KLIOGEST
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Kliogest� compresse film-rivestite

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ND

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Noretisterone acetato 1 mg. Per gli eccipienti vedere 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICA Compresse film-rivestite Film-rivestite bianche, biconvesse ed incise con la scritta NOVO 281.
Diametro: 6 mm oppure Film-rivestite gialle, biconvesse ed incise con la scritta NOVO 286.
Diametro: 6 mm

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in menopausa da oltre un anno. Prevenzione dell�osteoporosi in donne in post menopausa ad alto rischio di future fratture che non tollerano altri farmaci indicati per la prevenzione dell�osteoporosi o l�uso dei quali � loro controindicato. L�esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Kliogest� � una preparazione combinata continua indicata per la terapia ormonale sostitutiva nelle donne con utero integro.
� opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora.
Per l�inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali � opportuno ricorrere alla pi� bassa dose efficace per la durata pi� breve (vedere anche sezione 4.4) Nelle donne in amenorrea non in trattamento ormonale sostitutivo, o in quelle che stanno cambiando terapia passando da un�altra HRT combinata continua, il trattamento con Kliogest� pu� essere iniziato in qualsiasi momento.
Comunque, nelle donne che stanno cambiando terapia passando da HRT sequenziale a Kliogest� si raccomanda di iniziare il trattamento dopo l�inizio delle mestruazioni, es.
lo stesso giorno in cui si era previsto di cominciare il ciclo terapeutico con la HRT sequenziale. Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere scartata.
Tale evenienza pu� aumentare la probabilit� di sanguinamento e spotting.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-���Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto - Tumori maligni estrogeno-dipendenti in atto o sospetti (es.
carcinoma endometriale) -���Sanguinamenti genitali non classificati -���Iperplasia endometriale non trattata -���Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) -���Tromboembolia arteriosa recente o attiva (es.
angina, infarto del miocardio) -���Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalit� epatica -���Ipersensibilit� conosciuta alle sostanze attive del prodotto o agli eccipienti -���Porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la HRT deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualit� della vita.
In tutti i casi, un� attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la HRT deve proseguire solo se i benefici superano i rischi. Esame clinico/follow-up Prima di iniziare o ricominciare una HRT, � opportuno valutare l�anamnesi personale e familiare.
L�esame clinico (comprendente l�esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l�uso del farmaco.
Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici check-ups di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna.
� opportuno informare le donne circa la necessit� di avvisare il proprio medico o l�infermiera relativamente a qualsiasi modificazione dovesse verificarsi a carico delle mammelle (vedere la sezione �Carcinoma Mammario� di seguito).
In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessit� delle pazienti � opportuno procedere ad indagini, tra cui la mammografia. Condizioni che necessitano di una supervisione Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, � opportuno valutare attentamente la donna.
� da considerare che tali condizioni possono recidivare o aggravarsi durante il trattamento con Kliogest�, in particolare: -���Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi -���Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre) -���Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es.
ereditariet� di primo grado per carcinoma della mammella -���Ipertensione -���Epatopatie (e.g.
adenoma epatico) -���Diabete mellito con o senza complicanze vascolari -���Colelitiasi -���Emicrania o cefalea (severa) -���Lupus eritematoso sistemico -���Storia di iperplasia dell�endometrio (vedi oltre) -���Epilessia -���Asma -���Otosclerosi Ragioni per una immediata sospensione della terapia La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni e nelle seguenti situazioni: -���Ittero e deterioramento della funzione epatica -���Incremento significativo della pressione arteriosa -���Comparsa di cefalea tipo emicrania -���Gravidanza Iperplasia endometriale Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati (vedere sezione 4.8).
L�aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio. Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento.
Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, � bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell�endometrio volta ad escudere neoplasie maligne. Carcinoma mammario Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women�s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come HRT per diversi anni (vedere Sezione 4.8). Per tutte le HRT, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell�assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l�interruzione del trattamento. Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l�estradiolo (E2) era pi� elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia sequenziale che continuo indipendentemente dal tipo di progestinico.
Non c�era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalit� di somministrazione. Nello studio WHI, l�utilizzo combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), � stato associato al carcinoma mammario che era leggermente pi� esteso e aveva pi� frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo. L�HRT, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densit� delle immagini mammografiche che pu� interferire negativamente nell�individuazione radiologica del carcinoma mammario Tromboembolie venose La HRT si associa ad un rischio relativo piu� elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es.
trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate.
Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di circa 3/1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni e 8/1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che nelle donne sane trattate con HRT per 5 anni, il numero di episodi addizionali di TEV sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di et� compresa tra 50-59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di et� compresa tra 60-69 anni.
Il verificarsi di tali episodi � risultato essere piu�probabile nel primo anno di HRT che negli anni successivi. I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un�anamnesi familiare positiva, l�obesit� grave (Body Mass Index > 30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).
Non c�� consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV. Le donne con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV.
La HRT pu� aggravare tale rischio.
Un�anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure la presenza di aborti spontanei, sono tutte eventualit� che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica.
Finch� non sia stata terminata la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla HRT in tali donne � da considerare controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti necessitano di un� attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio della HRT. Il rischio di TEV pu� aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, grossi traumi o interventi chirurgici importanti.
Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici.
Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a lunghi periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti inferiori, � opportuno prendere in considerazione una sospensione temporanea della HRT 4.6 settimane prima, se possibile.
Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna. Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, � bene sospendere subilto il trattamento.
Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico. Coronaropatia (CAD) Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA).
Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidit� cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici.
Per altri prodotti HRT ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidit� o mortalit� cardiovascolare.
Pertanto, non � sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti HRT. Ictus Un vasto studio randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA.
Nelle donne non trattate con HRT, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni.
Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non � noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti HRT. Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici � stato dimostrato che l�utilizzo a lungo termine (almeno 5.10 anni) di prodotti HRT contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico.
Non � certo che un uso prolungato di HRT combinate possa provocare un aumento del rischio di carcinoma dell'ovaio. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi � opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie.
Le donne con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poich� � lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Kliogest�. Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di HRT, poich� sono stati riportati rari casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite. Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico).
L�uptake su resina di T3 � ridotto: ci� riflette l�incremento della TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate.
Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). Non c�� una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva.
Dallo studio WHI c�� una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua CEE e MPA dopo i 65 anni.
Non � noto se i risultati possono applicarsi alle donne pi� giovani in post menopausa o ad altri prodotti per HRT. Le compresse di Kliogest� contengono lattosio.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi, o di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� aumentare con l�utilizzo concomitante di sostanze note nell�indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es.
fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro presentano propriet� inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei.
Preparazioni di erboristeria contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici. Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� portare ad un effetto ridotto ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino. I farmaci che inibiscono l�attivit� degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es.
ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti delle sostanze attive di Kliogest�.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Kliogest� non � indicato durante la gravidanza. Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Kliogest�, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte a Kliogest� indicano effetti avversi del noretisterone sul feto.
A dosi piu� elevate di quelle usate nella OC e nella HRT � stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento Kliogest� non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessun effetto conosciuto

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

  Esperienza clinica: Gli  eventi  avversi  pi�  frequenti  riportati  negli  studi  clinici  con  Kliogest�   erano  i sanguinamenti vaginali e la tensione/dolore mammaria, descritti in circa il 10%-30% delle pazienti.
Il sanguinamento vaginale solitamente si presentava nei primi mesi di trattamento.Il  dolore  mammario  solitamente  andava  in  remissione  dopo  pochi  mesi  di  terapia.
Nella  tabella  sottostante  sono  illustrati  tutti  gli  eventi  avversi  osservati  negli  studi clinici  randomizzati  con  una  frequenza  piu�  elevata  nelle  pazienti  trattate  con Kliogest�  o prodotti HRT simili rispetto al placebo e che su giudizio unanime sono verosimilmente correlati al trattamento. 

Classe organico- sistemica	Molto comune>1/10	Comune>1/100; <1/10	Non comune>1/1,000; <1/100	Raro>1/10,000;<1/1,000
Infezioni e infestazioni		Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche�Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Alterazioni del sistema immunitario			Ipersensibilit�, vedi anche alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione		Ritenzione idrica, vedi anche �Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Disturbi psichiatrici		Depressione o depressione aggravata	Nervosismo
Alterazioni del sistema nervoso		Cefalea, emicrania o

 

		emicrania aggravata
Alterazioni del sistema vascolare			Tromboflebite superficiale	Embolia polmonare tromboflebite profonda
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale		NauseaDolore addominale, distensione o malessere addominale	Flatulenza o aerofagia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo			Alopecia, irsutismo o acne Prurito o orticaria
Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico  e del tessuto connettivo		DorsalgiaCrampi alle gambe
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella	Dolore o tensione mammaria Emorragia vaginale	Edema o ingrandimento mammario Fibromi uterini aggravati o fibromi uterini recidivanti o fibromi uterini
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione		Edema periferico	Inefficacia del farmaco
Indagini diagnostiche		Incremento ponderale

  Carcinoma mammario  In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici eda uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women�s Health Initiative(WHI),  il  rischio  complessivo  di  carcinoma  mammario  aumenta  con  l�aumentare della durata e/o della HRT in utilizzatrici in atto o recenti. Per la HRT con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una  ri-analisi  dei  dati  originali  provenienti  da  51  studi  epidemiologici  (nei  quali>80%  era    in  HRT  con  soli  estrogeni)  e  provenienti  dallo  studio  epidemiologicoMillion  Women  Study  (MWS),  �  simile  a  1-35  (95%IC  1-21-  1-49)  e  1-30  (95%IC1.21 � 1-40) rispettivamente. Per  la  HRT  combinata  con  estrogeni  pi�  progestinici  combinati,  numerosi  studi epidemiologici  hanno  riportato  un  rischio  complessivo  pi�  elevato  di  carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni. Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai effettuato la terapia, l�utilizzo di vari  tipi  di  HRT  combinate  estro-progestiniche  era  associato  con  un  pi�  elevato rischio  di  carcinoma  mammario  (RR="2"-00,95%IC:1-88  �  2-12)  rispetto  l�utilizzo  disoli estrogeni (RR=1-30,95%IC:1-21�1-40) o l�utilizzo del tibolone (RR=1-45;95%IC1.25 � 1-68). Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1-24 (95%IC 1-01 � 1-54) dopo 5,6anni di HRT combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispettoal placebo. I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati in basso: Il  MWS  ha  stimato,  sulla  base  dell�incidenza  media  conosciuta  del  carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:        Per  donne  che  non  utilizzano  l�HRT  ci  si  attende  un  carcinoma  mammario diagnosticato tra i 50 ed i 64 anni in circa 32 ogni 1000.        Per  1000  utilizzatrici  di  HRT  in  atto  o  recenti,  il  numero  di  casi  aggiuntividurante il periodo corrispondente sar�:o        Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni        Tra 0 e 3 (stima migliore=1-5) per un uso di 5 anni        Tra 3 e 7 (stima migliore="5") per un uso di 10 anni.o Per le utilizzatrici di HRT combinata estrogeni pi� progestinici        tra 5 e 7 (stima migliore="6") per un uso di 5 anni        tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni,  ulteriori  8  casi  di  carcinoma  mammario  invasivo  sarebbero  dovuti  alla  HRT combinata estro-progestinica (CEE+MPA) su 10-000 donne/anno.In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:        Per 1000 donne nel gruppo placebo,o        circa  16      casi    di       carcinoma    mammario     invasivo       sarebbero diagnosticati entro 5 anni        Per     1000  donne che     hanno utilizzato     HRT   combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebberoo        Tra 0 e 9 (stima migliore="4") per un uso di 5 anni Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano HRT � per lo pi�  simile per le donne che iniziano HRT a prescindere dall�et� di inizio (tra i45 ed i 65) (vedere sezione 4-4). Carcinoma endometriale  In  donne  con  utero  intatto,  il  rischio  di  iperplasia  endometriale  e  di  carcinomaendometriale  aumenta  con  l�aumentare  della  durata  dell�utilizzo  di  estrogeni  non bilanciati.In  accordo  con  i  dati  degli  studi  epidemiologici,  la  stima  migliore  del rischio �  che in circa 5  donne non in HRT ogni mille ci si aspetter� una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni.
A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l�aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato trale utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto allenon  utilizzatrici.
 Aggiungendo  un  progestinico  alla  terapia  con  soli  estrogeni,  si riduce notevolmente tale elevato rischio. Esperienza post-marketing:Oltre  alle  citate  reazioni  farmacologiche  avverse,  le  seguenti  reazioni  sono  state riportate   spontaneamente   e   sono   considerate   a   giudizio   unanime   possibilmente correlate  al  trattamento  con  Kliogest�.  L�incidenza  di  tali  reazioni  avverse  �  molto rara (<1/10,000 pazienti per anno): Neoplasie benigne e maligne (incl cisti e polipi): carcinoma endometriale Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, ictus Disturbi oculari: disturbi della vista Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione aggravata Alterazioni cardiache: infarto del miocardio Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito Alterazioni  del  sistema  epatobiliare:  colecistopatie,  colelitiasi,  colelitiasi  aggravata, colelitiasi recidivante Alterazioni  della  cute   e        del     tessuto        sottocutaneo:         seborrea,     rash,  edema angioneurotico Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: prurito vulvovaginale, iperplasia endometriale Indagini diagnostiche: calo ponderale, incremento della pressione arteriosaAltre reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro- progestinici: Alterazioni  della  cute  e  del  tessuto  sottocutaneo:  cloasma,  eritema  multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.Probabile demenza (vedere sezione 4-4)   

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio pu�manifestarsi con nausea e vomito.
Il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

ATC: G03F A01 Estrogeno e progestinico per la terapia ormonale sostitutiva (HRT) combinata continua . Estradiolo: il principio attivo, il 17-estradiolo di sintesi, � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo umano endogeno.
Sostituisce la perdita della produzione estrogenica in donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea che si osserva dopo la menopausa o dopo ovariectomia. Noretisterone acetato: poich� gli estrogeni promuovono la crescita dell�endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciati aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale.
L�aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate. La remissione dei sintomi menopausali si ottiene durante le prime settimane di trattamento. Kliogest� � una HRT combinata continua, somministrata con l�obiettivo di evitare le mestruazioni regolari associate con HRT cicliche o sequenziali.
L�amenorrea (nessun sanguinamento o spotting) � stata descritta nel 94% delle donne durante i 10.12 mesi di trattamento.
Sanguinamenti e/o spotting sono comparsi nel 30% delle donne durante i primi 3 mesi di terapia e nel 6% durante i 10.12 mesi di trattamento. La carenza estrogenica in menopausa si associa ad un aumento del turnover osseo e ad un declino della massa ossea.
L�effetto degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose-dipendente.
La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Dopo l�interruzione della HRT, la massa ossea viene persa in una quota simile a quella delle donne non trattate. L�evidenza estrapolata dallo studio WHI e dalla meta-analisi di studi clinici, mostra che l�uso corrente di HRT da solo o in combinazione con progestinici, somministrato a donne per la maggior parte sane, riduce il rischio di fratture all�anca, alle vertebre e di altre fratture osteoporotiche.
L�HRT pu� anche prevenire le fratture in donne con bassa densit� ossea e/o osteoprosi gi� accertata, ma le evidenze su questo sono limitate. Gli effetti di Kliogest� sulla densit� minerale ossea sono stati valutati in uno studio clinico, randomizzato, controllato a doppio cieco, verso placebo della durata di 2 anni su donne in postmenopausa (n = 327, di cui 48 trattate con Kliogest�).
Tutte le pazienti venivano trattate anche con una supplementazione di calcio di 1000 mg/die. Kliogest� preveniva significativamente la perdita di massa ossea a livello della colonna, delle anche, del radio distale e dell�intero scheletro, rispetto alle donne non trattate (supplementazione calcica pi� placebo).
Nelle donne in postmenopausa da pochi anni (1.5 anni), dopo 2 anni di trattamento con Kliogest� la densit� minerale ossea a livello della colonna, del collo del femore e del trocantere femorale risultava aumentata del 5.4�0.7%, 2.9�0.8% and 5.0�0.9%, rispettivamente.
La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano la densit� minerale ossea durante il trattamento con Kliogest� era del 91%, dopo 2 anni di terapia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione orale del 17-estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale.
Il 17-estradiolo subisce una prima estesa metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 44 pg/ml (161 pmol/L)(range 30-53 pg/ml(range 110.194 pmol/L)) entro 6 ore dopo assunzione di 1 compressa di Kliogest�.
L�emivita del 17-estradiolo � di circa 18 ore.
Circola legato alla SHBG (37%) ed all�albumina (61%), mentre circa solo il 1.2% circola in forma libera.
Il metabolismo del 17-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell�intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l�estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.
Gli estrogeni vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma bilogicamente inattiva. Dopo la somministrazione per os il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET).
Questo subisce una prima metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 9 ng/ml (30 nmol/L) (range 6.11 ng/ml(range 20-37 nmol/L)) entro 1 ora dopo assunzione di 1 mg.
L�emivita terminale del NET � di circa 10 ore.
Circola legato alla SHBG (36%) ed all�albumina (61%).
I metaboliti pi� importanti sono isomeri del 5α-diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi. La farmacocinetica nelle donne anziane non � stata studiata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I profili di tossicit� dell�estradiolo e del noretisterone acetato sono ben conosciuti.
Non sono disponibili dati preclinici utili per lo specialista che aggiungano conoscenze a quanto gi� incluso nelle altre sezioni del SPC.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais Gelatina Talco Magnesio stearato Film di rivestimento: Compresse bianche: Ipromellosa Triacetina Talco. Compresse gialle: Ipromellosa Talco Diossido di Titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Propilene glicole

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 25C.
Non conservare in frigorifero.
Conservare il contenitore nell�imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

1 x 28 compresse o 3 x 28 compresse in confezione-calendario. La confezione calendario con 28 compresse consiste delle seguenti 3 parti: -���La base di polipropilene colorata non trasparente -���La copertura rotonda di polistirene trasparente -���Il disco centrale di polistirene colorato non trasparente � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NovoNordisk A/S, 2880 Bagsvaerd, Danimarca.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
031988013

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

DELL�AUTORIZZAZIONE 28 maggio 1996

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2006

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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