Rebetol 200 mg capsule rigide
Ogni capsula di Rebetol contiene 200 mg di ribavirina.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Rebetol contiene 40 mg di lattosio monoidrato.
Capsula rigida Bianca, opaca e impressa con inchiostro blu.
Rebetol � indicato per il trattamento dell�epatite cronica C e deve essere utilizzato solo come componente di un regime di terapia combinata con peginterferone alfa-2b (adulti) o interferone alfa-2b (adulti, bambini (3 anni o pi� di et�) e adolescenti).
Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull�impiego di Rebetol con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall�alfa-2b), o sull�uso di Rebetol con peginterferone alfa-2b in bambini o adolescenti.
Si faccia inoltre riferimento al torna
all'INDICE farmaci di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per informazioni relative alla prescrizione di questo prodotto.
Pazienti mai trattati in precedenza Pazienti adulti:
Rebetol � indicato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di HCV-RNA sierico (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti:
Rebetol � utilizzabile, in regime di combinazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico.
La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, cos� come i fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale.
I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Pazienti con recidiva Pazienti adulti:
Rebetol � indicato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l�interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato.
2Il trattamento deve essere iniziato e seguito
da un medico
esperto nella terapia dell�epatite
cronica C. Dose da somministrareLa dose di Rebetol � basata sul peso corporeo del paziente (Tabella
1).
Le capsule di Rebetol devono
essere somministrate
per via orale tutti i giorni suddivise
in due dosi (mattino e sera) da assumere
con i pasti. Pazienti adulti: Rebetol deve essere
somministrato in associazione con
peginterferone alfa-2b(1,5
microgrammi/kg/settimana) o
interferone alfa-2b (3
milioni di unit� internazionali
[MUI] tre volte alla settimana).
La scelta del regime
di associazione
� basata sulle
caratteristiche
del paziente.
Ilregime
da somministrare
deve essere
scelto sulla base della efficacia
e della sicurezza anticipata
per il trattamento di associazione
in ogni singolo paziente (vedere
paragrafo 5-1).
|
Tabella 1
Dose di Rebetol
sulla base del peso corporeo |
|
Peso del paziente (kg) |
Dose giornaliera di Rebetol |
Numero
di capsule da 200 mg |
|
< 65 |
800 mg |
4
a |
|
65 �
85 |
1-000 mg |
5
b |
|
> 85 |
1-200 mg |
6
c |
a: 2 al mattino,
2 alla
serab: 2 al mattino, 3 alla
sera c: 3
al mattino,
3 alla
sera Rebetol capsule in combinazione
con interferone alfa-2b pegilato: Durata del
trattamentoPredittivit�
della risposta virologica
sostenuta: I pazienti
infetti con il virus genotipo 1 che non ottengono una risposta virologica
alla settimana
12, hanno una scarsissima probabilit�
di ottenere una risposta virologica
sostenuta (vedere anche paragrafo 5-1). Genotipo 1: Per i pazienti che hanno
mostrato
una risposta virologica
alla settimana 12, il trattamento deve
essere continuato per un periodo di
altri nove
mesi (quindi.
per un totale di48 settimane).In un sottogruppo
di pazienti con genotipo 1 e con bassa
carica virale (< 600.000 UI/ml) che sono diventati negativi
per HCV-RNA
dopo 4 settimane di trattamento e
sono rimasti negativiper HCV-RNA alla settimana
24, il trattamento
pu� essere interrotto dopo 24 settimane oppure essere
proseguito per ulteriori 24 settimane
(ad esempio durata totale del trattamento di48 settimane).Comunque,
un trattamento della durata totale di
24 settimane pu� essere associato ad un pi� alto rischio di
recidiva rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane
(vedere paragrafo 5-1). Genotipi 2 e 3: Si raccomanda di trattare tutti i pazienti per 24 settimane.
Genotipo 4: In generale, i
pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati pi� difficili
da trattaree gli scarsi dati degli studi (n="6"6) indicano che
sono compatibili
con la durata del trattamento
indicata per il genotipo 1- Rebetol capsule in combinazione
con interferone
alfa-2b: Durata del
trattamento:
Sulla base dei
risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti
sianotrattati per almeno
sei mesi.
Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti
erano trattati per un anno,i pazienti che non avevano evidenziato una
risposta virologica (HCV-RNA sotto il limite
inferiore di rilevabilit�), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta
(HCV-RNA sotto il limite inferiore di
rilevabilit� sei mesi dopo
l�interruzione
del trattamento). Genotipo 1: Il trattamento deve essere
continuato per un ulteriore periodo di
sei mesi (adesempio
per un totale di un anno), in pazienti
che hanno evidenziato
negativizzazione di HCV- RNA dopo sei mesi di trattamento. Genotipo
non
1: La decisione
di prolungare
il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione
di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento,
deve essere basata su un altrofattore prognostico
(ad esempio
et� 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).3Bambini di tre anni e pi� e adolescenti:
(per i pazienti con peso corporeo
< 47 kg,
o che non
sono
in grado di deglutire le capsule, fare
riferimento al RCP di ribavirina
40 mg/ml
soluzione orale).Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina
e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente
alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 MUI/m2
tre
volte la settimana (Tabella
2).Rebetol capsule va somministrato
per via orale ogni giorno
in due dosi separate
da assumere con i pasti (mattino
e sera). a1 al mattino,
2 alla serab2 al mattino, 2 alla sera Durata del trattamento in bambini e adolescentiGenotipo 1: La durata del trattamento raccomandata � di 1 anno.
I pazienti che non hanno evidenziato una risposta
virologica a 12 settimane molto difficilmente
hanno poi
evidenziato una rispostavirologica sostenuta
(valore predittivo negativo 96 %).
La
risposta virologica viene definita comeassenza di rilevabilit� di HCV-RNA dopo
12 settimane di trattamento.
In
questi pazienti il trattamento
deve essere
interrotto.Genotipi 2 o 3:
La durata del trattamento raccomandata
� di 24 settimane. Le risposte virologiche
dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di
follow-up sono state 36 % per il
genotipo 1 e 81 % per i genotipi 2/3/4- Aggiustamento
posologico per tutti i pazientiSe durante la terapia con Rebetol
e peginterferone alfa-2b o interferone
alfa-2b insorgono
gravireazioni avverse o anormalit�
dei valori di laboratorio,
modificare,
se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto,
fino a risoluzione delle reazioni avverse.
Nel corso degli studi clinici
sono state sviluppate delle linee guida per l�aggiustamento
posologico (vedere linee guida per
l�Aggiustamento Posologico,Tabella 3).
Poich� l�aderenza al regime terapeutico potrebbe essere
importante
per l�esito della terapia, il
dosaggio deve essere mantenuto il pi�
possibile vicino a quello standard.
Il
potenzialeimpatto
negativo della riduzione della dose
di ribavirina sui risultati di
efficacia, non pu� esserevalutato.
|
Tabella 3
Linee guida
per l�aggiustamento
posologico |
|
Valori diLaboratorio |
Ridurre solo la dose
giornaliera di Rebetol negli
adultia 600
mg/die*,
la dose pediatrica a 7,5 mg/kg,se: |
Ridurre solo
la dose di peginterferone
alfa-2b(adulti) o di
interferone alfa-2b
(adulti e bambini)
della met�,
se: |
Sospendere la terapia di associazione
se: |
|
Emoglobina |
< 10 g/dl |
- |
< 8,5 g/dl |
|
Emoglobina
in:
pazienti
con anamnesi positiva
di malattia cardiaca stabile |
diminuzione
dell�emoglobina ≥ 2 g/dl
durante un qualsiasi
periodo di 4 settimane
di trattamento(riduzione permanente
della dose) |
< 12 g/dl dopo 4 settimane
di riduzione
della dose |
|
Globuli bianchi |
- |
< 1,5 x 109/l |
< 1,0 x 109/l |
|
Neutrofili |
- |
< 0,75 x 109/l |
< 0,5 x 109/l |
|
Piastrine |
- |
Adulti <
50 x 109/lBambini < 80 x 109/l |
Adulti <
25 x 109/lBambini < 50 x 109/l |
|
Bilirubina diretta |
- |
- |
2,5 x ULN** |
|
Bilirubina |
> 5
mg/dl |
- |
Adulti > 4 mg/dl |
4 * Somministrata
in due dosi separate,
al mattino e alla sera.** Limite superiore del valore normale Uso in particolari tipi di pazienti Uso in pazienti
con alterata funzionalit�
renale: La farmacocinetica
della ribavirina risulta modificata
nei pazienti con alterata funzionalit� renale a causa della riduzione della clearance apparente (vedere paragrafo 5-2).
Pertanto si raccomanda di valutare la
funzionalit� renale di tutti i pazienti prima dicominciare
la terapia con Rebetol.
I pazienti con
clearance della creatinina < 50 ml/minuto
non devono
essere trattati con Rebetol (vedere paragrafo
4-3).
I soggetti con
insufficienza renale devono essere pi� attentamente
osservati per quanto riguarda l�insorgenza
di anemia.
Se la creatinina sierica aumenta
a livelli maggiori di 2
mg/dl
(Tabella 3),
Rebetol e peginterferone
alfa-2b/interferone alfa-2b devonoessere
sospesi. Uso in pazienti
con alterata funzionalit� epatica:
Non sembra
esserci
interazione farmacocinetica
frala ribavirina e la funzionalit� epatica
(vedere paragrafo 5-2).
Pertanto nei
pazienti con funzionalit�
epatica alterata non � richiesto un aggiustamento
della dose di Rebetol. Uso in pazienti
anziani (et� ≥ 65 anni): Non sembra
esserci un significativo effetto
correlato all�et� sulla farmacocinetica
della ribavirina.
Tuttavia come nei pazienti pi� giovani, la
funzionalit� renale deve essere
determinata
prima della somministrazione di Rebetol (vedere paragrafo 5-2). Uso in pazienti
con meno di 18
anni di et�: Rebetol in capsule o soluzione orale pu� essere usato in associazione
con interferone alfa-2b in bambini (di 3 anni o pi�) e adolescenti.
La scelta della
formulazione
si basa sulle caratteristiche individuali del paziente
(vedere paragrafo 4-1).
La sicurezzae l�efficacia
di Rebetol con interferone pegilato
o altre forme di interferone (cio� non alfa-2b) in questi pazienti non � stata valutata. Pazienti coinfettati
con HCV/HIV:
I pazienti che ricevono una terapia NRTI in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone
alfa-2b possono presentare un maggior rischio
di tossicit� mitocondriale,
acidosi lattica e scompenso
epatico (vedere paragrafo 4-4).
Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali
antiretrovirali.
− Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
− Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3).
In pazienti di sesso femminile in et� fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell�inizio della terapia.
− Donne in allattamento.
− Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).
− Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina
< 50 ml/min e/o in emodialisi.
− Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato.
− Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).
Bambini e adolescenti:
5
-���Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:
− Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni
Sintomatologia
psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC):
Gravi effetti sul SNC, in particolaredepressione, ideazione suicidaria
e tentato suicidio,
sono stati osservati in alcuni
pazienti intrattamento con Rebetol in associazione
con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche
dopo l�interruzione del trattamento,
soprattutto durante
i 6 mesi di follow-up.
Fra i bambini
e gliadolescenti, trattati con Rebetol
in associazione ad interferone alfa-2b,
ideazione suicidaria o tentatosuicidio sono stati osservati pi� frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento
e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento.
Come nei pazienti adulti, i bambini
e gli adolescenti mostravano altri effetti indesiderati
di tipo psichiatrico (ad esempio
depressione, labilit� emotiva e
sonnolenza).
Con interferoni alfa
sono stati osservati altri effetti sul
SNC che includevano comportamento
aggressivo (talvolta rivolto verso
gli altri), confusione ealterazioni dello stato
mentale.
I pazienti devono essere
attentamente monitorati per qualsiasi segno osintomo
di disturbi psichiatrici.
Se tali sintomi
compaiono, dovranno essere prese in considerazione,da parte del medico, sia la potenziale
gravit� di questi effetti indesiderati sia la necessit� di una adeguata gestione
terapeutica.
Se i sintomi
psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestaideazione suicidaria, si raccomanda
di interrompere
il trattamento
con Rebetol e peginterferone alfa-2bo interferone alfa-2b e che il pazientie sia seguito,
se necessario,
con un trattamento
psichiatrico. Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo chesia
stata
assicurata
una
appropriata
diagnosi
individuale
e
una
gestione
terapeutica
della
condizione psichiatrica.
L�uso di Rebetol e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesidi condizioni psichiatriche gravi � controindicato
(vedere paragrafo 4-3). I risultati degli studi clinici hanno dimostrato
che la ribavirina utilizzata
in monoterapia non � efficacee Rebetol non deve essere
somministrato da solo.
La sicurezza
e l�efficacia di questa associazione
� stata stabilita solo utilizzando
ribavirina in capsule
in associazione a peginterferone
alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile. Non c��
esperienza sul trattamento
con Rebetol in associazione a peginterferone
alfa-2b in pazienti recidivati dopo
terapia con Rebetol + interferone
alfa-2b. Tutti i pazienti negli studi sull�epatite cronica C avevano una biopsia
epatica prima dell�inclusione, main certi casi
(ad esempio
pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento pu� essere possibile senza conferma
istologica.
Le linee
guida attuali di trattamento devono
essere consultate per valutare se la
biopsia epatica sia necessaria
prima di iniziare il trattamento. Rischio teratogeno:Pazienti di sesso femminile:
Rebetol non deve essere utilizzato da
donne in gravidanza
(vedere paragrafo 4-3).
Le
pazienti di sesso femminile devono porre
estrema attenzione nell�evitare
la gravidanza (vedere paragrafi
4-6 e 5-3). Pazienti di sesso maschile e loro partner:
Le partner di uomini in
trattamento con Rebetol devono
porre estrema attenzione nell�evitare la
gravidanza (vedere paragrafi 4-6
e 5-3). Emolisi:
Negli
studi clinici � stato osservato un
calo del livello di emoglobina
a < 10 g/dl nel 14 %circa dei pazienti
adulti e nel 7 % dei bambini
e adolescenti in trattamento
con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o interferone alfa-2b (adulti e bambini
o adolescenti).
Sebbene 6la ribavirina non abbia effetti
cardiovascolari diretti, l�anemia
associata a Rebetol
pu� portare ad un deterioramento della funzionalit� cardiaca o esacerbazione
dei sintomi della malattia
coronarica od entrambi.
Pertanto,
Rebetol deve essere somministrato
con cautela in pazienti con malattia
cardiacapre-esistente (vedere paragrafo 4-3).
Le condizioni cardiache devono
essere valutate prima dell�inizio
della terapia e controllate clinicamente
durante il trattamento;
se si verifica un qualsiasi peggioramentoil trattamento deve essere
sospeso (vedere paragrafo 4-2). Pazienti cardiopatici: I pazienti adulti con anamnesi
di scompenso
cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o
con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente
controllati.
Nei pazienti con
preesistenti alterazioni cardiache
devono essere
eseguiti controlli elettrocardiografici
prima e nel corso del trattamento.
Le
aritmie cardiache (per lo pi� sopraventricolari)
di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l�interruzione
del trattamento.
Non ci sono dati in bambini o adolescenti
con anamnesi di
malattia
cardiaca. Ipersensibilit� acuta:
Se si sviluppa una reazione acuta
di ipersensibilit� (ad esempio
orticaria, angioedema,
broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere
sospeso
immediatamente
e istituita una appropriata
terapia medica.
Esantemi transitori
non necessitano
di interruzione
del trattamento. Funzionalit� epatica: Ogni paziente che durante il trattamento
sviluppi alterazioni significative della funzionalit� epatica, deve essere strettamente controllato.
Nei
pazienti che evidenziano unprolungamento di quei
marker
che possono indicare uno scompenso
epatico, il trattamento deve essere
interrotto. Monitoraggio
supplementare specifico per bambini e
adolescenti Crescita
e sviluppo: Nel corso di 1 anno di terapia si � verificato un
decremento nel tasso di crescitalineare (decremento percentile medio del 9 %) e un decremento
nel tasso di aumento
di peso(decremento percentile medio
del 13 %).
Una generale inversione
di questa tendenza � stata notata nei6 mesi
di osservazione dopo il trattamento.
Tuttavia,
sulla base di dati provvisori da uno
studio di osservazione a lungo termine,
12 (14 %) su 84 bambini
hanno avuto un decremento nella percentualedi crescita lineare
> 15; di questi 5 (6 %) bambini
hanno avuto un decremento
> 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento
da pi� di 1 anno.
Inoltre, studi preclinici di
tossicit� neglianimali
giovani hanno dimostrato
nei ratti neonati trattati con ribavirina,
una minore e dose dipendente diminuzione
della crescita in generale (vedere paragrafo 5-3).
Pertanto � necessario valutare il
rischio/beneficio dell�uso combinato
di Rebetol e interferone alfa-2b nei
bambini
piccoli, prima dell�inizio della
terapia.
I medici devono monitorare la crescita dei bambini
che assumono
Rebetol incombinazione
con interferone alfa-2b.
Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita,
losviluppo e sulla maturit� sessuale. Monitoraggio
della funzionalit� tiroidea:
Approssimativamente
il 12 % dei bambini
trattati con Rebetol e interferone alfa-2b ha sviluppato incremento
del TSH.
Un altro 4 % ha mostrato
un decremento transitorio al di
sotto del limite normale
inferiore.
Prima
dell�inizio
della terapia coninterferone alfa-2b, devono essere
valutati i livelli di TSH e ogni anomalia
tiroidea osservata in quel
momento
deve essere trattata con terapia
convenzionale.
La terapia con interferone alfa-2b pu� essere iniziata se i livelli
di TSH possono essere mantenuti nella norma con
la terapia farmacologica.
Disfunzioni della tiroide sono state osservate
durante il trattamento
Rebetol e con interferone alfa-2b.Se si rilevano anomalie
della funzionalit�
tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in
modo
clinicamente appropriato.
I bambini
e gli adolescenti devono essere valutati ogni3 mesi
per la ricerca di disfunzioni tiroidee
(ad esempio TSH). Co-infezione da HCV/HIV: Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento
con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa(NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui
viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina.
Nella popolazione HIV-positiva che
riceve un regime di trattamento
con NRTI, il medico
deve monitorare
attentamente i marker di tossicit� mitocondriale e di acidosi
lattica qualora sia somministrataribavirina.
In particolare, non � raccomandata
la somministrazione concomitante
di Rebetol e didanosina a causa del
rischio di tossicit� mitocondriale (vedere
paragrafo 4-5). 7Inoltre, deve essere evitata la somministrazione
concomitante di Rebetol
e stavudina al fine di limitareil rischio di
sovrapposizione
di tossicit� mitocondriale.I pazienti coinfettati con cirrosi
avanzata sottoposti a
terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso
epatico e morte.
L�aggiunta di
un trattamento
con interferone alfa da solo o in associazione
a ribavirina pu� aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.I pazienti trattati con la terapia di
combinazione
Rebetol
e interferone
alfa-2b o peginterferone alfa-2b
e zidovudina potrebbero
essere a rischio maggiore di sviluppare anemia. Disturbi dentali
e periodontali: in pazienti che hanno
ricevuto una
terapia di combinazione
con Rebetole
peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b,
sono stati riportati disturbi
dentali e periodontali
che possono causare perdita dei denti.
Inoltre,
la secchezza delle fauci potrebbe
avere un effetto dannososu denti e
mucose
orali durante il trattamento a lungo termine
con l�associazione di Rebetol e
peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
I pazienti devono lavarsi a fondo i
denti due
volte al giornoe sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici.
Inoltre alcuni pazienti possono avere
episodi di vomito.Se questa reazione si verificasse, essi
devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito
dopo. Esami
di laboratorio: Gli esami
ematologici ed
ematochimici
(esame
emocromocitometrico
completoe con formula
leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio
di elettroliti, creatinina sierica,
test di funzionalit� epatica, acido urico) devono essere
effettuati
in tutti i pazienti prima dell�inizio della terapia.
I
valori basali che possono essere considerati
come una linea guida prima di
iniziare il trattamento con Rebetol sono:
|
|
Emoglobina |
Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13
g/dl (maschi) |
|
|
|
Bambini:
≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12
g/dl (maschi) |
|
|
Piastrine |
≥
100.000/mm3 |
|
|
Neutrofili |
≥
1-500/mm3 |
Le valutazioni di laboratorio devono
essere eseguite
alle settimane 2 e 4 di trattamento
eperiodicamente
se clinicamente indicato. Pazienti di sesso femminile in et�
fertile:
Le pazienti di sesso femminile
devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro
mesi successivi.
Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono
effettuare di routine, con cadenza mensile,
un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4-6). L�acido
urico pu� aumentare con Rebetol a
causa dell�emolisi,
pertanto deve essere attentamente valutata la possibilit� di sviluppo di gotta nei pazienti
predisposti. Uso in pazienti con rare patologie
ereditarie: Ogni capsula di Rebetol contiene
40 mg di lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, con deficit di lattasi
di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio,
non devono
assumere
questo farmaco.
I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall�enzima citocromo P450.
La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450.
Non c�� riscontro negli studi di tossicit� che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici.
Pertanto la possibilit� di interazioni basate sull�enzima P450 � bassa.
Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l�interferone alfa-2b e gli antiacidi.
Interferone alfa-2b:
In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
8 Antiacidi:
La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilit�; l�AUCtf diminuiva del 14 %.
� possibile che il calo di biodisponibilit� in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato.
Questa interazione non � considerata clinicamente rilevante.
Analoghi nucleosidici:
Studi in vitro hanno dimostrato che la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e stavudina.
Il significato clinico di questi risultati non � noto.
Tuttavia, questi risultati in vitro, suggeriscono la possibilit� che l�uso concomitante di Rebetol con la zidovudina o la stavudina possa determinare un incremento della viremia plasmatica dell�HIV.
Pertanto si raccomanda di controllare attentamene i livelli plasmatici di HIV RNA in pazienti trattati contemporaneamente con Rebetol e con uno dei due agenti.
Se i livelli di HIV RNA aumentano, l�utilizzo concomitante di Rebetol con gli inibitori della transcriptasi inversa deve essere rivisto.
L�uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha portato ad acidosi lattica.
Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici.
Questa attivit� potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir).
La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non � raccomandata.
Sono stati riportati casi di tossicit� mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).
Ogni potenziale di interazione pu� persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).
Non � stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.
L�uso di Rebetol � controindicato durante la gravidanza.
Dati preclinici:
-���Fertilit�:
Negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).
-���Teratogenicit�:
In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, � stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell�uomo (vedere paragrafo 5.3).
-���Genotossicit�:
La ribavirina induce genotossicit� (vedere paragrafo 5.3).
Pazienti di sesso femminile:
Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell�evitare la gravidanza.
La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell�inizio della terapia.
Sia le femmine in et� fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4).
Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.
Pazienti di sesso maschile e loro partner:
Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell�evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
La ribavirina si accumula nelle cellule ed � eliminata molto lentamente dall�organismo.
Non � noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull�embrione/feto umano.
Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale n� alcun tipo specifico di malformazione, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in et� fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento.
9 Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l�utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.
Allattamento:
Non � noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l�allattamento deve essere sospeso prima dell�inizio del trattamento.
Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l�uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b pu� avere un effetto.
Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.
Pazienti adulti:La sicurezza di Rebetol capsule � stata
valutata in tre studi clinici condotti in pazienti mai esposti
ad interferone: in due studi
Rebetol � stato studiato in associazione
con interferone alfa-2b ed in uno
in associazione
con peginterferone alfa-2b. E� probabile un
miglioramento del profilo di sicurezza
rispetto a quello pi� sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati
con interferone alfa-2b e ribavirina
in seguito a recidiva da terapia
coninterferone o che sono stati trattati
per un periodo di
tempo
inferiore. La Tabella 4 descrive i regimi
posologici e l�esposizione
al farmaco
dei pazienti in studi clinicicondotti
in pazienti trattati per un
anno e mai esposti
in precedenza ad interferone
(pazienti na�ve).
Gli effetti indesiderati riportati per questi pazienti sono elencati nella Tabella 5-
| Tabella 4
Regime
posologico ed esposizione dei pazienti al farmaco |
| Trattamento |
Regime
posologico |
Numero
di pazienti trattati per un anno |
| Rebetol + peginterferon e
alfa-2b |
Rebetol ( 10,6
mg/kg/die)
+ peginterferone alfa-2b (1,5
microgrammi/kg/settimana) |
188 |
| Rebetol + interferone
alfa-2b |
Rebetol (1-000/1-200
mg/die)
+ interferone alfa-2b (3 MUI tre volte a settimana) |
505 |
| Tabella 5
Effetti indesiderati
riportati (incidenza 1 % - ≥ 10 %) in pazienti adulti che assumonoRebetol capsule insieme
a interferone pegilato
alfa-2b o interferone
alfa-2b iniettabileMolto comune
(≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100 and < 1/10)(CIOMS
III ) |
| Classificazione
sistemica
organica |
≥ 10 % |
5 % - < 10 % |
1 % - < 5 % |
| Infezioni e infestazioni |
Infezione virale, faringite |
Rinite |
Bronchite, herpes simplex,
infezione fungina, otite media, infezione
del tratto urinario, sinusite |
| Neoplasie benigne, maligne
e non specificate(compresi
cisti e polipi) |
|
|
Neoplasia non specificata |
10
| Alterazioni del sangue e
sistema linfatico |
Anemia,
neutropenia |
|
Linfopenia, linfoadenopatia,
trombocitopenia |
| Alterazioni del sistema
endocrino |
|
Ipotiroidismo |
Ipertiroidismo |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia |
|
Iperglicemia, iperuricemia,
ipocalcemia,
disidratazione, aumento
dell�appetito |
| Disturbi psichiatrici |
Depressione, insonnia,
labilit� emotiva, ansia |
Agitazione, nervosismo |
Comportamenti
aggressivi, apatia, sogni anormali, psicosi, disturbi
del sonno, ideazione
suicidaria, diminuzione
della libido, confusione, pianto
anormale |
| Alterazioni del sistema
nervoso |
Secchezza
delle fauci, cefalea,
capogiri,
diminuzione della
concentrazione |
Parestesia,
alterazione del gusto |
Vampate
di calore, iperestesia, sonnolenza, ipoestesia, tremore,
emicrania,
ipertonia, atassia,
disfonia, sincope, perdita del
gusto |
| Disturbi oculari |
|
Visione offuscata |
Congiuntivite,
visione anormale, dolore agli occhi, disturbi alle
ghiandole
lacrimali |
| Alterazioni dell�apparato
uditivo e vestibolare |
|
|
Vertigini, diminuzione/perditadell�udito, tinnito, dolore
alle orecchie |
| Alterazioni cardiache |
|
Tachicardia |
Palpitazioni |
| Alterazioni del sistema
vascolare |
|
|
Ipotensione,
ipertensione |
| Alterazioni dell�apparato
respiratorio, del torace e del mediastino |
Tosse, dispnea |
Tosse non produttiva |
Congestione nasale, disturbi
respiratori, rinorrea, epistassi |
| Alterazioni dell�apparato
gastrointestinale |
Nausea, diarrea, dolore
addominale, vomito |
Costipazione, dispepsia,
dolore al quadrante superiore
destro |
Flatulenza, gengive
sanguinanti, glossite,
perdita di feci, stomatite, stomatite ulcerativa, gengivite, colite |
| Alterazioni del sistema
epatobiliare |
|
|
Epatomegalia, ittero |
| Alterazioni della cute e
del tessuto sottocutaneo |
Alopecia, prurito, secchezza
della pelle, rash |
Aumento
della sudorazione |
Eczema,
alterazione della
consistenza del capello,
reazioni di fotosensibilit�, eritema,
rash eritematoso,
rash maculopapulare,
acne, dermatite,
psoriasi,peggioramento
della psoriasi, disturbi della pelle, ematomi |
| Alterazioni dell�apparato
muscoloscheletri |
Mialgia, artralgia,
dolore muscoloscheletrico |
|
Artrite |
11
| co e tessuto connettivo |
|
|
|
| Alterazionirenali e delle vie urinarie |
|
|
Minzione frequente, poliuria |
| Disordini del sistema
riproduttivo e della mammella |
|
Donne:
menorragia,
disturbi mestruali |
Donne:
amenorrea, dismenorrea, dolore al seno, disturbi
ovarici, disturbi
vaginali.
Uomini:
impotenza, prostatite |
| Disordini generali e
alterazioni del sito di somministrazion
e |
Infiammazione
al sito di iniezione, reazioni al sito di iniezione,
affaticamento, febbre,rigidit�, sintomi
di tipo influenzale, astenia, irritabilit� |
Dolore toracico |
Dolore al sito di somministrazione,
edema periferico, malessere,
sete |
| Indagini diagnostiche |
Calo ponderale |
|
Soffio cardiaco, anomalie
urinarie |
Una riduzione della concentrazione
di emoglobina > 4 g/dl, � stata
osservata nel 30 % dei pazientitrattati con Rebetol e
peginterferone alfa-2b e nel 37 % dei pazienti trattati con Rebetol + interferone alfa-2b.
I livelli
di emoglobina sono scesi sotto i
10 g/dl nel 14 % dei pazienti adulti e nel 7 % deibambini
e adolescenti trattati con
Rebetol in associazione sia con
il peginterferone alfa-2b (solo
adulti)che con l�interferone
alfa-2b. La maggior
parte dei casi di anemia,
neutropenia e trombocitopenia
sono stati di grado lieve (grado1 o 2 della scala WHO).
Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di
maggiore gravit� in pazienti
trattati con Rebetol in associazione con peginterferone
alfa-2b (grado 3 della scala
WHO: 39 su 186[21
%]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186
[7 %]); nel 7 % di
questo gruppo
di trattamento
� statainoltre riportata
leucopenia di grado 3
WHO. In uno studio clinico, pazienti trattati con Rebetol
in associazione con peginterferone
alfa-2b o interferone alfa-2b, hanno riportato eventi
psichiatrici che li hanno messi
in pericolo di vita che
includevano pensieri suicidi (1
%) e tentativo di suicidio
(0,4 %).
Dopo la
commercializzazione sono stati raramente
riportati psicosi e allucinazioni. Un incremento dei valori di acido urico
e bilirubina indiretta associato
a emolisi, � stato osservato in
alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione
con peginterferone alfa-2b o
interferonealfa-2b in studi clinici,
ma i valori sono ritornati
ai livelli basali entro quattro
settimane
dalla fine della terapia.
Dei
pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi,
tra quelli trattati con l�associazione,
hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha
richiesto
modificazione
del trattamento o esclusione dagli studi
clinici. Dopo la commercializzazione
di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b
o interferone alfa-2b, sono stati riportati
molto
raramente i seguenti eventi (< 1/10-000): Alterazioni del sangue e del
sistema linfaticoAnemia aplastica.
E� stata riportata aplasia
delle cellule della serie rossa. Alterazioni del metabolismo
e della nutrizioneTossicit� mitocondriale
e acidosi lattica sono state
segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano regimi
NRTI e ribavirina associata per
la co-infezione da HCV. Alterazioni dell�apparato
gastrointestinalePancreatite12Alterazioni della cute e del
tessuto sottocutaneoEritema multiforme,
sindrome di Stevens Johnson, necrolisi
tossica epidermica. Bambini
e adolescenti:In studi clinici
condotti su 118 bambini
o adolescenti di et� compresa
fra 3 e 16 anni, il 6 % hainterrotto la
terapia a causa di effetti
indesiderati.
In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata
popolazione pediatrica studiata
� stato simile
a quello osservato negli adulti
anche se esisteuna specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l�inibizione
della crescita, in quanto
un decremento in altezza (decremento medio
percentile di velocit� di
crescita del 9 %) e in peso(decremento percentile medio
del 13 %) sono stati osservati
durante il trattamento (vedere
paragrafo4.4).
Inoltre, ideazione
suicidaria o tentativi di suicidio
sono stati segnalati pi� frequentemente
rispettoai pazienti adulti (2,4 % verso 1
%) durante il trattamento
e durante i 6
mesi
di osservazione dopo il trattamento.
Come
nei pazienti adulti, nei bambini
e negli adolescenti sono stati
segnalati altri effetti
indesiderati psichiatrici (ad esempio
depressione, labilit� emotiva
e sonnolenza) (vedere paragrafo4.4).
Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre,
anoressia, vomito
e labilit� emotiva sono stati
segnalati pi� frequentemente
in bambini
e adolescenti rispetto
ai pazienti adulti.
Modifiche
della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, pi� comunemente
per anemia
e neutropenia.La Tabella 5a elenca gli
effetti indesiderati correlati al
trattamento riportati negli
studi clinici inpazienti pediatrici, e non precedentemente
riportati con un�incidenza ≥ 1 % negli adulti.
Tutti gli effetti riportati con un�incidenza ≥ 10 % negli studi pediatrici sono stati
precedentemente
osservati negli adulti
(Tabella 5) e non sono ripetuti
nella tabella pediatrica.
| Tabella 5a
Effetti indesiderati
riportati in studi clinici
pediatrici (≥ 1 % dei
pazienti trattati con Rebetol+ interferone alfa-2b
iniettabile)Molto comune
(≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, < 1/10) |
| Classificazione
sistemica
organica |
≥ 10 % |
5 % - < 10 % |
1 % - < 5 % |
| Infezioni e infestazioni |
Infezione virale, faringite |
|
Ascesso
dentale, infezione batterica, infezione fungina, herpes simplex,
otite media, infezione
polmonare,gastroenterite,
infezione del tratto urinario, vaginite |
| Neoplasie benigne, maligne
e non specificate(comprese cisti
e polipi) |
|
|
Neoplasia (non specificata) |
| Alterazioni del sangue e
sistema linfatico |
Anemia,
neutropenia |
|
Trombocitopenia,
linfoadenopatia |
| Alterazioni del sistema
endocrino |
Ipotiroidismo |
|
Ipertiroidismo, virilismo |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia |
|
Ipertrigliceridemia,
iperuricemia, aumento
dell�appetito |
| Disturbi psichiatrici |
Depressione, labilit� emotiva,
insonnia |
Agitazione |
Reazioni aggressive, ansia,
apatia, disturbi del comportamento,
sogni anormali,nervosismo,
disturbi del sonno, sonnambulismo,
ideazioni suicidarie, confusione |
| Alterazioni del sistema
nervoso |
Cefalea, vertigini |
Tremore,
sonnolenza |
Ipercinesia, disfonia,
parestesia, iperestesia, |
13
| |
|
|
ipoestesia, diminuzione
della concentrazione |
| Disturbi oculari |
|
|
Congiuntivite,
dolore agli occhi, visione
anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Alterazioni del sistema
vascolare |
|
Pallore |
Sindrome
di Raynaud,
vampate
di calore |
| Alterazioni dell�apparato
respiratorio, del torace e del mediastino |
|
Epistassi |
Tosse, dispnea, congestione
e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, tachipnea |
| Alterazioni dell�apparato
gastrointestinale |
Dolore addominale,
diarrea, nausea, vomito |
|
Costipazione, dispepsia,
reflusso gastroesofageo,
disturbigastrointestinali,
glossite, perdita di feci, ulcerazioni della bocca, disturbi
rettali, stomatite,
stomatite ulcerativa,
odontalgia, disturbi dentali,
dolore al quadrante
superiore destro |
| Alterazioni del sistema
epatobiliare |
|
|
Anormalit� della
funzionalit� epatica |
| Alterazioni della cute e
del tessuto sottocutaneo |
Alopecia, rash |
Prurito |
Acne, eczema,
disordini delle unghie,
secchezza cutanea, reazioni di fotosensibilit�,
rash maculopapulare, scolorimento
della cute, disturbi della pelle, eritema, aumento
della sudorazione, ematomi |
| Alterazioni dell�apparato
muscoloscheletrico
e tessuto connettivo |
Artralgia, dolore
muscoloscheletrico,
mialgia |
|
|
| Alterazioni renali e delle
vie urinarie |
|
|
Enuresi, disturbi
della minzione, incontinenza urinaria |
| Disordini del sistema riproduttivo
e della mammella |
|
|
Donne:
amenorrea, menorragia,
disturbi mestruali, disturbi vaginaliUomini:
dolore ai testicoli |
| Disordini generali e
alterazioni del sito di somministrazione |
Infiammazione
e reazioni al sito diiniezione, affaticamento,
febbre, rigidit�, sintomi
di tipo influenzale,
malessere, irritabilit� |
Dolore al sito di iniezione |
Astenia, edema,
dolore toracico |
| Indagini diagnostiche |
Decremento
del tasso di crescita
(altezza e/o calo
ponderale in rapporto
all�et�) |
|
|
14
|
Lesioni, avvelenamento
e complicazioni
di procedure terapeutiche |
|
|
Lacerazione
della cute |
Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa- 2b, il massimo sovradosaggio riportato � stato una dose totale di 10 g di ribavirina in capsule (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio.
Il paziente � stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d�urgenza nel corso dei quali non � stato riscontrato alcun evento avverso da sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica:
Antivirali ad azione diretta,
nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi
inversa), codice ATC:
J05A B04. La ribavirina (Rebetol), � un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un�attivit� contro
l�RNA e il DNA di alcuni virus.
Il
meccanismo
con cui Rebetol in associazione
con peginterferonealfa-2b o interferone
alfa-2b esercita i suoi effetti
contro l�HCV
� sconosciuto.
Le formulazioni
orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell�epatite
cronica C in numerosi studi clinici.
I risultati di questi studi
mostrano che Rebetol in
monoterapia non ha alcun
effettonell�eliminare
il virus dell�epatite (HCV-RNA) o
nel migliorare l�istologia epatica
dopo sei o 12
mesidi terapia e sei
mesi di follow up. Studi clinici
con Rebetol in adultiL�utilizzo
di Rebetol in associazione con
peginterferone alfa-2b o interferone
alfa-2b � stato valutatoin cinque studi clinici.
I pazienti
eligibili per questi
studi avevano epatite cronica C confermata
da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml),
una biopsia epatica consistente con diagnosi
istologica di epatite cronica ed
assenza di altre cause di epatite
cronica e livelli sierici di ALT anormali. Pazienti con recidivaDue studi clinici hanno valutato il trattamento in
associazione di Rebetol + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144
e I95-145);
345 pazienti con epatite
cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone
sono stati trattati per sei mesi con
sei mesi di follow-up.
La terapia di associazione
di Rebetol + interferone alfa-2b, ha portato ad una risposta virologicasostenuta 10 volte superiore a quella
ottenuta con interferone alfa-2b in
monoterapia (49 % vs 5 %,p 0,0001).
Questo beneficio si � mantenuto
indipendentemente
dai fattori standard predittivi di risposta all�interferone alfa-2b quali la viremia,
il genotipo HCV e la stadiazione istologica. Pazienti mai trattati in precedenzaTre studi clinici hanno esaminato l�uso di interferone in pazienti mai
trattati in precedenza, due conRebetol + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con Rebetol
+ peginterferone alfa-2b (C/I98-580).
In tutti i casi il trattamento � stato di un anno con
un follow-up
di sei mesi.
La risposta sostenuta alla fine del trattamento,
� stata aumentata
significativamente
dall�aggiunta di Rebetol all�interferonealfa-2b (41 % vs 16 %, p 0,001). Negli studi C95-132 e I95-143,
la combinazione
di Rebetol + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente pi�
efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle
risposte sostenute).
La terapia di associazione
ha diminuito
anche la frequenza delle recidive.
Ci� � vero
pertutti i genotipi HCV, in particolare
per il Genotipo 1 in cui la
frequenza di recidiva � ridotta del 30 %rispetto alla
monoterapia con interferone alfa-2b.15Nello studio clinico C/I98-580, 1-530 pazienti mai trattati
in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti
regimi di associazione:
Rebetol (800 mg/die)
+ peginterferone alfa-2b (1,5
microgrammi/kg/settimana)
(n = 511). Rebetol (1-000/1-200
mg/die)
+ peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana
per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/kg/settimana
per 11 mesi) (n = 514). Rebetol (1-000/1-200
mg/die)
+ interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n
= 505). Questo studio ha dimostrato che l�associazione di Rebetol
+ peginterferone alfa-2b(1,5
microgrammi/kg/settimana),
� stata significativamente pi�
efficace della associazione
di Rebetol+ interferone alfa-2b, in particolare
in pazienti infettati di Genotipo 1-
La risposta sostenuta � stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento. Il genotipo
HCV e i valori basali di carica virale sono
fattori prognostici
conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta.
Peraltro le percentuali di risposta in
questo studio, hanno
dimostrato
di essere
dipendenti anche dalla dose di
Rebetol somministrata in associazione
a peginterferone alfa-2b o interferone
alfa-2b.
Indipendentemente
dal genotipo e dalla carica virale, in
quei pazienti che hanno ricevuto
Rebetol a dosi 10,6 mg/kg
(equivalenti a 800 mg nel paziente tipodi 75 kg), la percentuale di
risposta � stata significativamente
pi� alta rispetto a quei pazienti
trattaticon dosi di Rebetol ≤ 10,6
mg/kg (Tabella 5b)
mentre la percentuale di risposta nei
pazienti trattati con dosi di
Rebetol 13,2 mg/kg
era ancora pi� elevata.
|
Tabella 5b
Frequenza
di risposta sostenuta con Rebetol
+ peginterferone alfa-2b(per dose di Rebetol [mg/kg],
genotipo e carica virale) |
|
Genotipo HCV |
Dose diRebetol(mg/kg) |
P 1,5/R |
P 0,5/R |
I/R |
|
Tutti i Genotipi |
All≤
10,6> 10,6 |
54 %50
%61 % |
47 %41
%48 % |
47 %27
%47 % |
|
Genotipo 1 |
All≤
10,6> 10,6 |
42 %38
%48 % |
34 %25
%34 % |
33 %20
%34 % |
|
Genotipo 1≤
600.000
UI/ml |
All≤
10,6> 10,6 |
73 %74
%71 % |
51 %25
%52 % |
45 %33
%45 % |
|
Genotipo 1> 600.000 UI/ml |
All≤
10,6> 10,6 |
30 %27
%37 % |
27 %25
%27 % |
29 %17
%29 % |
|
Genotipo 2/3 |
All≤
10,6> 10,6 |
82 %79
%88 % |
80 %73
%80 % |
79 %50
%80 % |
P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammmi/kg)P0,5/R Rebetol (1-000/1-200 mg) + peginterferone
alfa-2b (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg) I/R
Rebetol (1-000/1-200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI) In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto peginterferone
alfa-2b,1,5
microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol 800 mg � 1-400 mg per os per 6 mesi (in
base al peso corporeo, solo tre pazienti
di peso >105 kg hanno ricevuto la dose di1.400
mg,
che non � stata ancora validata) (Tabella
6).
Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell3/4). 16Tabella 6- Risposta
virologica alla fine del trattamento,
Risposta virologica sostenuta
e Ricadutain base al genotipo
HCV e alla carica virale*
|
|
Peginterferone alfa-2b 1,5 g/kg
una volta la settimana pi�
Rebetol 800-1.400 mg/die |
|
|
Risposta alla fine del trattamento |
Risposta virologica sostenuta |
Ricaduta |
|
Tutti i soggetti |
94 % (211/224) |
81 % (182/224) |
12 %(27/224) |
|
HCV 2 |
100 % (42/42) |
93 % (39/42) |
7 % (3/42) |
|
≤
600.000
UI/ml |
100 % (20/20) |
95 % (19/20) |
5 % (1/20) |
|
> 600.000 UI/ml |
100 % (22/22) |
91 % (20/22) |
9 % (2/22) |
|
HCV 3 |
93 % (169/182) |
79 % (143/182) |
14 %(24/166) |
|
≤
600.000
UI/ml |
93 % (92/99) |
86 % (85/99) |
8 % (7/91) |
|
> 600.000 UI/ml |
93 % (77/83) |
70 % (58/83) |
23 % (17/75) |
* Tutti i soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla visita di follow-up della settimana 12 e senza riscontri alla visita difollow-up della
settimana 24, sono stati considerati pazienti
con una risposta sostenuta.
Tutti
i soggetti mancanti di dati
durante e dopo la settimana 12 di follow-up, sono stati considerati non-responder alla
settimana 24 di follow-up. La durata del
trattamento di 6 mesi in questo studio � stata meglio tollerata della durata del trattamento diun anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5 %
vs.
14
%, per
modificazione della dose 18 % vs.
49 %, rispettivamente. In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) hanno
ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazionecon Rebetol in base al peso corporeo.
La percentuale di risposta sostenuta totale dopo 24 settimane di
trattamento � stata pari al 50 %.
Il quarantuno per cento dei soggetti (97/235) ha avuto livelli
plasmatici di
HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia.
In questo sottogruppo, si � avutauna percentuale del 92 % (89/97) di risposta virologica sostenuta.
L�alta percentuale di risposta sostenutain questo sottogruppo di pazienti � stata evidenziata in un�analisi parziale (n="4"9) e confermata
prospetticamente (n="4"8).I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane pu� essere associato ad una pi� alta
percentuale di risposta sostenuta (11/11) e ad un pi� basso rischio di recidiva (0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane). Predittivit� della risposta virologica sostenutaLa risposta virologica alla dodicesima
settimana,
definita come un decremento della carica
virale di 2 - log o livelli non
rilevabili di HCV-RNA, si � dimostrata
predittiva di una risposta sostenuta(Tabella
7).
|
Tabella 7
Predittivit� della risposta sostenuta in base alla risposta virologica alla 12 a settimana eal genotipo* |
|
Trattamento |
Genotipo |
Risposta
virologica alla 12 a
settimana |
Risposta sostenuta |
Valore
predittivo
negativo |
|
Rebetol(> 10,6
mg/kg)
+ Peginterferone alfa-2b 1,548 settimane di trattamento |
1 |
S� 75 % (82/110) |
71 % (58/82) |
---- |
|
No 25
%(28/110) |
0 % (0/28) |
100 % |
17
|
Rebetol800 � 1-400 mg + Peginterferone alfa-2b 1,524 settimane di trattamento |
2 e 3 |
S� 99 % (213/215) |
83 % (177/213) |
---- |
|
No 1 % (2/215) |
50 % (1/2) |
50 % |
*si riferisce a pazienti
con dati disponibili alla dodicesima settimana Dati di efficacia a lungo termine1.071
pazienti trattati in precedenza con
interferone alfa-2b non pegilato o interferone
alfa-2b non pegilato/Rebetol, sono stati arruolati in un ampio
studio per valutare la durata della
risposta virologica sostenuta e l�impatto
della continua negativit� virale
sugli esiti clinici.
462 pazienti hanno completato
almeno 5 anni di follow-up
a lungo termine e solo
12 soggetti sui 492 con una risposta sostenutahanno avuto una recidiva durante questo studio.La valutazione Kaplan-Meier
per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti �
97 % conun intervallo di confidenza di 95 % [95
%, 99 %].La risposta virologica sostenuta dopo
trattamento
dell�epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) risulta in
una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla
risoluzione dell�infezione epatica
ed alla 'guarigione'
clinica dall�epatite cronica C.
Tuttavia, ci� non preclude il verificarsi di eventi epatici in
pazienti con cirrosi (compreso
epatocarcinoma). Studi clinici
con Rebetol in bambini
e adolescenti:Bambini
e adolescenti da 3 a 16 anni di et� con epatite cronica C
compensata
e livelli rilevabili diHCV-RNA
(valutati da un laboratorio
centrale che utilizzava un test sperimentale
RT-PCR) sono stati arruolati in due
studi multicentrici
e hanno ricevuto Rebetol 15
mg/kg
al giorno
pi� interferone alfa-2b3 MUI/m2
tre volte la settimana per 1 anno,
seguito da un periodo di
osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
E� stato
arruolato un totale
di 118 pazienti: 57 %
maschi,
80 % caucasici e 78 %genotipo 1,
64 % ≤ 12 anni
di et�.
La popolazione arruolata
consisteva prevalentemente di bambinicon epatite C da lieve a moderata.
Il grado di risposta
virologica sostenuta in bambini e
adolescenti � risultato simile
a quello negli adulti.
A causa della mancanza
di dati in bambini
con grave progressione della malattia
e dei potenziali effetti indesiderati,
in questa popolazione deve essere attentamentevalutato il rapporto beneficio/rischio dell�associazione
di ribavirina e interferone alfa-2b
(vedere paragrafi 4-1, 4-4 e
4-8). I risultati degli studi vengono
riassunti nella Tabella 8
|
Tabella 8 Risposta
virologica: bambini e
adolescenti mai trattati in
precedenza |
|
|
Rebetol 15
mg/kg/die+interferone
alfa-2b 3 MUI/m2
3
volte la settimana |
|
Risposta generale1
(n=118) |
54 (46
%)* |
|
Genotipo 1
(n=92) |
33 (36
%)* |
|
Genotipo 2/3/4 (n="2"6) |
21 (81
%)* |
*Numero (%) di pazienti1.
Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione
utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
La ribavirina � assorbita rapidamente
dopo somministrazione
orale di una dose singola(Tmax media
= 1,5 ore), seguita da una rapida
distribuzione e da fasi prolungate
di eliminazione (le emivite di assorbimento,
distribuzione ed eliminazione
per dose singola sono rispettivamente0,05, 3,73 e 79 ore).
L�assorbimento
� ampio con circa
il 10 % di una dose marcata escreta
nelle feci. 18Tuttavia la biodisponibilit� assoluta � approssimativamente
del 45-65 %, a causa del metabolismo di primo passaggio.
Esiste una
relazione lineare tra dose e AUCtf
in
seguito ad una dose singola di 200-1.200
mg di ribavirina.
Il volume
di distribuzione � di circa 5-000 l.
La ribavirina
non si lega alleproteine plasmatiche. La ribavirina dopo dosi singole orali
ha prodotto un�elevata variabilit� farmacocinetica
inter ed intrasoggettiva (variabilit� intrasoggettiva pari a circa il 30 % sia per l�AUC che per la Cmax),
che pu� essere dovuta all�elevato
metabolismo di primo
passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento
plasmatico. Il trasporto
della ribavirina nei compartimenti
non plasmatici
� stato studiato approfonditamente
negli eritrociti, ed � stato identificato
che avviene principalmente attraverso
un trasportatore
equilibrativo di nucleosidi di tipo
es.
Questo tipo di trasportatore �
virtualmente presente in tutti i tipi di
cellule e pu� essere
responsabile dell�elevato volume di distribuzione della
ribavirina.
Il rapporto tra laconcentrazione della ribavirina nel sangue
intero e nel plasma � di circa 60 : 1; la ribavirina
in eccessonel sangue intero
esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti. La ribavirina segue due vie metaboliche:
1) una fosforilazione reversibile;
2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che
porta
al metabolita
carbossiacido triazolico.
Sia la ribavirina che i suoi
metaboliti
carbossamide triazolico e acido
carbossilico triazolico sono escreti per via renale. In seguito a
somministrazioni
multiple
la ribavirina si accumula
ampiamente nel plasma con unaAUC12ore
sei
volte superiore a quella relativa ad
una dose
singola.
Dopo somministrazione
orale di600
mg 2 volte
al giorno lo steady-state
� stato raggiunto in quattro settimane,
con uno
steady-statemedio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2-200 ng/ml.
Dopo la sospensione della somministrazione
la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente
riflette la lenta eliminazione dai compartimenti
non plasmatici. Effetto del cibo: Si � riscontrato un aumento
della biodisponibilit� di una dose
singola orale diribavirina quando
la somministrazione
� stata accompagnata
da assunzione di un pasto ricco di
grassi(AUCtf
e
Cmax
aumentate
del 70 %).
E� possibile che l�aumento
di biodisponibilit� in questo studio fosse dovuto
al transito ritardato della ribavirina o al pH
modificato.
Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati.
Nello studio clinico
pivotal di efficacia,
i pazienti sono stati istruiti ad assumere
la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina. Funzionalit�
renale:
La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta
alterata(AUCtf
e
Cmax
aumentate)
nei pazienti con alterata funzionalit�
renale rispetto ai soggetti di
controllo(clearance della creatinina > 90 ml/minuto).
Ci� sembra
essere dovuto alla riduzione della
clearance inquesti pazienti.
Le concentrazioni di
ribavirina sono essenzialmente inalterate dall�emodialisi. Funzionalit� epatica: La farmacocinetica
della ribavirina dopo
somministrazione singola in pazienti
con alterata funzionalit� epatica
lieve, moderata o grave
(classificazione di Child-Pugh A, B o C) � simile
a quella dei controlli normali. Pazienti anziani
(et�
≥ 65 anni): Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche
in pazienti anziani.
Tuttavia �
stato dimostrato
da uno studio di farmacocinetica che l�et� non costituisceun fattore chiave per la cinetica della
ribavirina; la funzionalit� renale � invece un fattore limitante. Un�analisi della farmacocinetica nella
popolazione � stata realizzata utilizzando i
valori di concentrazione sierica in campioni
raccolti in quattro studi clinici controllati.
Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato
che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, et� e creatinina
sierica.
Per i maschi
la clearance era
superiore circa del 20 % rispetto a quella delle femmine.
La clearance aumentava in funzione del
peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40
anni.
Gli effetti di queste
covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato
clinico limitato acausa della sostanziale
variabilit� residua non stimata dal
modello. 19Bambini
e adolescenti:
Le propriet� farmacocinetiche
di dosaggi multipli
di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di et�
con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 9- Le farmacocinetiche
di Rebetol e interferone alfa-2b (a
dosi normalizzate)
sono simili in pazienti adulti e in
bambini
o adolescenti.
|
Tabella 9
Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di
interferone alfa-2b eRebetol capsule somministrati a
bambini
o adolescenti con epatite cronica C |
|
PARAMETRO |
Rebetol15
mg/kg/die in 2 dosi separate(n = 17) |
Interferone alfa-2b3 MUI/m2
3
volte la settimana(n = 54) |
|
Tmax
(h) |
1,9 (83) |
5,9 (36) |
|
Cmax
(ng/ml) |
3-275 (25) |
51 (48) |
|
AUC* |
29-774 (26) |
622 (48) |
|
Clearance apparente
l/h/kg |
0,27
(27) |
Non valutata |
*AUC12
(ng.h/ml) per Rebetol; AUC0-24
(UI.h/ml) per interferone alfa-2b
Ribavirina:
La ribavirina � embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell�uomo.
Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale.
L�incidenza e la gravit� degli effetti teratogeni aumentava con la dose.
La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.
In uno studio di tossicit� in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 and 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si � manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa.
Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi pi� alte.Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa.
Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo.
Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.
Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicit� della ribavirina.
L�anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma � rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.
Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrati, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalit� nello sperma.
Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell�uomo a dosi terapeutiche.
Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero totale entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).
Gli studi di genotossicit� hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attivit� genotossica.
La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro.
L�attivit� genotossica � stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg.
Un test dominante letale nei ratti era negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.
Studi convenzionali sulla carcinogenicit� nei roditori con un�esposizione bassa in confronto a quella nell�uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non ha rivelato oncogenesi della ribavirina.
Inoltre, in uno studio di carcinogenicit� della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(+/-), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quella nell�uomo).
Questi studi suggeriscono che � improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell�uomo.
20 Ribavirina pi� interferone alfa-2b:
Quando utilizzato in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola.
La principale alterazione correlata al trattamento era un�anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravit� della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.
Contenuto della capsula:
Cellulosa microcristallina, Lattosio monoidrato, Carbossimetilcellulosa sodica reticolata, Magnesio stearato.
Capsula:
Gelatina, Biossido di titanio Stampa sulla capsula:
Gommalacca, Glicolepropilenico, Idrossido di ammonio, Colorante (E 132).
Non pertinente.
2 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30�C.
Le capsule di ribavirina sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/polietilene (PE)/polivinilidene cloruro (PVdC).
Confezioni da 84, 112, 140 e 168 capsule.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio 21
EU/1/99/107/001 84 capsule rigide EU/1/99/107/005 112 capsule rigide EU/1/99/107/002 140 capsule rigide EU/1/99/107/003 168 capsule rigide
Data della prima autorizzazione:
7 maggio 1999 Data dell�ultimo rinnovo:
2 settembre 2004
Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ 2
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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