Nimbex iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

NIMBEX 2 - Soluzione iniettabile 2mg/ml.
NIMBEX 5 - Soluzione iniettabile 5mg/ml.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Soluzione sterile contenente 2 mg di cisatracurio (bis-catione) per ml come cisatracurio besilato (BAN, pINN).
Il prodotto non contiene conservanti antimicrobici e viene fornito in una fiala. Soluzione sterile contenente 5 mg di cisatracurio (bis-catione) per ml come cisatracurio besilato (BAN, pINN).
Il prodotto non contiene conservanti antimicrobici e viene fornito in un flaconcino. Descrizione chimica NIMBEX (cisatracurio besilato), (1R, 1'R, 2R, 2'R)-2,2'-(3,11.dicheto-4,10.diossitridecametilene)bis(1,2,3,4.
tetraidro-6,7.dimetossi-2.metil-1.veratrilisochinolinio)dibenzensulfonato. Cisatracurio besilato � uno dei dieci isomeri dell'atracurio besilato, che costituiscono circa il 15% del composto.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il NIMBEX � indicato in un'ampia gamma di procedure chirurgiche e in terapia intensiva.
E' associato all'anestesia generale o alla sedazione nella terapia intensiva, per rilasciare la muscolatura scheletrica e facilitare l'intubazione tracheale e la respirazione artificiale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il NIMBEX non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con un' emulsione iniettabile di propofol o con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico (vedi anche paragrafo "6-2- Incompatibilit�" per maggiori informazioni ).Il NIMBEX non contiene conservanti antimicrobici ed � destinato all'uso in un singolo paziente.4.2-1 MonitoraggioIn   comune   con   gli   altri   bloccanti   neuromuscolari,   si   raccomanda   il   monitoraggio   della   funzione neuromuscolare durante l'uso del NIMBEX, al fine di valutare in ciascun paziente la dose necessaria per un blocco neuromuscolare adeguato.4.2-2 Sommistrazione per iniezione (bolo e.v.)4.2-2-1       Dosaggio negli adultiIntubazione trachealeLa dose raccomandata di NIMBEX per l'intubazione tracheale negli adulti � di 0,15 mg/kg di peso corporeo.
Questa   dose   determina   condizioni   buone/eccellenti   per   l'intubazione   tracheale   120   secondi   dopo somministrazione di NIMBEX a seguito dell'induzione dell'anestesia con propofol.Dosi pi� alte accorciano i tempi di induzione del blocco neuromuscolare.
La tabella seguente riassume i dati medi  di  farmacodinamica  seguenti  alla  somministrazione  di  NIMBEX,  alle  dosi  di  0,1-0,4  mg/kg  di  peso corporeo in pazienti adulti sani durante l'anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam) o con propofol. 

Dose iniziale di NIMBEX mg/kg(peso corporeo)	Tipo di ane- stesia	Tempo (min) per la riduzione del 90% di T1*	Tempo (min) alla massima riduzione delT1*	Tempo (min) per il recupero spontaneo del25% di T1*
0,1	oppioide	3,4	4,8	45
0,15	propofol	2,6	3,5	55
0,2	oppioide	2,4	2,9	65
0,4	oppioide	1,5	1,9	91

* Risposta come singola contrazione (single twitch) o primo componente della serie di quattro (train of four) del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
 1 - 9 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved L'anestesia  con  enflurano  o  isoflurano  pu�  prolungare  il  tempo  di  efficacia  clinica  di  una  dose  iniziale  diNIMBEX fino al 15%.
MantenimentoIl blocco neuromuscolare pu� essere prolungato con dosi di mantenimento di NIMBEX.
Una dose di 0,03mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 20 minuti.
Consecutive dosi supplementari di NIMBEX non determinano un progressivo prolungamento dell'effetto.Recupero spontaneoUna  volta  iniziato,  il  recupero  spontaneo  e  la  sua  velocit�  sono  indipendenti  dalla  dose  di  NIMBEX somministrata.
Durante l'anestesia oppioide o con propofol i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.Antagonismo farmacologicoIl blocco neuromuscolare prodotto dal NIMBEX pu� essere facilmente antagonizzato con dosi standard di agenti  anticolinesterasici.  I  tempi  medi  del  recupero  dal  25  al  75%  ed  il  pieno  recupero  clinico  (rapportoT4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di agenti antagonisti intornoal 10% del recupero di T1-4.2-2-2       Dosaggio nei pazienti pediatrici tra 1 mese e 12 anniIntubazione  tracheale:  come  per  gli  adulti,  la   dose   di  NIMBEX  raccomandata  nell�intubazione  �  di  0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5-10 secondi.
Questa dose produce condizioni per l�intubazione tracheale da buone ad eccellenti nei 120 secondi successivi all�iniezioni di NIMBEX.La tabella sottoriportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose.NIMBEX non � stato valutato per l�intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici.
Esistono dati limitati  circa  l�utilizzo  di  NIMBEX  in  pazienti  pediatrici  al  di  sotto  dei  2  anni  di  et�  sottoposti  ad  interventi chirugici di una certa importanza o di lunga durata.Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di et�, NIMBEX ha una pi� breve durata clinica efficace e un pi� rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quello osservato negli adulti sottoposti alle stesse condizioni anestetiche.
Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di et� da 1 a 11 mesi e da 1 e 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente.  Pazienti pediatrici di et� compresa tra 1 e 11 mesi

Dose iniziale di NIMBEX mg/kg(peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la riduzione del90% di T1	Tempo (min) alla massima riduzione del T1	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15	alotano	1,4	2,0	52
0,15	oppioide	1,4	2,0	47

  Pazienti pediatrici di et� compresa tra 1 e 12 anni

Dose iniziale di NIMBEX mg/kg(peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la riduzione del90% di T1	Tempo (min) alla massima riduzione del T1	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15	alotano	2,3	3,0	43
0,15	oppioide	2,6	3,6	38

 Quando non � richiesto l�impiego di NIMBEX per l�intubazione:  pu� essere usata una dose inferiore a0,15 mg/Kg.
Nella tabella sottostante vengono riportati I dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1mg/Kg per pazienti pediatrici di et� da 2 a 12 anni: 

Dose iniziale di NIMBEX mg/kg(peso corporeo)

Tipo di anestesia

Tempo (min) per la riduzione del90% di T1

Tempo (min) alla massima riduzione del T1

Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1

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0,08	alotano	1,7	2,5	31
0,1	oppioide	1,7	2,8	28

 La somministrazione di NIMBEX dopo quella di suxametonio non � stata valutata nei pazienti pediatrici (vedisezione 4-5- �Interazione con altri medicinali ed altre forme di Interazione�).L�alotano potrebbe prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di  NIMBEX fino al 20%.
Non sono disponibili  informazioni  sull�uso  di  NIMBEX  in  bambini  durante  anestesia  con  altri  anestetici  fluorocarburi alogenati,  ma  ci  si  pu�  attendere  che  tali  agenti  prolunghino  la  durata  di  efficacia  clinica  di  una  dose  diNIMBEX.Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni)Il  blocco  neuromuscolare  pu�  essere  prolungato  con  dosi  di  mantenimento  di  NIMBEX.  Nei  pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano,  generalmente  protrae  il  blocco  neuromuscolare  clinicamente  efficace  di  circa  9  minuti.
 Dosi supplementari consecutive di NIMBEX non determinano un progressivo prolungamento dell'effetto.Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di et�.
Tuttavia, dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di et� inferiore ai 2 anni, suggeriscono  che  una  dose  di  mantenimento  di  0,03  mg/kg  pu�  prolungare  l�efficacia  clinica  del  blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l�anestesia con oppioidi.Recupero spontaneoUna volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, la velocit� di recupero � indipendente dalla dose diNIMBEX somministrata.
Durante l'anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.
Antagonismo farmacologicoIl blocco neuromuscolare prodotto dal NIMBEX pu� essere rapidamente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici.
I tempi medi di recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1≥  0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al13% del recupero di T1-4.2-3 Somministrazione in infusione4.2-3-1       Dosaggio negli adulti e nei bambini tra 2 e 12 anniIl mantenimento del blocco neuromuscolare pu� essere ottenuto con l'infusione di NIMBEX.
Una velocit� di infusione di 3 �g/kg di peso corporeo/min (0,18  mg/kg/ora) � raccomandata per riportare la riduzione del T1tra l' 89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo.
Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, un'infusione di   1-2   �g/kg di peso  corporeo/min (0,06.0,12 mg/kg/ora) dovrebbe essereidonea a mantenere il blocco in questa fascia nella maggior parte dei pazienti.Una  riduzione  della  velocit�  d'  infusione  fino  al  40%  pu�  essere  necessaria  quando  il  NIMBEX  � somministrato  durante  anestesia  con  isoflurano  o  enflurano  (vedi  paragrafo  "4-5  Interazioni  con  altri medicinali ed altre forme di interazione").La  velocit�  di  infusione  deve  essere  regolata  in  base  alla  concentrazione  di  cisatracurio  nella  soluzione infusionale,  al  grado  desiderato  di  blocco  neuromuscolare  ed  al  peso  del  paziente.  La  tabella  seguente fornisce delle linee guida per la somministrazione di NIMBEX (non diluito). Velocit� di infusione di NIMBEX 2 - Soluzione iniettabile 2mg/ml

Peso del paziente (kg)	Dose (g/kg/min)  1,0   1,5   2,0   3,0				Velocit� di infusione
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/ora
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/ora
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/ora

 L' infusione continua di NIMBEX a velocit� costante non � stata associata   con l'incremento o la riduzionedell'effetto bloccante neuromuscolare.Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, dopo la sospensione dell'infusione di NIMBEX, procede in maniera paragonabile al recupero dopo la somministrazione di una dose singola.4.2-4 Dosaggio nei neonati  al di sotto di un mese  di et�L�uso  di  NIMBEX  nei  neonati  non  �  raccomandato  in  quanto  non  �  stato  studiato  in  tale  popolazione  di pazienti.4.2-5 Dosaggio negli anzianiNei  pazienti  anziani  non  sono  necessarie  variazioni  di  dose.  In  questi  pazienti  il  NIMBEX  ha  un  profilo  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
 3 - 9 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   farmacodinamico  simile  a  quello  osservato  nei  pazienti  giovani  adulti  ma,  come  con  altri  bloccantineuromuscolari, pu� presentare una induzione leggermente pi� lenta.4.2-6 Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalit� renaleNei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose.
In questi pazienti il NIMBEX haun profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalit� renale normale ma pu� presentare una induzione leggermente pi� lenta.4.2-7 Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalit� epaticaNei  pazienti  con  insufficienza  epatica  grave  non  sono  necessarie  variazioni  di  dose.  In  questi  pazienti  il NIMBEX  ha  un  profilo  farmacodinamico  simile  a  quello  osservato  nei  pazienti  con  funzionalit�  epatica normale ma pu� presentare una induzione leggermente pi� rapida.4.2-8 Dosaggio in pazienti con malattie cardiovascolariQuando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York  Heart Association) sottoposti a "bypass" coronarico, il NIMBEX, nei dosaggi  studiati  [fino  a  0,4  mg/kg  (8xED95)  inclusi],   non  �  stato  associato  ad  effetti  cardiovascolari  si- gnificativi  dal  punto  di  vista  clinico.  Tuttavia,  esistono  dati  limitati  per  dosi  superiori  a  0,3  mg/kg  in  tale popolazione di pazienti.NIMBEX non � stato valutato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia.4.2-9 Dosaggio nei pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensivaIl  NIMBEX  �  stato  somministrato  in  bolo   e/o  in  infusione  a  pazienti  adulti  ricoverati  in  reparti  di  terapia intensiva.Una  velocit�  iniziale  di  infusione  di  NIMBEX  di  3  g/kg  di  peso  corporeo/min  (0,18  mg/kg/ora)  � raccomandata  nei  pazienti  adulti  ricoverati  in  reparti  di  terapia  intensiva.  Si  pu�  presentare  un'ampiavariabilit� tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo.
Negli studiclinici la velocit� media di infusione � stata di 3 g/kg/min (range da 0,5 a 10,2 g/kg di peso corporeo/min ovvero da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora).Il tempo mediano per il pieno spontaneo recupero dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) di NIMBEX neipazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva � stato di 50 minuti.  Velocit� di infusione di NIMBEX 5 -  Soluzione iniettabile 5mg/ml

Peso del paziente (kg)	Dose (g/kg/min)  1,0   1,5   2,0   3,0				Velocit� di infusione
70	0,8	1,2	1,2	2,5	ml/ora
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/ora

 Il  profilo  del  recupero  dopo  infusione  di  NIMBEX  nei  pazienti  ricoverati  in  reparti  di  terapia  intensiva  �indipendente dalla durata dell'infusione.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il NIMBEX � controindicato in pazienti con nota ipersensibilit� al cisatracurio, all'atracurio o all'acido benzensulfonico. Il NIMBEX � controindicato in gravidanza poich� non ci sono informazioni sull'uso del NIMBEX in donne gravide. Il NIMBEX � controindicato nei neonati al di sotto di un mese di et� poich� non sono stati eseguiti studi in questa fascia di pazienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

4.4.1 Informazioni specifiche sul prodotto Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori cos� come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha nessuno effetto sulla coscienza o sulla soglia del dolore.
Il NIMBEX, pertanto, deve essere somministrato soltanto da, o sotto la supervisione di anestesisti o altri medici che abbiano familiarit� con l'uso e l'azione dei bloccanti neuromuscolari.
Devono essere disponibili una strumentazione adeguata per l' intubazione endotracheale, la ventilazione polmonare ed idonea ossigenazione arteriosa. Grande cautela deve essere esercitata quando si somministra il NIMBEX a pazienti che hanno presentato reazioni allergiche ad altri bloccanti neuromuscolari poich� � stata dimostrata una reattivit� crociata tra questi farmaci. Il cisatracurio non ha significative propriet� di blocco gangliare e vagale.
Pertanto il NIMBEX non ha effetti significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l' intervento chirurgico. Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari presentano un aumento della sensibilit� ai 4 - 9 bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti.
Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg di NIMBEX � raccomandata in questi pazienti. Gravi alterazioni dell' equilibrio acido-base e/o idro-elettrolitico possono aumentare o ridurre la sensibilit� dei pazienti ai bloccanti neuromuscolari. Il cisatracurio non � stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna.
Studi nel maiale predisposto all' ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome. Non sono stati effettuati studi con il NIMBEX in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25� a 28�C).
Come con altri bloccanti neuromuscolari la velocit� di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento in queste condizioni potrebbe essere significativamente ridotta. Il cisatracurio non � stato studiato in pazienti con ustioni; comunque, come con altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, la possibilit� di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il NIMBEX � somministrato a questi pazienti. Il NIMBEX � una soluzione ipotonica e non deve essere usato nello stesso set infusionale di una trasfusione ematica. Pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensiva (ICU) Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell�atracurio, � stata associata con ipotensione transitoria, e in alcune specie, con effetti eccitatori cerebrali.
Nelle specie animali pi� sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverat in ICU a seguito di infusione prolungata di atracurio. In accordo con le previste dosi infusionali ridotte di cisatracurio, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle presenti dopo infusione di atracurio. Si sono manifestati rari casi di crisi convulsive in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva a seguito di somministrazione di atracurio ed altri agenti. Tali pazienti presentavano di solito una o pi� condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia).
Una relazione causale con la laudanosina non � stata stabilita.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Molti farmaci, inclusi i seguenti, hanno dimostrato di influenzare l'entit� e/o la durata dell'effetto dei bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti: Effetto aumentato: anestetici come l' alotano, l' enflurano e l'isoflurano (vedi paragrafo "4.2 Posologia e modo di somministrazione"), la ketamina, altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti o altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, la polimixina, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina), farmaci antiaritmici (inclusi il propranololo, i calcio-antagonisti, la lidocaina, la procainamide, la chinidina), diuretici (inclusi furosemide e forse tiazidi, mannitolo e acetazolamide), sali di magnesio e di litio, bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio). Effetto ridotto � stato osservato nei pazienti in terapia cronica con fenitoina o carbamazepina. La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare seguente a dosi in bolo di NIMBEX o sul fabbisogno durante infusione. La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti pu� determinare un blocco complesso e prolungato che pu� essere difficile da antagonizzare con gli anticolinesterasici. Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o indurre una sindrome miastenica; un aumento della sensibilit� ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti sarebbe conseguente a tale sviluppo.
Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il NIMBEX � controindicato in gravidanza poich� non ci sono informazioni sull'uso del NIMBEX in donne gravide.
Non sono stati effettuati studi sulla fertilit�. Studi sulla riproduzione nel ratto non hanno evidenziato effetti negativi del cisatracurio sullo sviluppo fetale. La rilevanza di questi studi � limitata a causa di differenze specie-specifiche nel metabolismo e dei bassi livelli di esposizione sistemica. Non ci sono informazioni riguardanti l'escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Questo tipo di precauzione non � rilevante per l'uso del NIMBEX.
Devono essere chiaramente applicate le normali cautele conseguenti ad una anestesia generale. 5 - 9

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati registrati a seguito di somministrazione di NIMBEX sono stati: arrossamento cutaneo o rash, bradicardia, ipotensione e broncospasmo (vedi paragrafi " 4.2.8 Dosaggio in pazienti con malattie cardiovascolari" e "5.1 Propriet� farmacodinamiche"). Sono state osservate reazioni anafilattiche di diverso livello di gravit� dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente, si sono riscontrate reazioni anafilattiche gravi in pazienti a cui � stato somministrato NIMBEX contemporaneamente a uno o pi� agenti anestetici. Sono stati riportati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all�uso prolungato di miorilassanti muscolari in pazienti gravi ricoverati in Unit� di Terapia Intensiva.
La maggior parte di pazienti venivano contemporaneamente trattati con corticosteroidi.
Questi eventi sono stati riportati raramente in associazione con NIMBEX e non � stato stabilito un nesso causale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

4.9.1 Sintomi e segni Il principale effetto del sovradosaggio � rappresentato da una paralisi muscolare prolungata con le relative conseguenze. 4.9.2 Trattamento In questi casi � essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l'ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata.
Pu� essere necessaria una sedazione completa, poich� il NIMBEX non altera lo stato di coscienza.
Il recupero pu� essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici somministrati non appena sono evidenti i segni del recupero spontaneo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il cisatracurio � un bloccante neuromuscolare benzilisoquinolinico non depolarizzante a durata d'azione intermedia. Studi clinici nell'uomo hanno indicato che il NIMBEX non � associato a rilascio di istamina dose-dipendente anche fino a dosi pari a 8 x ED95.
5.1.1 Meccanismo di azione Il cisatracurio si lega ai recettori colinergici della giunzione neuromuscolare antagonizzando con meccanismo competitivo l'azione dell' acetilcolina e causando blocco neuromuscolare.
Questa azione � facilmente antagonizzata dagli agenti anticolinesterasici come la neostigmina o l'edrofonio. La ED95 (la dose necessaria per produrre una riduzione del 95% nella risposta di contrazione dell'adduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio � stimata 0,05 mg per kg di peso corporeo durante anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam). La ED95 del cisatracurio nei bambini durante anestesia con alotano � 0,04 mg/kg.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il       cisatracurio  viene  degradato  in  laudanosina  e  nel  metabolita  monoquaternario  acrilato  attraverso  un meccanismo spontaneo di decomposizione non-enzimatica definito "eliminazione Hofmann" che avviene a pH e temperatura fisiologici.
Il metabolita  monoquaternario � a sua volta idrolizzato da esterasi aspecifiche plasmatiche  e  forma  l'  alcool  monoquaternario.  L'eliminazione  del  cisatracurio  �  prevalentemente  organo indipendente,  ma  fegato  e  reni  sono  i  principali  siti  per  la  clearance  dei  metaboliti.  Questi  metaboliti  non possiedono attivit� bloccante a livello neuromuscolare.5.2-1 Farmacocinetica nei pazienti adultiLa farmacocinetica non compartimentale del cisatracurio � indipendente dalla dose entro il "range" studiato(da 0,1 a 0,2 mg/kg ovvero da 2 a 4 volte l'ED95).
Modelli di farmacocinetica confermano e allargano questo limite fino a 0,4 mg/kg (8 volte l'ED95).
I parametri farmacocinetici dopo dosi di 0,1 e 0,2 mg/kg di NIMBEX somministrato a pazienti chirurgici adulti sani sono riassunti nella tabella seguente. 

Parametro	Valori medi (range)
Clearance	4,7-5,7 ml/min/kg
Volume di distribuzione allo steady state	121-161 ml/kg
Emivita di eliminazione	22-29 min

 5.2-2 Farmacocinetica in pazienti anzianiNon  ci  sono  differenze  clinicamente  rilevanti  nella  farmacocinetica  del  cisatracurio  tra  pazienti  anziani  e giovani adulti.
Anche il profilo del recupero � invariato.5.2-3 Farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica/renale  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
 6 - 9 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Non  ci  sono  differenze  clinicamente  rilevanti  nella  farmacocinetica  del  cisatracurio  tra  pazienti  coninsufficienza grave epatica o renale e giovani adulti sani.
Anche il profilo del recupero � invariato.5.2-4 Farmacocinetica durante l'infusioneLa farmacocinetica del cisatracurio dopo infusione � simile a quella seguente dopo la somministrazione in bolo singolo.
Il profilo del recupero dopo l'infusione di NIMBEX � indipendente dalla durata dell'infusione ed� simile a quello seguente la somministrazione in bolo singolo.5.2-5 Farmacocinetica in pazienti ricoverati in unit� di terapia intensivaLa  farmacocinetica  del  cisatracurio  in  pazienti  ricoverati  in  unit�  di  terapia  intensiva  dopo  infusione prolungata � simile a quella seguente alla somministrazione in bolo singolo o infusione in pazienti chirurgici adulti sani.
Il profilo del recupero dopo l'infusione di NIMBEX in pazienti ricoverati in unit� di terapia intensiva� indipendente dalla durata dell'infusione.Le  concentrazioni  dei  metaboliti  sono  pi�  elevate  in  pazienti  ricoverati  in  unit�  di  terapia  intensiva  con funzionalit�  renale  e/o  epatica  alterata  (vedi  4-4  �  Speciali  avvertenze  e  precauzioni  per  l�uso�).  Questi metaboliti non contribuiscono al determinarsi del  blocco neuromuscolare.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

5.3.1 Tossicit� acuta Non si sono potuti condurre studi significativi di tossicit� acuta con cisatracurio.
Per i sintomi sulla tossicit� vedi paragrafo "4.9 Sovradosaggio". Tossicit� subacuta Studi per somministrazione ripetuta per tre settimane nel cane e nella scimmia non hanno mostrato segni di tossicit� specifica del composto. 5.3.2 Mutagenicit� II cisatracurio non � risultato mutageno in un test in vitro a concentrazioni fino a 5000 g/per piastra. In un test di citogenesi in vivo nel ratto, non sono state riscontrate significative anomalie cromosomiche a dosi per via s.c.
fino a 4 mg/kg. Il cisatracurio � risultato mutageno in un test in vitro su cellule di linfoma di topo, a concentrazioni di 40  g/ml e superiori. Una singola risposta positiva di mutagenesi per un farmaco utilizzato non frequentemente e/o per brevi periodi � di dubbia rilevanza clinica. 5.3.3 Carcinogenicit� Non sono stati condotti studi di carcinogenicit�. 5.3.4 Tollerabilit� locale Il risultato di uno studio sulla somministrazione per via intraarteriosa nel coniglio ha mostrato che il NIMBEX � ben tollerato e non sono stati riscontrati cambiamenti correlati al farmaco.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Soluzione di acido benzenesulfonico 32% p/v; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

E' stato dimostrato che la degradazione del cisatracurio besilato si verifica pi� rapidamente nella soluzione Ringer lattato e nella soluzione Ringer lattato e destrosio al 5% che nelle altre soluzioni per infusione citate al paragrafo "6.6 Istruzioni per l'uso".
Pertanto si consiglia di non usare la soluzione Ringer lattato e la soluzione Ringer lattato e destrosio al 5% per diluire il NIMBEX prima dell'infusione. Poich� il NIMBEX � stabile solo in soluzioni acide, non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico. Non � compatibile con ketorolac trometamina o emulsione iniettabile di propofol.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezione integra: 24 mesi a 2.8� C. Dopo diluizione: il prodotto non contiene conservanti ad azione antibatterica, pertanto si raccomanda di effettuare la diluizione subito prima dell'uso, altrimenti la soluzione diluita dovr� essere conservata a 2.8� C per non pi� di 24 ore; passato questo tempo la soluzione non utilizzata dovr� essere eliminata. A confezione aperta: la confezione � destinata per l'uso in una singola occasione, iniettata o diluita immediatamente dopo l'apertura, altrimenti la soluzione non utilizzata dovr� essere eliminata.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Proteggere dalla luce.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

NIMBEX 2 - Soluzione iniettabile 2mg/ml si presenta in confezioni da 5 fiale da 2,5 ml, da 5 ml, da 10 ml e 2 7 - 9 fiale da 25 ml. NIMBEX 5 - Soluzione iniettabile 5 mg/ml si presenta in confezione da 1 flaconcino da 30 ml.
Fiale di vetro neutro trasparente (tipo I). Flaconcino di vetro neutro trasparente (tipo I) con tappo di gomma sintetica/bromobutilica e ghiera di alluminio con capsula di plastica.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Utilizzare solo soluzioni limpide, incolori o di colorazione giallo chiaro o giallo verde. Quando diluito a concentrazioni comprese tra 0,1 e 2 mg/ml, il NIMBEX ha mostrato di essere stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 5 - 25� C nelle seguenti soluzioni per infusione (sia in contenitori di polivinilcloruro sia di polipropilene): Sodio cloruro 0,9% p/v Glucosio 5% p/v Glucosio con sodio cloruro (rispettivamente 4% p/v e 0,18% p/v) Glucosio con sodio cloruro (rispettivamente 2,5% p/v e 0,45% p/v) Comunque dal momento che le confezioni di NIMBEX non contengono sostanze ad azione antibatterica, si raccomanda di effettuare la diluizione subito prima dell'uso, altrimenti la soluzione diluita dovr� essere conservata come indicato nel paragrafo "6.3 Periodo di validit�". Il NIMBEX ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti farmaci, comunemente usati in ambito perioperatorio, miscelati in condizioni che simulino la somministrazione in infusione intravenosa attraverso un set di iniezione ad "Y": alfentanil cloridrato, droperidolo, fentanil citrato, midazolam cloridrato e sufentanil citrato.
Quando vengono somministrati, attraverso lo stesso ago o cannula altri farmaci oltre al NIMBEX , � importante che ciascun farmaco venga eliminato facendo defluire una quantit� adeguata di una soluzione infusionale idonea (es.
sodio cloruro 0,9% p/v). Come per altri farmaci, se come sede di iniezione viene scelta una vena di piccolo calibro, i residui di NIMBEX devono essere eliminati da quest'ultima facendo defluire nella vena stessa una soluzione infusionale idonea (es.
sodio cloruro 0,9% p/v). Istruzioni per l'apertura della fiala (applicabili alle fiale da 2mg/ml) Le fiale sono dotate di prerottura di sicurezza e devono essere aperte nel modo seguente: -���tenere con una mano la parte inferiore della fiala come indicato nella figura 1; -���porre l'altra mano sulla parte superiore posizionando il pollice al di sopra del PUNTO COLORATO ed esercitare una pressione come indicato nella figura 2.
Figura 1 Figura 2

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Wellcome Foundation Ltd.
� Greenford - Gran Bretagna.
Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
- Verona.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NIMBEX 2 - 5 fiale da 2,5 ml AIC n.
031975016 - 5 fiale da 5 ml AIC n.
031975028 - 5 fiale da 10 ml AIC n.
031975030 - 2 fiale da 25 ml AIC n.
031975042 NIMBEX 5 - 1 flaconcino da 30 ml AIC n.
031975055 8 - 9

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26 Agosto 1996.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2002 w

 

 

Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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