Boceprevir è un inibitore della proteasi NS3/4A del virus dell’epatite C che è
in valutazione in uno studio clinico di fase III in combinazione con
Peginterferone alfa-2b ( PegIntron ) e Ribavirina ( Rebetrol ).
Il profilo di resistenza clinica di Boceprevir non è stato definito in
dettaglio.
Il dominio della proteasi non-strutturale 3 ( NS3 ) dell’RNA virale è stato
clonato da pazienti infettati da virus HCV di genotipo 1 ( n=22 ).
Un numero medio di 47 cloni è stato sequenziato prima, al termine e dopo il
trattamento con 400 mg di Boceprevir, 2 o 3 volte al giorno, per 14 giorni per
analisi genotipiche, fenotipiche e di fitness virale.
Alla fine del trattamento, una sequenza wild-type della proteasi NS3 è stata
osservata con una frequenza media pari a 85.9%.
Nei restanti cloni isolati, sono state osservate, da sole o in combinazione, 5
mutazioni che conferiscono resistenza, già riscontrate in precedenza ( V36M/A,
T54A/S, R155K/T, A156S, V170A ) e 1 mutazione ( V55A ) di resistenza non nota a
Boceprevir.
L’analisi fenotipica nel saggio del replicone di HCV ha mostrato un basso (
V36G, T54S, R155L ), medio ( V55A, R155K, V170A, T54A, A156S ) e alto ( A156T )
livello di resistenza a Boceprevir.
La frequenza generale di mutazioni di resistenza e i livelli di resistenza sono
aumentati con un maggior declino nei livelli massimi medi di RNA di HCV.
Due settimane dopo la fine del trattamento, la frequenza di varianti resistenti
è diminuita e il numero di cloni wild-type isolati è aumentato fino al 95.5%.
Con l’eccezione delle varianti V36 e V170 tutte le mutazioni resistenti sono
diminuite di oltre il 50%.
Modelli matematici hanno rivelato una diminuzione della fitness replicativa per
tutte le singole mutazioni, mentre per le combinazioni di mutazioni è stato
ipotizzato un relativo aumento della efficienza di replicazione.
In conclusione, durante la monoterapia con Boceprevir, le mutazioni di
resistenza in 6 posizioni all’interno della proteasi NS3 sono state riscontrate
con analisi di sequenza clonale.
Tutte le mutazioni sono risultate associate a ridotta fitness replicativa
stimata con modelli matematici e hanno mostrato cross-resistenza a Telaprevir. (
Xagena2009 )
Susser S et al, Hepatology 2009; 50:1709-1718
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