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ABRAXANE 5 MG/ML DI POLVERE PER SOSPENSIONE PER INFUSIONE
Ogni flaconcino contiene 100 mg di paclitaxel (come paclitaxel albumina).
Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel (come paclitaxel albumina).
Eccipienti
Il medicinale ricostituito contiene circa 425 mg di sodio per dose.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per sospensione per infusione.
La sospensione ricostituita presenta un pH di 6-7,5 e un valore di osmolalità di 300-360 mOsm/kg.
La polvere è di colore da bianco a giallo.
La monoterapia con Abraxane è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata (vedere paragrafo 4.4).
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Posologia
Il dosaggio consigliato di Abraxane è di 260 mg/m² da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.
Correzioni del dosaggio durante la terapia
Nei pazienti che presentano grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,50 x 109/l per una settimana o più) o grave neuropatia sensoriale durante la terapia con Abraxane, il dosaggio dovrà essere ridotto a 220 mg/m² nei cicli successivi. In caso di ricorrenza di grave neutropenia o neuropatia sensoriale, il dosaggio dovrà essere ulteriormente ridotto a 180 mg/m². Abraxane non deve essere somministrato finché la conta dei neutrofili non ritorna a valori superiori a 1,5 x 109/l. Per la neuropatia sensoriale di grado 3, sospendere il trattamento fino al ritorno al grado 1 o 2, e in seguito ridurre il dosaggio per tutti i cicli successivi.
Pazienti con insufficienza epatica
Non esistono al momento dati sufficienti per consigliare modifiche di dosaggio, in pazienti affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata, in grado di assicurare una tossicità accettabile e il mantenimento dell’efficacia. I pazienti con insufficienza epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Pazienti con funzionalità renale ridotta
Non sono stati eseguiti studi clinici in pazienti con funzionalità renale ridotta e quindi al momento non esistono dati sufficienti per consigliare modifiche di dosaggio in pazienti affetti da funzionalità renale ridotta (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Abraxane nei bambini non sono state stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Abraxane nella popolazione pediatrica nell’indicazione del tumore metastatico della mammella.
Pazienti anziani
Dagli studi clinici non sono emerse in modo rilevante tossicità più frequenti nei pazienti anziani trattati con Abraxane.
Modo di somministrazione
Abraxane deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Allattamento.
Pazienti con un valore iniziale di conta dei neutrofili <1,5 x 109/l.
Abraxane è una formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate dall’albumina, la quale potrebbe avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non deve essere sostituita con altre formulazioni di paclitaxel.
Ipersensibilità
In caso di ipersensibilità, il medicinale deve essere immediatamente sospeso, si deve iniziare una terapia sintomatica e il paziente non deve più essere sottoposto a trattamento con paclitaxel.
Ematologia
La soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è frequente in seguito a terapia con Abraxane. La neutropenia è correlata al dosaggio ed è una forma di tossicità limitante del dosaggio. Durante la terapia con Abraxane si dovranno eseguire frequenti controlli della conta emocromocitometrica. Il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a cicli successivi di Abraxane fino a quando i neutrofili non tornano a livelli di >1,5 x 109/l e le piastrine a livelli di >100 x 109/l.
Neuropatia
La neuropatia sensoriale è frequente in seguito a terapia con Abraxane, anche se lo sviluppo di sintomi gravi è meno comune. Una neuropatia sensoriale di grado 1 o 2 non richiede in generale alcuna riduzione di dosaggio. Qualora si sviluppi una neuropatia sensoriale di grado 3, la terapia dovrà essere sospesa finché la condizione ritorna al grado 1 o 2, e in seguito si consiglia di ridurre il dosaggio per tutti i cicli successivi di Abraxane (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
Poiché la tossicità del paclitaxel può essere aumentata in caso di insufficienza epatica, la somministrazione di Abraxane in pazienti con insufficienza epatica richiede cautela. I pazienti con insufficienza epatica possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto in seguito a mielosoppressione; tali pazienti vanno tenuti sotto attento controllo, in quanto possono sviluppare forme di mielosoppressione profonda.
I pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina >5 x ULN o AST/ALT >10 x ULN) non sono stati studiati e non devono essere trattati con Abraxane. La posologia adatta per pazienti con insufficienza epatica meno grave non è nota. Nei pazienti con bilirubina >2 ULN deve essere considerata una riduzione del dosaggio, poiché la clearance del paclitaxel è ridotta nei pazienti con livelli di bilirubina elevati (vedere paragrafo 5.2).
Cardiotossicità
Rare segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra sono state osservate tra i soggetti trattati con Abraxane. La maggior parte dei soggetti era stata esposta in precedenza a farmaci cardiotossici, come le antracicline, o aveva cardiopatie pregresse. Pertanto i pazienti trattati con Abraxane dovranno essere sottoposti ad attento monitoraggio al fine di rilevare l’insorgenza di eventi cardiaci.
Metastasi del SNC
L’efficacia e la sicurezza di Abraxane nei pazienti con metastasi a livello di sistema nervoso centrale (SNC) non sono state accertate. Le metastasi del SNC non sono generalmente ben controllate dalla chemioterapia sistemica.
Sintomi gastrointestinali
In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di Abraxane, i pazienti possono essere sottoposti a terapia con antiemetici e agenti costipanti di uso comune.
Eccipienti
In forma ricostituita Abraxane contiene circa 425 mg di sodio per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono tenere conto di ciò.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato in parte dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto occorre esercitare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con farmaci di cui sono note le proprietà di inibizione (ad es. ketoconazolo e altri antifungini derivati dell’imidazolo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o di induzione (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4. Abraxane è indicato come monoterapia. Abraxane non deve essere utilizzato in concomitanza con altri agenti antitumorali.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con Abraxane e fino a un mese dopo la sospensione della terapia. Per i pazienti di sesso maschile sottoposti a terapia con Abraxane si consiglia di non generare figli durante la terapia e per sei mesi dopo la sospensione della stessa.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di paclitaxel in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Si ritiene che il paclitaxel possa causare gravi anomalie congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Abraxane non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età riproduttiva che non adottano metodi contraccettivi efficaci, a meno che le condizioni cliniche della madre rendano necessario il trattamento con paclitaxel.
Allattamento
Non è noto se il paclitaxel sia escreto nel latte materno. Data la possibilità di gravi effetti indesiderati che potrebbero verificarsi nei lattanti, Abraxane è controindicato durante l’allattamento. La nutrizione con latte materno dovrà quindi essere sospesa per tutta la durata della terapia.
Fertilità
Abraxane è risultato essere causa di infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di informarsi sulla conservazione del seme prima del trattamento, in quanto la terapia con Abraxane potrebbe causare infertilità permanente.
Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a sei mesi dopo il trattamento per gli uomini, e un mese dopo il trattamento per le donne.
Abraxane altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Abraxane può causare reazioni avverse quali stanchezza (molto frequente) e capogiro (frequente) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti vanno informati del fatto che in caso di stanchezza o capogiro, devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.
È indicata di seguito l’incidenza delle più comuni e rilevanti reazioni avverse relative a 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m² di Abraxane una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III.
Patologie del sistema emolinfopoietico: la forma di tossicità ematologica più rilevante è risultata essere la neutropenia (79% dei pazienti), peraltro rapidamente reversibile e correlata al dosaggio; è stata riscontrata leucopenia nel 71% dei pazienti. Una neutropenia di grado 4 (<0,5 x 109/l) si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con Abraxane. In quattro pazienti si è manifestata neutropenia febbrile. Forme di anemia (Hb <10 g/dl) sono state osservate nel 46% dei pazienti trattati con Abraxane, con particolare gravità (Hb <8 g/dl) in tre casi. Nel 45% dei pazienti si è verificata linfopenia.
Patologie del sistema nervoso:
in generale, la frequenza e la gravità della neurotossicità nei pazienti trattati con Abraxane è risultata correlata al dosaggio. Nel 68% dei pazienti è stata riscontrata neuropatia periferica, principalmente neuropatia sensoriale di grado 1 o 2, mentre il 10% era di grado 3; non si sono verificati casi di neuropatia sensoriale di grado 4.
Patologie gastrointestinali:
il 29% dei pazienti ha riferito nausea e il 25% diarrea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
il 90% dei pazienti trattati con Abraxane è stato colpito da alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
nel 32% dei pazienti trattati con Abraxane si sono manifestate forme di artralgia, gravi nel 6% dei casi. Il 24% dei pazienti trattati con Abraxane è stato affetto da mialgia, grave nel 7% dei casi. I sintomi, generalmente transitori, sono comparsi tipicamente tre giorni dopo la somministrazione di Abraxane e si sono risolti entro una settimana.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
il 40% dei pazienti ha riferito astenia/spossatezza.
Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse associate alla somministrazione di Abraxane e manifestate dai pazienti inclusi negli studi in cui Abraxane è stato somministrato come agente singolo a qualunque dosaggio e per qualunque indicazione (N = 789).
La frequenza degli effetti indesiderati elencati nella tabella 1 è definita in base alla seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riferite con Abraxane a qualunque dosaggio negli studi clinici. |
| Infezioni e infestazioni | Comune: infezione, infezione delle vie urinarie, follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori, candidiasi, sinusite |
| Non comune: candidiasi orale, nasofaringite, cellulite, herpes simplex, infezioni virali, polmonite, infezioni da catetere, infezioni fungine, herpes zoster, infezioni al sito dell’iniezione |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non comune: dolore metastatico, necrosi tumorale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, mielosoppressione |
| Comune: neutropenia febbrile |
| Raro: pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune1: ipersensibilità |
| Raro: ipersensibilità grave |
Tabella 1: Reazioni avverse riferite con Abraxane a qualunque dosaggio negli studi clinici.
| Disturbi del Metabolismo e della nutruzione | Molto comune: anoressia |
| Comune: disidratazione, diminuzione dell’appetito, ipocalcemia |
| Non comune: ipofosfatemia, ritenzione di liquidi, ipoalbuminemia, polidipsia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatremia |
| Disturbi psichiatrici | Comune: insonnia, depressione, ansia |
| Non comune: irrequietezza |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: neuropatia periferica, neuropatia, ipoestesia, parestesia. |
| Comune: neuropatia sensoriale periferica, cefalea, disguesia, capogiro, neuropatia motoria periferica, atassia, disturbi sensoriali, sonnolenza. |
| Non comune. polineuropatia, areflessia, discinesia, iporeflessia, nevralgia, perdita sensoriale, sincope, capogiro posturale, dolore neuropatico, tremore. |
| Patologie dell’occhio | Comune: aumento della lacrimazione, offuscamento della vista, secchezza oculare, cheratocongiuntivite secca, madarosi. |
| Non comune: irritazione oculare, dolore oculare, anomalie della vista, ridotta acuità visiva, congiuntivite, disturbi della vista, prurito oculare, cheratite. |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune: vertigini |
| Non comune: dolore auricolare, acufene |
| Patologie cardiache | Comune: tachicardia, aritmia, tachicardia sopraventricolare |
| Raro: bradicardia, arresto cardiaco, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca congestizia. |
| Patologie vascolari | Comune: flushing, vampate di calore, ipertensione, linfoedema |
| Non comune: ipotensione, freddo periferico, ipotensione ortostatica |
| Raro: trombosi. |
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | Comune: dispnea, epitassi, dolore faringo-laringeo, tosse, rinite, rinorrea |
| Non comune: tosse produttiva, dispnea da sforzo, congestione sinusale, diminuzione dei suoni respiratori, effusione pleurica, rinite allergica, raucedine, congestione nasale, secchezza nasale, respirazione stertorosa, emboli polmonari, tromboembolia polmonare. |
| Raro: polmonite interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: nausea, diarrea, vomito, stitichezza, stomatite. |
| Comune: dolori addominali, distensione addominale, dolore nella parte superiore dell’addome, dispepsia, malattia del riflusso gastroesofageo, ipoestesia orale. |
| Non comune: disfagia, flautolenza, glossodinia, secchezza della bocca, dolore gengivale, feci molli, esofagite, dolore della parte inferiore dell’addome, ulcere del cavo orale, dolore del cavo orale, emoraggia rettale |
| Patologie epatobiliari | Non comune: epatomegalia |
Tabella 1: Reazioni avverse riferite con Abraxane a qualunque dosaggio negli studi clinici.
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: alopecia, rash |
| Comune: alterazioni delle unghie, prurito, secchezza cutanea, eritema, pigmentazione/alterata colorazione delle unghie, iperpigmentazione cutanea, onicolisi, alterazioni delle unghie |
| Non comune: sensibilità dolorosa del letto dell’unghia, orticaria, dolore cutaneo, reazione fotosensibile, disturbi della pigmentazione, eruzione pruriginosa, disturbi cutanei, iperidrosi, onicomadesi, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, dermatite, sudorazione notturna, eruzione maculopapulare, vitiligine, ipotricosi, dolenzia delle unghie, prurito generalizzato, eruzione maculare, eruzione papulare, lesioni cutanee, gonfiore facciale |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: artralgia, mialgia. |
| Comune: dolore alle estremità, dolore osseo, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti. |
| Non comune: dolore alla parte toracica, debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore a un fianco, dolenzia a un arto, debolezza dei muscoli |
| Patoligie renali e urinarie | Non comune: disuria, pollochiuria, ematuria, nicturia, poliuria, incontinenza urinaria. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune: dolore mammario. |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sedi di somministrazione | Molto comune: spossatezza, astenia, piressia. |
| Comune: edema periferico, infiammazione delle mucose, dolore, rigidità, edema, debolezza, diminuzione delle prestazioni fisiche, dolore toracico, sintomi influenzi, malessere, letargia, iperpiressia |
| Non comune: dolenzia toracica, andatura anomala, gonfiore, reazione nel sito dell’iniezione. |
| Esami diagnostici | Comune: perdita di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, diminuzione dell’ematocrito, diminuzione degli eritrociti, aumento della temperatura corporea, aumento della gamma-glutamilitransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue. |
| Non comune: aumento della pressione arteriosa, aumento di peso, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento della creatininemia, glicemia, fosforemia, diminuzione della potassiemia, aumento della bilirubina. |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non comune: contusioni |
| Raro: fenomeno detto radation recall, polmonite da radazioni |
1 La frequenza delle reazioni di ipersensibilità è calcolata in base ad un caso decisamente correlato in una popolazione di 789 pazienti
Esperienza post commercializzazione:
Durante il monitoraggio post commercializzazione di Abraxane sono stati riferiti casi di paralisi dei nervi cranici, paresi delle corde vocali, e - raramente - di gravi reazioni da ipersensibilità. Nell’ambito del monitoraggio continuo di Abraxane, sono stati riferiti casi di eritrodisestesia palmo-plantare in pazienti precedentemente trattati con capecitabina. Dato che tali eventi sono stati riferiti volontariamente nel corso della pratica clinica, non è possibile eseguire una valutazione accurata della frequenza e non è stata quindi accertata una correlazione causale con l’uso del farmaco.
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Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di paclitaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente sorvegliato. La terapia deve essere mirata alle principali tossicità previste, in particolare: soppressione del midollo osseo, mucosite e neuropatia periferica.
Categoria farmacoterapeutica: taxani, codice ATC: L01CD01
Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina, e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o "fasci" di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.
Abraxane contiene nanoparticelle di paclitaxel legate da albumina del siero umano, in cui il paclitaxel è presente in stato amorfo, non cristallino. È nota la proprietà dell’albumina di mediare la transcitosi endoteliale dei costituenti del plasma, e gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di albumina favorisce il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che il potenziato trasporto transendoteliale sia mediato dal recettore dell’albumina gp-60, e che si verifichi un accumulo di paclitaxel nella zona del tumore a causa della SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine: proteina acidica secreta ricca di cisteina), una proteina legante dell’albumina.
Carcinoma della mammella:
A supporto dell’uso di Abraxane per il tumore metastatico della mammella sono disponibili i dati acquisiti dai 106 pazienti di due studi a braccio unico in aperto e dai 454 pazienti trattati in uno studio comparativo randomizzato di fase III. Tali dati sono presentati di seguito.
Studi a braccio unico in aperto:
In uno studio, Abraxane è stato somministrato in infusione di 30 minuti al dosaggio di 175 mg/m² a 43 pazienti con tumore metastatico della mammella. Nell’altro il dosaggio utilizzato era di 300 mg/m² per infusione di 30 minuti in 63 pazienti con tumore metastatico della mammella. Il medicinale è stato somministrato senza pretrattamento con steroidi o supporto programmato con G-CSF. I cicli sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Gli indici di risposta per il totale dei pazienti sono stati rispettivamente del 39,5% (CI 95%: 24,9% - 54,2%) e del 47,6%
(CI 95%: 35,3% - 60,0%). Il tempo medio alla progressione della malattia è stato di 5,3 mesi (175 mg/m²; CI 95%: 4,6 - 6,2 mesi) e di 6,1 mesi (300 mg/m²; CI 95%: 4,2 - 9,8 mesi).
Studio comparativo randomizzato:
Lo studio multicentrico è stato eseguito su pazienti con tumore metastatico della mammella, trattati ogni 3 settimane con paclitaxel come agente unico, o in forma di paclitaxel disciolto in solvente al dosaggio di 175 mg/m², per infusione della durata di 3 ore con pretrattamento per prevenire ipersensibilità (N = 225), oppure nella forma Abraxane al dosaggio di 260 mg/m² per infusione della durata di 30 minuti senza pretrattamento (N = 229).
Il sessantaquattro percento dei pazienti presentava prestazioni fisiche ridotte (ECOG 1 o 2) al momento dell’ammissione nello studio; il 79% aveva metastasi viscerali e il 76% aveva metastasi in più di 3 siti. Il quattordici percento dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti chemioterapie; il 27% era stato sottoposto a chemioterapia nel solo contesto adiuvante, il 40% nel solo contesto metastatico, e il 19% in entrambi i contesti. Il cinquantanove percento era stato trattato con il medicinale sperimentale come terapia di seconda linea o superiore. Il settantasette percento dei pazienti era stato precedentemente esposto ad antracicline.
| I risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo alla progressione della malattia, alla sopravvivenza senza malattia e alla sopravvivenza per i pazienti che ricevono una linea di terapia superiore alla 1a sono mostrati di seguito. Tabella 2. Risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo medio alla progressione della malattia e alla sopravvivenza senza malattia limitatamente a quanto constatato dal ricercatore |
| Variabile di efficacia | Abraxane (260 mg/m²) | Paclitaxel disciolto in solvente (175 mg/m²) | Valore-p |
| Tasso di risposta [CI 95%] (%) |
| Terapia superiore a 1a linea | 26,5 [18,98, 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54, 18,93] (n = 136) | 0,006a |
| *Tempo medio alla progressione della malattia [CI 95%] (settimane) |
| Terapia superiore a 1a linea | 20,9 [15,7, 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0, 19,3] (n = 135) | 0,011b |
| *Sopravvivenza media senza progressione [CI 95%] (settimane) |
| Terapia superiore a 1a linea | 20,6 [15,6, 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0, 18,3] (n = 135) | 0,010b |
| *Sopravvivenza [CI 95%] (settimane) |
| Terapia superiore a 1a linea | 56,4 [45,1, 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0, 55,3] (n = 136) | 0,020b |
*Dati basati sulla Relazione di studio clinico: CA012-0 Appendice finale del 23 marzo 2005
a Test del chi quadro
b Test log-rank
Nello studio clinico controllato, randomizzato, 229 pazienti trattati con Abraxane sono stati valutati per la sicurezza. La neurotossicità del paclitaxel è stata valutata attraverso il miglioramento di un grado per i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica di grado 3 in qualsiasi momento durante il corso della terapia. Il corso naturale della neuropatia periferica alla risoluzione al baseline dovuta a tossicità cumulativa di Abraxane dopo >6 cicli di trattamento non è stato valutato e rimane sconosciuto.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abraxane in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il tumore metastatico della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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Studi clinici hanno permesso di stabilire la farmacocinetica del paclitaxel totale in seguito a infusioni di Abraxane della durata di 30-180 minuti a livelli di dosaggio da 80 a 375 mg/m². L’esposizione al paclitaxel (AUC) aumenta in modo lineare da 2653 a 16736 ng.hr/ml con dosaggi da 80 a 300 mg/m².
In seguito a somministrazione endovenosa di Abraxane a pazienti con tumore metastatico della mammella al dosaggio clinico consigliato di 260 mg/m², le concentrazioni di paclitaxel nel plasma diminuiscono in modo multifasico. La Cmax media di paclitaxel, che si verifica al termine dell’infusione, è risultata di 18,7 mcg/ml. La clearance media totale è risultata di 15 l/hr/m². L’emivita terminale è di circa 27 ore. Il volume medio di distribuzione è risultato di 632 l/m²; l’entità rilevante del volume di distribuzione indica una vasta distribuzione extravascolare di paclitaxel e/o un suo legame con i tessuti.
In uno studio su pazienti con tumori solidi di stadio avanzato, le caratteristiche farmacocinetiche di paclitaxel dopo la somministrazione per via endovenosa di 260 mg/m² di Abraxane per 30 minuti sono state comparate a quelle rilevate dopo la somministrazione per iniezione di 175 mg/m² di paclitaxel in solvente per 3 ore. La clearance di paclitaxel con Abraxane è risultata maggiore (43%) che con iniezione di paclitaxel disciolto in solvente, e anche il volume di distribuzione è superiore (53%). Le differenze nei valori di Cmax e Cmax corretta in base al dosaggio corrispondono alle differenze di dosaggio totale e di velocità di infusione. Non sono emerse differenze nell’emivita terminale.
In uno studio con somministrazioni ripetute, eseguito su 12 pazienti trattati con Abraxane somministrato per via endovenosa al dosaggio approvato, la variabilità intraindividuale nell’esposizione sistemica al paclitaxel (AUCinf) è stata del 19% (intervallo = 3,21%-27,70%). Non vi è stata evidenza di accumulo del paclitaxel con più cicli di trattamento.
Un’analisi dell’esposizione dei pazienti (AUCinf) in relazione al peso corporeo ha rilevato una tendenza alla riduzione dell’AUC al decrescere del peso corporeo, per un dosaggio di Abraxane di 260 mg/m². Nei pazienti di 50 kg di peso l’AUC del paclitaxel era approssimativamente del 25% inferiore rispetto ai pazienti di 75 kg di peso. La rilevanza clinica di questo risultato è incerta.
Il legame proteico di paclitaxel, dopo somministrazione di Abraxane, è stato valutato mediante ultrafiltrazione. La frazione di paclitaxel libero è risultata significativamente più elevata con Abraxane (6,2%) rispetto al paclitaxel disciolto in solvente (2,3%). Ciò ha comportato un’esposizione significativamente più elevata al paclitaxel non legato con Abraxane, rispetto al paclitaxel disciolto in solvente, sebbene l’esposizione totale sia paragonabile. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il paclitaxel non viene intrappolato nelle micelle di Cremophor EL, come avviene con il paclitaxel disciolto in solvente. In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su proteine leganti del siero umano, (con uso di paclitaxel a 6 mcM), la presenza di ranitidina, desametasone o difenidramina non incide sul legame proteico di paclitaxel.
In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su microsomi e sezioni di tessuto prelevati da fegato umano indicano che paclitaxel è metabolizzato principalmente in 6α-idrossipaclitaxel più due metaboliti minori, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, -3A4, e da -2C8 e -3A4.
dovuta a tossicità cumulativa di Abraxane dopo >6 cicli di trattamento non è stato valutato e rimane sconosciuto.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abraxane in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il tumore metastatico della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Studi clinici hanno permesso di stabilire la farmacocinetica del paclitaxel totale in seguito a infusioni di Abraxane della durata di 30-180 minuti a livelli di dosaggio da 80 a 375 mg/m². L’esposizione al paclitaxel (AUC) aumenta in modo lineare da 2653 a 16736 ng.hr/ml con dosaggi da 80 a 300 mg/m².
In seguito a somministrazione endovenosa di Abraxane a pazienti con tumore metastatico della mammella al dosaggio clinico consigliato di 260 mg/m², le concentrazioni di paclitaxel nel plasma diminuiscono in modo multifasico. La Cmax media di paclitaxel, che si verifica al termine dell’infusione, è risultata di 18,7 mcg/ml. La clearance media totale è risultata di 15 l/hr/m². L’emivita terminale è di circa 27 ore. Il volume medio di distribuzione è risultato di 632 l/m²; l’entità rilevante del volume di distribuzione indica una vasta distribuzione extravascolare di paclitaxel e/o un suo legame con i tessuti.
In uno studio su pazienti con tumori solidi di stadio avanzato, le caratteristiche farmacocinetiche di paclitaxel dopo la somministrazione per via endovenosa di 260 mg/m² di Abraxane per 30 minuti sono state comparate a quelle rilevate dopo la somministrazione per iniezione di 175 mg/m² di paclitaxel in solvente per 3 ore. La clearance di paclitaxel con Abraxane è risultata maggiore (43%) che con iniezione di paclitaxel disciolto in solvente, e anche il volume di distribuzione è superiore (53%). Le differenze nei valori di Cmax e Cmax corretta in base al dosaggio corrispondono alle differenze di dosaggio totale e di velocità di infusione. Non sono emerse differenze nell’emivita terminale.
In uno studio con somministrazioni ripetute, eseguito su 12 pazienti trattati con Abraxane somministrato per via endovenosa al dosaggio approvato, la variabilità intraindividuale nell’esposizione sistemica al paclitaxel (AUCinf) è stata del 19% (intervallo = 3,21%-27,70%). Non vi è stata evidenza di accumulo del paclitaxel con più cicli di trattamento.
Un’analisi dell’esposizione dei pazienti (AUCinf) in relazione al peso corporeo ha rilevato una tendenza alla riduzione dell’AUC al decrescere del peso corporeo, per un dosaggio di Abraxane di 260 mg/m². Nei pazienti di 50 kg di peso l’AUC del paclitaxel era approssimativamente del 25% inferiore rispetto ai pazienti di 75 kg di peso. La rilevanza clinica di questo risultato è incerta.
Il legame proteico di paclitaxel, dopo somministrazione di Abraxane, è stato valutato mediante ultrafiltrazione. La frazione di paclitaxel libero è risultata significativamente più elevata con Abraxane (6,2%) rispetto al paclitaxel disciolto in solvente (2,3%). Ciò ha comportato un’esposizione significativamente più elevata al paclitaxel non legato con Abraxane, rispetto al paclitaxel disciolto in solvente, sebbene l’esposizione totale sia paragonabile. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il paclitaxel non viene intrappolato nelle micelle di Cremophor EL, come avviene con il paclitaxel disciolto in solvente. In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su proteine leganti del siero umano, (con uso di paclitaxel a 6 mcM), la presenza di ranitidina, desametasone o difenidramina non incide sul legame proteico di paclitaxel.
In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su microsomi e sezioni di tessuto prelevati da fegato umano indicano che paclitaxel è metabolizzato principalmente in 6α-idrossipaclitaxel più due metaboliti minori, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, -3A4, e da -2C8 e -3A4.
Il profilo farmacocinetico di Abraxane, somministrato come infusione nell’arco di 30 minuti, è stato valutato in 15 pazienti su 30, con tre gradi di insufficienza epatica sulla base dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici. La Figura 1 mostra la correlazione tra la clearance del paclitaxel e la bilirubina ematica totale, misurata subito prima della somministrazione. Non sono stati eseguiti studi formali sugli effetti della disfunzionalità renale sull’eliminazione di paclitaxel.
In pazienti con tumore metastatico della mammella, in seguito a infusione di 260 mg/m² di Abraxane per una durata di 30 minuti, il valore medio relativo all’escrezione urinaria cumulativa di sostanza attiva non modificata risulta rappresentare il 4% della dose totale somministrata, e meno dell’1% è costituito dai metaboliti 6α-idrossipaclitaxel e 3’-p-idrossipaclitaxel, indicando un’ingente percentuale di eliminazione non renale. Paclitaxel è eliminato principalmente mediante il metabolismo epatico e l’escrezione biliare.
La farmacocinetica di paclitaxel nei pazienti ultra sessantacinquenni appare analoga a quella dei pazienti più giovani. Tuttavia, i dati relativi a pazienti di età superiore a 75 anni sono pochi in quanto solo 3 pazienti oltre tale età sono stati ammessi all’analisi farmacocinetica.
Non sono stati eseguiti studi sulla potenziale cancerogenicità di paclitaxel. In base ai dati pubblicati, tuttavia, paclitaxel alle dosi cliniche risulta essere potenzialmente cancerogeno e genotossico per il suo meccanismo d’azione farmacodinamico. Paclitaxel è risultato clastogenico sia in vitro (aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani) che in vivo (test dei micronuclei nei topi). Paclitaxel è risultato genotossico in vivo (test dei micronuclei nei topi), ma non sono emerse proprietà mutageniche nel test di Ames né nel saggio di mutazione genetica dell’ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi con ovaio di criceto cinese (CHO/HGPRT).
Paclitaxel a dosaggi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell’uomo è risultato correlato a ridotta fertilità e a tossicità fetale nei ratti. Dagli studi sugli animali con Abraxane sono emersi effetti tossici non reversibili a danno degli organi riproduttivi maschili a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Soluzione di albumina umana (contenente sodio, caprilato di sodio e N-acetil DL triptofanato).
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
In confezione chiusa: 3 anni
Stabilità della sospensione ricostituita nel flaconcino originale:
Dopo la prima ricostituzione, la sospensione deve essere immediatamente trasferita a una sacca per infusione. Il medicinale è risultato comunque chimicamente e fisicamente stabile in uso per 8 ore a 2°C - 8°C nella confezione originale, protetto dalla luce intensa. Una protezione alternativa dalla luce può essere fornita in camera sterile.
Stabilità della sospensione ricostituita nella sacca per infusione:
Dopo la ricostituzione, la sospensione posta nella sacca per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Il medicinale è risultato comunque chimicamente e fisicamente stabile per 8 ore a temperature non superiori a 25°C.
Flaconcini chiusi:
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Sospensione ricostituita:
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino da 50 ml (vetro di tipo 1) con tappo (gomma butilica) e con sigillo (alluminio) contenente 100 mg di paclitaxel.
Confezione da un flaconcino.
Precauzioni per la preparazione e la somministrazione
Paclitaxel è un medicinale antitumorale citotossico; come per altri composti potenzialmente tossici, occorre adottare alcune precauzioni nella manipolazione di Abraxane. È consigliato l’uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione. Se la sospensione viene a contatto con la cute, lavare la cute immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con mucose, le stesse devono essere sciacquate bene con abbondante acqua. Abraxane deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citotossici. Abraxane non deve essere manipolato da donne in gravidanza. Ricostituzione e somministrazione del medicinale
Abraxane è fornito in polvere sterile liofilizzata e deve essere ricostituito prima dell’uso. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel.
Con una siringa sterile, iniettare lentamente 20 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione in un flaconcino di Abraxane per almeno 1 minuto. La soluzione deve essere orientata verso la parete interna del flaconcino. La soluzione non deve essere iniettata direttamente sulla polvere in quanto così facendo si formerebbe della schiuma.
Una volta terminata l’aggiunta di soluzione, lasciar riposare per almeno 5 minuti affinché la polvere sia completamente permeata. Quindi, girare e/o capovolgere delicatamente e lentamente il flaconcino, per almeno 2 minuti, fino alla completa risospensione di tutta la polvere. Evitare la formazione di schiuma. In caso di formazione di schiuma o grumi, lasciar riposare la soluzione per almeno 15 minuti fino alla scomparsa della schiuma.
La sospensione ricostituita deve avere un aspetto lattiginoso ed omogeneo senza precipitato visibile. Se sono visibili precipitati o depositi, capovolgere nuovamente il flaconcino con delicatezza per garantire la risospensione completa prima dell’uso. Nella sospensione ricostituita possono verificarsi depositi. La completa risospensione deve essere assicurata agitando lievemente il flaconcino prima dell’uso.
Gettare via la sospensione ricostituita se sono presenti precipitati.
Calcolare l’esatto volume totale della sospensione da 5 mg/ml necessario per il paziente e iniettare Abraxane ricostituito in una sacca per infusione endovenosa vuota, sterile, in PVC o altro materiale. Per la preparazione e la somministrazione di infusioni di Abraxane non è necessario l’uso di speciali contenitori o set di somministrazione non contenenti DEHP. Non utilizzare filtri in linea.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Celgene Europe Limited
Riverside House
Riverside Walk
Windsor
SL4 1NA
Regno Unito
EU/1/07/428/001
039399011
11 gennaio 2008