Elaprase 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.
Ogni flaconcino da 3 ml contiene 6 mg di idursulfasi.
Ogni ml contiene 2 mg di idursulfasi.
L'idursulfasi viene prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare umana continua.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore.
Elaprase � indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II, MPS II).
Negli studi clinici non sono stati esaminati i soggetti eterozigoti di sesso femminile.
Elaprase si somministra alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo ogni settimana, per infusione endovenosa nell'arco di 3 ore; la durata dell'infusione pu� essere gradualmente ridotta a 1 ora se non si osservano reazioni associate all'infusione (vedere paragrafo 4.4).
Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione vedere paragrafo 6.6.
Pazienti con compromissione renale o epatica Non c'� esperienza clinica sull'uso in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Vedere paragrafo 5.2.
Pazienti anziani Non c'� esperienza clinica sull'uso in pazienti con pi� di 65 anni.
Pazienti in et� pediatrica Il dosaggio per i bambini e gli adolescenti � di 0,5 mg/kg di peso corporeo alla settimana.
Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione vedere paragrafo 6.6.
Non c'� esperienza clinica sull'uso in pazienti con meno di 5 anni.
Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
I pazienti trattati con idursulfasi potrebbero sviluppare reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.8).
Tra le reazioni correlate all'infusione verificatesi con maggiore frequenza durante gli studi clinici si segnalano:
reazioni cutanee (eruzione, prurito, orticaria), piressia, cefalea, ipertensione e vampate.
Le reazioni correlate all'infusione sono state trattate o alleviate rallentando la velocit� di infusione, interrompendo l'infusione o somministrando medicinali come antistaminici, antipiretici, corticosteroidi a basso dosaggio (prednisone e metilprednisolone) o beta agonisti per nebulizzazione.
Durante gli studi clinici nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una reazione all'infusione.
Procedere con particolare cautela nel somministrare un'infusione in pazienti con una grave pneumopatia di base.
Questi pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e infusi in un contesto clinico adeguato.
Fare attenzione alla gestione e al trattamento di questi pazienti limitando o controllando con cura l'uso degli antistaminici e di altri medicinali ad azione sedativa.
In qualche caso pu� essere necessario istituire una ventilazione a pressione positiva.
Considerare la possibilit� di posticipare l'infusione nei pazienti che presentano una malattia respiratoria acuta con febbre.
I pazienti che fanno uso di una supplementazione di ossigeno devono poterne disporre prontamente durante l'infusione, nel caso di una reazione a essa correlata.
I pazienti che sviluppano anticorpi IgM o IgG, presentano un rischio pi� elevato di reazioni all'infusione e di altre reazioni avverse, tuttavia non sono stati osservati anticorpi IgE.
Negli studi clinici non si sono verificate reazioni anafilattiche, ma come con qualsiasi prodotto proteico per via endovenosa sono possibili reazioni di ipersensibilit� di tipo allergico.
In caso di reazioni allergiche gravi o di tipo anafilattico, si raccomanda di sospendere immediatamente la somministrazione del prodotto e di avviare un trattamento adeguato.
Attenersi agli standard medici attuali per il trattamento di emergenza.
Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Elaprase.
In base al suo metabolismo nei lisosomi cellulari, l'idursulfasi non sarebbe candidata a interazioni mediate dal citocromo P450.
Elaprase non � indicato nelle donne in et� fertile.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione in animali femmine.
Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti maschi non sono stati osservati effetti sulla fertilit� maschile.
Non � stata studiata l'escrezione dell'idursulfasi nel latte.
Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Le reazioni avverse da farmaco riportate per i 32 pazienti trattati settimanalmente con 0,5 mg/kg di Elaprase nello studio di fase II/III controllato con placebo, della durata di 52 settimane sono state quasi tutte di gravit� da lieve a moderata.
Le pi� comuni sono state le razioni correlate all'infusione, riportate202
volte
in
22
pazienti
su
32,
in
seguito
alla
somministrazione
di
un
totale
di
1580
infusioni.
Nel gruppo
di
trattamento
con
il
placebo
sono
state
riportate
128
reazioni
correlate
all'infusione
in
21pazienti
su
32,
in
seguito
alla
somministrazione
di
un
totale
di
1612
infusioni.
Dal
momento
che durante
una
singola
infusione
pu�
essersi
verificata
pi�
di
una
reazione
correlata
all'infusione,
� probabile che le cifre indicate sovrastimino la reale incidenza delle reazioni da infusione.
Nel gruppo placebo le reazioni correlate sono risultate simili, per natura e gravit�, a quelle nel gruppo trattato.
Trale
pi� comuni
nell'ambito
di
queste
reazioni
correlate
all'infusione
si
segnalano:
reazioni
cutanee (eruzione,
prurito,
orticaria),
piressia,
cefalea
e
ipertensione.
Con
la
prosecuzione
del
trattamento
la frequenza delle reazioni
correlate all'infusione si � ridotta
nel tempo. La
tabella
che segue
elenca
le
reazioni
avverse
da
farmaco
presentando
le
informazioni
per classificazione
per
organi
e
sistemi
e
per
frequenza.
La
frequenza
�
indicata
come
molto
comune
(>1/10) o
comune
(>1/100,
<1/10).
In
considerazione
del
numero
di
pazienti
trattati,
un
evento verificatosi in un singolo paziente viene definito comune.
In ciascun gruppo di
frequenza
gli
effetti indesiderati vengono
presentati in ordine decrescente di gravit�. Si definiscono reazioni avverse da farmaco
gli eventi derivanti dal trattamento
per i quali si sospetta un rapporto di causalit�; sono esclusi gli eventi non gravi riportati una sola volta in un singolo paziente.
Anche
gli
eventi
derivanti
dal
trattamento
con
un'incidenza
in
eccesso
di
almeno
il
9%
rispetto
al placebo sono stati considerati
come reazioni avverse da farmaco.
|
Classificazione
per organi esistemi |
Reazione
avversa da farmaco (termine preferenziale) |
|
Alterazioni del sistema
nervosoMolto comuni:
Comuni: |
cefaleacapogiro, tremore |
|
Disturbi oculariComuni: |
aumento
della lacrimazione |
|
Alterazioni cardiacheComuni: |
aritmia*,
cianosi |
|
Alterazioni del sistema
vascolareMolto comuni:
Comuni: |
ipertensione ipotensione, vampate |
|
Alterazioni dell'apparatorespiratorio, del torace e del
mediastinoComuni: |
broncospasmo,
embolia polmonare*,
tosse, sibili, tachipnea, dispnea |
|
Alterazioni dell'apparatogastrointestinaleMolto comuni:
Comuni: |
dispepsiadolore addominale,
nausea, diarrea, rigonfiamento
della lingua |
|
|
|
|
Alterazioni della cute e del
tessutosottocutaneoMolto comuni:
Comuni: |
orticaria, eruzione, pruritoedema
facciale, eritema, eczema |
|
Alterazioni dell'apparatomuscoloscheletrico
e tessuto connettivoMolto comuni:
Comuni: |
dolore al torace artralgia |
|
Disordini generali e
alterazioni delsito di somministrazioneMolto comuni:
Comuni: |
piressia, gonfiore nella sede
di iniezione edema periferico |
*vedere le reazioni avverse gravi qui
sotto Nei diversi studi sono state riportate reazioni avverse gravi in un totale di 5 pazienti trattati con 0,5
mg/kg alla settimana o ogni due settimane.
Quattro pazienti hanno sviluppato un episodio di ipossia durante una o diverse infusioni; in tre di questi pazienti con una sottostante pneumopatia grave di tipo ostruttivo (2
con
una
precedente
tracheotomia)
�
stata
necessaria
l'ossigenoterapia.
L'episodio
pi� grave,
associato
a
un breve
attacco
convulsivo,
si
� verificato in
un
paziente al
quale
�
stata somministrata l'infusione in presenza di una riacutizzazione respiratoria febbrile.
Nel quarto paziente,la cui malattia di fondo era meno grave, si � avuta una risoluzione spontanea a seguito dell'interruzione
dell'infusione.
Questi
eventi
non
si
sono ripresentati
con
le
infusioni
successive
utilizzando
una velocit� di infusione ridotta e somministrando, prima dell�infusione, medicinali come steroidi a basso dosaggio, antistaminici
e
beta
agonisti
per
nebulizzazione.
Al
quinto
paziente,
con
una
cardiopatia preesistente,
durante
lo
studio
sono
stati
diagnosticati
complessi
ventricolari
prematuri
ed
embolia
polmonare. Tra
tutti
gli
studi,
53/108
pazienti
(49%)
hanno
sviluppato
in
qualche
momento
anticorpi
IgG
anti- idursofasi.
Sei dei pazienti IgG positivi sono risultati positivi anche per gli anticorpi IgM e 1 pazienteper
gli
anticorpi
IgA.
Nessun
paziente
ha
sviluppato
anticorpi
IgE
nel
corso
degli
studi.
Complessivamente il tasso di anticorpi neutralizzanti � stato del 10% (11/108 pazienti).
Nello studio a52
settimane
i
tassi
di
sieropositivit�
hanno
raggiunto
il
picco
alla
18a
e
alla
27a
settimana
per
poiscendere costantemente
per il resto dello studio. In generale, i pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi IgG hanno avuto maggiori probabilit�di sviluppare eventi correlati all'infusione rispetto ai pazienti che non sono risultati positivi.
Tuttavia i tassi complessivi
degli eventi avversi correlati
all'infusione si sono
ridotti nel tempo, indipendentemente
dallo
stato
anticorpale.
Nei
pazienti
nei
quali
sono
stati
identificati
anticorpi circolanti
anti-idursulfasi
la
riduzione
dell'escrezione
urinaria
dei
GAG
�
stata
in
una
certa
misura
inferiore.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Elaprase.
Categoria
farmacoterapeutica:
Farmaci
dell�apparato
gastrointestinale
e
del
metabolismo
�
Enzimi,
codice ATC: A16AB09. La sindrome
di Hunter � una malattia legata al cromosoma X causata da livelli insufficienti dell'enzima
lisosomiale
iduronato-2-solfatasi.
La
funzione
dell'iduronato-2-solfatasi
consiste
nel
catabolismo
dei glicosaminoglicani
(GAG)
dermatan
solfato
ed
eparan
solfato
attraverso
il
clivaggio
delle
frazioni solfato legate agli oligosaccaridi.
Nei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter, a causa dell'assenza o della carenza dell'enzima
iduronato-2-solfatasi si verifica un accumulo
progressivo di glicosaminoglicani all'interno delle cellule, che porta alla congestione cellulare, all'organomegalia, alla distruzione di tessuti e alla disfunzione di sistemi
organici. L'idursulfasi � una forma purificata dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi prodotta in una linea cellulare umana che fornisce un profilo di glicosilazione umano, analogo a quello dell'enzima naturale.
L'idursulfasi
viene
secreta
come
una
glicoproteina
costituita
da
525
aminoacidi
e
contiene
8
siti
di glicosilazione all�N che sono occupati da catene oligosaccaridiche di tipo complesso, ibrido e ad alto contenuto di
mannosio.
Il peso
molecolare
dell'idursulfasi � di circa 76 kD.Il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter con Elaprase per via endovenosa fornisce l'enzima endogeno che viene assorbito all'interno dei lisosomi cellulari.
I residui di mannosio-6-fosfato (M6P)
sulle
catene
oligosaccaridiche
rendono
possibile
il
legame
specifico
dell'enzima
ai
recettori dell'M6P sulla superficie cellulare, cui segue l'internalizzazione dell'enzima nella cellula che si dirige verso i lisosomi
intracellulare, e il successivo catabolismo dei GAG accumulati. Complessivamente
108
pazienti
maschi
affetti
dalla
sindrome
di
Hunter
con
un
ampio
spettro
di sintomi
sono
stati
arruolati
in
due
studi
clinici randomizzati,
controllati
con
placebo;
di
questi,
106 hanno proseguito il trattamento
in due studi di estensione in aperto. In uno studio della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 96 pazienti di et� compresa tra 5 e 31 anni sono stati trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n="3"2) o con 0,5 mg/kg ogni due settimane (n="3"2) o con placebo.
Nello studio sono stati inclusi
pazienti
con
deficit
documentato
dell'attivit�
dell'enzima
iduronato-2-solfatasi,
una percentuale
prevista
della
capacit�
vitale
forzata
(CVF)
<80%
e
un
ampio
spettro
di
gravit�
della
malattia. L'endpoint principale di efficacia era un punteggio composito a due componenti basato sulla sommadei gradi delle variazioni dall'ingresso alla fine dello studio nella distanza percorsa camminando per 6
minuti (test del cammino per 6 minuti o 6MWT (6-Minute Walk Test)) come misura della resistenza, e sulla percentuale prevista della CVF come misura della funzione polmonare.
Per i pazienti trattati una volta alla
settimana
questo
endpoint
�
risultato
significativamente
diverso
rispetto
al
placebo (p=0,0049) Ulteriori
analisi
sul
beneficio
clinico
sono
state
condotte
su
singoli componenti
del
punteggio composito dell'endpoint principale: le variazioni assolute della CVF, le variazioni dei livelli urinari dei GAG, il volume del fegato e della milza, la misura del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)e le variazioni della
massa del ventricolo sinistro (MVS)
|
Endpoint |
52 settimane di trattamento0,5 mg/kg alla settimana |
|
Media (ES: errore standard) ponderata marginalmente (MO: margine osservato) |
Differenza media del trattamento
rispetto al placebo (ES) |
Valore p (rispetto al placebo) |
|
Idursulfasi |
Placebo |
|
Composito (6MWTe CVF %) |
74,5 (4,5) |
55,5 (4,5) |
19,0 (6,5) |
0,0049 |
|
6MWT (m) |
43,3 (9,6) |
8,2 (9,6) |
35,1 (13,7) |
0,0131 |
|
CVF % prevista |
4,2 (1,6) |
-0,04 (1,6) |
4,3 (2,3) |
0,0650 |
|
Volume
assoluto della CVF (cc) |
230,0
(40,0) |
50,0
(40,0) |
190,0
(60,0) |
0,0011 |
|
Livelli urinari dei GAG (�g
GAG/mg creatinina) |
-223,3 (20,7) |
52,23 (20,7) |
-275,5 (30,1) |
<0,0001 |
|
% di variazione nel volume
del fegato |
-25,7 (1,5) |
-0,5 (1,6) |
-25,2 (2,2) |
<0,0001 |
|
% di variazione nel volume
della milza |
-25,5 (3,3) |
7,7 (3,4) |
-33,2 (4,8) |
<0,0001 |
Complessivamente 11 pazienti su 31 (36%) nel gruppo del trattamento settimanale rispetto a 5 pazientisu 31 (16%) nel gruppo del placebo hanno avuto un incremento della FEV1
di
almeno 200 cc entrola fine dello studio, segnalando una correlazione tra la dose e il miglioramento dell'ostruzione dellevie
aeree.
I
pazienti
nel
gruppo
del
trattamento
settimanale
hanno
avuto
un
miglioramento
medio
clinicamente significativo del 15%
nella FEV1
alla
fine dello studio. I livelli
urinari
dei
GAG
si
sono
normalizzati
al
di
sotto
del
limite
superiore
dei
valori
normali(definito come
126,6 �g GAG/mg di creatinina) nel 50% dei pazienti trattati settimanalmente. Dei
25
pazienti
nel
gruppo
del
trattamento
settimanale
con
un
fegato
di
dimensioni
abnormemente
elevate all'ingresso, l'80% (20 pazienti) ha ottenuto una riduzione nei limiti della normalit� del volumedel fegato entro la fine dello studio. Dei
9
pazienti
nel
gruppo
del
trattamento
settimanale
con
una
milza
di
dimensioni
abnormemente
elevate all'ingresso,
3
hanno
ottenuto
la
normalizzazione
del
volume
della
milza
entro
la
fine
dello studio. Circa
la
met�
dei
pazienti
nel
gruppo
del
trattamento
settimanale
(15
su
32;
47%)
presentavano ipertrofia del ventricolo sinistro all'ingresso, definita come indice della MVS
> 103 g/m2- In 6 pazienti (40%) la MVS si �
normalizzata entro la fine dello
studio.Non esistono dati clinici che dimostrino
un beneficio sulle
manifestazioni neurologiche del
disturbo.
Questo medicinale � stato
autorizzato in "circostanze eccezionali".Ci� significa che data la rarit� della malattia non � stato possibile ottenere informazioni complete suquesto
medicinale.L'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione chesi render� disponibile sul medicinale e questo torna
all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se
necessario.
L'idursulfasi
viene assorbita attraverso meccanismi
recettoriali selettivi che comportano il legame con i recettori
del
mannosio
6-fosfato.
In
seguito
all'internalizzazione
da
parte
delle
cellule,
si
viene
a trovare all'interno dei lisosomi cellulari, limitando cos� la distribuzione della proteina.
La degradazione dell'idursulfasi avviene
in
genere attraverso
meccanismi
ben
identificati
di
idrolisi
proteica
che inducono
la
formazione
di
piccoli
peptidi
e
aminoacidi,
per
cui
un�eventuale
insufficienza
renale
o epatica non dovrebbe incidere
sulla farmacocinetica
dell�idursulfasi. La farmacocinetica
�
stata valutata
in
10 pazienti
alla
1a
e
alla
27a
settimana
in
seguito alla somministrazione
di 0,5 mg/kg
alla settimana attraverso
un'infusione di 3 ore.
Non sono state osservate differenze nei parametri
di farmacocinetica dopo 27a
settimane
di trattamento.
|
Parametro |
1a
settimana
(DS) |
27a
settimana
(DS) |
|
Cmax
(�g/ml) |
1,5 (0,6) |
1,1 (0,3) |
|
AUC (min* �g/ml) |
206 (87) |
169 (55) |
|
T1/2
(min) |
44 (19) |
48 (21) |
|
Cl (ml/min/kg) |
3,0 (1,2) |
3,40 (1,0) |
|
Vss
(%
peso corporeo) |
21 (8) |
25 (9) |
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� per dose singola, tossicit� a dosi ripetute e fertilit� maschile.
Non sono stati effettuati studi di tossicit� riproduttiva in animali femmine.
Polisorbato 20 Sodio cloruro Sodio fosfato bibasico eptaidrato Sodio fosfato monobasico monoidrato Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
2 anni E� stata dimostrata la stabilit� chimica e fisica in uso fino a 8 ore a 25 �C.
Dal punto di vista della sicurezza microbiologica il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, l�utente � responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell�uso della soluzione preparata, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore, tra 2 e 8�C.
Conservare in frigorifero (2 C � 8 C).
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.
3 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino da 5 ml (vetro di tipo 1) fornito di tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata con ghiera e capsula di chiusura a strappo blu.
Confezioni da 1, 4 e 10 flaconcini.
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ciascuna fiala di Elaprase � monouso e contiene 6 mg di idursulfasi in 3 ml di soluzione.
Elaprase � per infusione endovenosa e deve essere diluito in una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) prima dell'uso.
-���Determinare il numero di flaconcini da diluire in base al peso del singolo paziente e alla dose consigliata di 0,5 mg/kg.
-���Non utilizzare se la soluzione nei flaconcini � decolorata o se sono presenti sostanze particolate.
Non agitare.
-���Prelevare il volume calcolato di Elaprase dal numero appropriato di flaconcini.
-���Diluire il volume totale necessario di Elaprase in 100 ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml).
Poich� Elaprase non contiene conservanti o agenti batteriostatici, occorre prestare la massima cura per assicurare la sterilit� della soluzione preparata:
a tale scopo, occorrer� operare in asepsi.
Una volta diluita, la soluzione deve essere miscelata delicatamente ma senza agitarla.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.
Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyv�gen 11B, SE 182 36 Danderyd, Svezia
EU/0/00/000/000
ND
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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