endo-nucleasi, nel corso di un processo che inizia con la
rimozione sequenziale di residui nucleotidici
dall’estremità terminale dell’oligonucleotide;
da tale processo originano forme accorciate, che diventano alla
fine dei metaboliti mononucleotidici. I derivati metabolici
risultano essere tanto piú corti, quanto maggiore è
l’intervallo di tempo dalla somministrazione del farmaco.
L’escrezione con le feci è solo una via di
eliminazione minore. I metaboliti a basso peso molecolare seguono
lo stesso processo dei nucleotidi endogeni.
Nelle scimmie trattate con somministrazione intravitreale di
fomivirsen a dosi clinicamente rilevanti, è stata
riscontrata l’assenza del fomivirsen o dei suoi metaboliti
in regioni extra-oculari, oppure la loro presenza solo in tracce.
I limiti quantitativi per il fomivirsen nei tessuti e nel plasma,
sono alcuni ordini di grandezza inferiori rispetto alle
concentrazioni nucleotidiche richieste per produrre
tossicità.
Dati clinici
Nel corso di uno studio clinico di farmacocinetica oculare con
dosi di 165 µg e di 330 µg, la concentrazione
vitreale massima osservata del fomivirsen si è verificata
un’ora dopo l’iniezione nel corpo vitreo. La Cmax nel
vitreo oscillava da 0.01 a 11.8 µM con la dose da 165
µg (n=5) e da 6.2 a 32.7 µM con la dose da 330
µg (n=2). Al giorno 8, la concentrazione del fomivirsen nel
vitreo era approssimativamente l'1% di quella misurata all'ora 1.
Metabolismo scarso o assente è stato osservato all'ora 1,
ma al giorno 8, il fomivirsen ammontava approssimativamente al
40% degli oligonucleotidi totali misurabili. Le concentrazioni
del fomivirsen nel vitreo rimanevano al di sopra della
EC50�in vitro fino a 12 giorni dopo la dose da
165 µg, ma risultavano inferiori ai limiti di rilevazione
(< 10 nM) al 17° giorno. La totale assenza di fomivirsen
rilevabile o dei suoi metaboliti oligonucleotidici nel plasma
testato in qualsiasi momento, suggerisce che le iniezioni di
piccole dosi di fomivirsen nel corpo vitreo diano luogo ad
un'esposizione di tipo essenzialmente locale con assenza o
comunque trascurabile esposizione sistemica.
I dati di farmacocinetica clinica si accordano bene con le
informazioni ricavate da studi negli animali.� L'esposizione del
corpo vitreo al fomivirsen appare essere dose-dipendente. Sebbene
l'emivita nei pazienti non possa essere calcolata, la percentuale
dell’eliminazione è apparsa simile a quella misurata
nella scimmia, con concentrazioni misurabili presenti per 1
settimana; la sostanza viene poi quasi completamente eliminata
entro 2 settimane dalla somministrazione. Si è inoltre
evidenziato che il metabolismo viene mediato da esonucleasi nel
vitreo, in maniera simile ai modelli animali.
Studi sulla tollerabilità oculare
La somministrazione intravitreale di fomivirsen nel coniglio e
nella scimmia ha dato luogo a reazioni oculari pre-infiammatorie
a dosaggi clinicamente rilevanti. Le reazioni oculari osservate
sono state messe in relazione con le infiammazioni.
L’incidenza complessiva delle alterazioni infiammatorie
è risultata simile nei pazienti e nelle scimmie, ma quella
riscontrata nella scimmia era piú severa di quella
osservata nell’uomo. Nella scimmia si sono manifestate le
seguenti ulteriori reazioni infiammatorie: sinechie, vasculiti
della retina, retiniti, neovascolarizzazione dell'iride e
distacchi di retina. Esposizioni oculari superiori alla
esposizione umana massima del corpo vitreo, non si sono potute
studiare� nell’animale a causa delle infiammazioni.
L’esposizione sistemica in seguito alla somministrazione
di fomivirsen nel corpo vitreo, è stata trascurabile e non
si sono verificati episodi di tossicità sistemica. Il
fomivirsen non ha mostrato possedere potenziale genotossico.
Considerata l'assenza di esposizione al fomivirsen degli
organi riproduttivi dopo iniezione nel corpo vitreo, non sono
stati condotti studi sulla fertilità e teratogenesi.
Bicarbonato di sodio, carbonato di sodio, cloruro di sodio,
idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni
iniettabili
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri
prodotti medicinali.
3 anni
Conservare a temperature comprese tra 2°C� e 8°C� (in
frigorifero). Tenere il contenitore nell’imballaggio
esterno.
Vitravene viene confezionato in fiale tipo I di vetro
borosilicato chiaro, chiuse con tappi di gomma butile ricoperti
di Teflon e sigilli "a strappo" in alluminio. Il volume
dichiarato per ogni singola fiala monodose da 2 ml è di
0,25 ml. La confezione comprende una siringa da tubercolina da 1
ml (basso volume) per l’iniezione, un ago-filtro da 5
μm� per prelevare la soluzione e un ago da 30 gauge per
l’iniezione (giallo)
Metodo di preparazione ed uso
Il fomivirsen sodico viene somministrato mediante iniezione
diretta nel corpo vitreo (0.025 ml o 0.05 ml/occhio) previa
applicazione di anestetici locali e di antimicrobici
dall’uso standardizzato, usando un ago di misura 30 G
innestato su una siringa piccola (es. da tubercolina). Seguire i
seguenti passaggi:
Rimuovere il cappuccio di plastica dalla fiala contenente
Vitravene.
Disinfettare il tappo di gomma con alcol etilico al 70%.
Innestare un ago-filtro da 5 µm sulla siringa piccola
(es. siringa da tubercolina) da usare per
l'iniezione, per prelevare la soluzione (per evitare
l'aspirazione di particelle del tappo di gomma.
Aspirare circa 0,15 ml attraverso l'ago filtrante.
Rimuovere l'ago filtrante ed innestare un ago della misura 30
G sulla siringa.
Espellere l'aria ed il volume in eccesso dalla siringa.
È’ consigliabile eliminare le fiale usate
parzialmente.
AIC n. 034816013
-----
-----
-----
-----