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ABSORCOL
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe.
Eccipiente(i):
Ogni compressa contiene 55 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa.
Compresse a forma di capsula bianco-biancastre con ‘414’ inciso su un lato.
Ipercolesterolemia primaria
ABSORCOL, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.
La monoterapia con ABSORCOL è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
ABSORCOL somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle LDL).
Sitosterolemia familiare omozigote (Fitosterolemia)
ABSORCOL è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.
Non è stato ancora dimostrato un effetto benefico di ABSORCOL sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare.
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Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con ABSORCOL.
Il farmaco deve essere somministrato per via orale. Il dosaggio raccomandato è di una compressa di ABSORCOL 10 mg in monosomministrazione giornaliera. ABSORCOL può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.
Quando si aggiunge ABSORCOL ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza deve essere consultata la scheda tecnica di quella particolare statina.
Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari
La somministrazione di ABSORCOL deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Uso negli anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Uso in pazienti pediatrici
L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.
Adolescenti ³10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): non è richiesto aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia l’esperienza clinica in pazienti pediatrici ed adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata.
Quando ABSORCOL viene somministrato con simvastatina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio di simvastatina negli adolescenti.
Bambini <10 anni: ABSORCOL non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Uso nella compromissione epatica
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nell’insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ABSORCOL non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nella compromissione renale
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nella compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Quando ABSORCOL è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla scheda tecnica del medicinale.
La terapia con ABSORCOL somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.
ABSORCOL somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
Quando ABSORCOL è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla scheda tecnica del medicinale.
Enzimi epatici
In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ABSORCOL ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di ABSORCOL con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).
Muscolo scheletrico
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ABSORCOL. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ABSORCOL ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ABSORCOL e molto raramente con l’aggiunta di ABSORCOL ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di ABSORCOL, di qualsiasi statina, e di un qualunque altro farmaco di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ABSORCOL devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ABSORCOL non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni di età)
La sicurezza e l’efficacia di ABSORCOL co-somministrato con simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.
In questo limitato studio controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di ABSORCOL co-somministrato con dosaggi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età.
ABSORCOL non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in ragazze in pre-menarca. (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
In pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ABSORCOL nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ABSORCOL somministrata con i fibrati.
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ABSORCOL e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Ciclosporina
Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con ABSORCOL in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ABSORCOL e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti
Se ABSORCOL viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorata (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.
In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.
Antiacidi : la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ABSORCOL alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Fibrati : In pazienti trattati con fenofibrato ed ABSORCOL, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ABSORCOL e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente).
La somministrazione concomitante di ABSORCOL con altri fibrati non è stata studiata.
I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull’animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di ABSORCOL non può essere escluso.
Statine : Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina.
Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ABSORCOL ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. E’ necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con ABSORCOL nel contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ABSORCOL e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti
La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ABSORCOL al warfarin o al fluindione. Se ABSORCOL viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di ABSORCOL con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento alla scheda tecnica della statina specifica.
Gravidanza:
ABSORCOL deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ABSORCOL in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento:
ABSORCOL non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.
Studi clinici
In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ABSORCOL 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state usualmente lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ABSORCOL e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ABSORCOL e placebo.
ABSORCOL somministrato da solo o in associazione con una statina:
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ABSORCOL (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ABSORCOL in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361):
Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100); rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e molto rare (<1/10.000)
ABSORCOL in monoterapia
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| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate, CPK ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, test di funzionalità epatica anormale | Non comune: |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse | Non comune: |
| Patologie gastrointestinali | dolore addominale; diarrea; flatulenza | Comune |
| dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, nausea | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | artralgia, spasmi muscolari, dolore al collo | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | appetito diminuito | Non comune |
| Patologie vascolari | vampata di calore; ipertensione | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | stanchezza | Comune |
| dolore toracico, dolore | Non comune |
Ulteriori reazioni avverse con ABSORCOL in somministrazione concomitante con una statina
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| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Esami diagnostici | ALT e/oAST aumentate | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | Comune |
| parestesia | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | secchezza delle fauci, gastrite | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito, rash, orticaria | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | mialgia | Comune |
| dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore alle estremità | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia, edema periferico | Non comune |
ABSORCOL in somministrazione concomitante con fenofibrato:
Patologie gastrointestinali: dolore addominale.
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ABSORCOL e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ABSORCOL e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ABSORCOL da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ABSORCOL in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0 , 3,1) e 1,7% (0,6 , 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ABSORCOL in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni di età)
In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (dai 10 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (³10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.
Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare.
Indagini diagnostiche
In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ³ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ABSORCOL (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3 % per i pazienti trattati con ABSORCOL in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali previa interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 su 1.674 (0,2%) pazienti trattati con ABSORCOL da solo vs 1 su 786 (0,1%) pazienti ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 su 917 (0,1%) pazienti in somministrazione concomitante con ABSORCOL ed una statina vs 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ABSORCOL al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (vedere paragrafo 4.4.)
Esperienza post-marketing
Nell’esperienza post-marketing sono state segnalate le seguenti ulteriori reazioni avverse. Poichè queste esperienze avverse sono state individuate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono conosciute e non possono essere stimate.
Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.
Patologie del sistema nervoso: capogiro; parestesia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea.
Patologie gastrointestinali: pancreatite; stipsi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia.
Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, compresi rash, orticaria, anafilassi e angioedema.
Patologie epatobiliari: epatite; colelitiasi; colecistite.
Disturbi psichiatrici: depressione.
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Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/Kg in cani.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ABSORCOL; la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze modificatrici dei lipidi. Codice ATC: C10AX09
ABSORCOL fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. ABSORCOL è attivo per via orale ed ha un meccanismo d’azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.
L’ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato.
Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.
È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine liposolubili A e D.
Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL. Non è stato ancora dimostrato un effetto benefico di ABSORCOL sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare.
Studi clinici
In studi clinici controllati, ABSORCOL somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.
Ipercolesterolemia primaria
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ABSORCOL 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con statine.
Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l’obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ABSORCOL hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ABSORCOL vs placebo, rispettivamente). Inoltre ABSORCOL, aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo.
ABSORCOL o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% dal basale, rispettivamente.
In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, a doppio cieco, su 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ABSORCOL 10 mg ha diminuito significativamente il C-totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. ABSORCOL non ha inoltre avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticosteroidi.
Studi clinici in pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni di età)
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori ) e 106 ragazze in post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ABSORCOL 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ABSORCOL e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ABSORCOL e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co-somministrati in aperto per 20 settimane.
Alla settimana 6, ABSORCOL co-somministrato con simvastatina (tutti i dosaggi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutti i dosaggi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (‑17 % vs ‑12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente ). Alla settimana 33, i risultati sono stati consistenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ABSORCOL e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto il goal terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento consimvastatina 40 mg (25 %). Alla settemana 53, fine del perido di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.
La sicurezza e l’efficacia di ABSORCOL co-somministrato con dosaggi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età. In pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ABSORCOL nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. ABSORCOL somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all’aumento del dosaggio della monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg.
Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)
In uno studio, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ABSORCOL 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es., statine, resine). ABSORCOL ha diminuito in maniera significativa i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, del 21% e del 24% dal basale, rispettivamente. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilità e la mortalità in questa popolazione non sono noti.
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Assorbimento:: A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione.
La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ABSORCOL compresse 10 mg. ABSORCOL può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Distribuzione : Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l’88-92%, rispettivamente.
Biotrasformazione: L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Entrambi l’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Eliminazione : A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale era di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Popolazioni speciali:
Pazienti pediatrici
L’assorbimento ed il metabolismo di ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell’ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti ed adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <10 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia.
Pazienti geriatrici
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ABSORCOL. Non è pertanto necessario l’aggiustamento del dosaggio negli anziani.
Insufficienza epatica
A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), ABSORCOL non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale
Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min/1,73 m²), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale.
Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all’ezetimibe totale maggiore di 12 volte.
Sesso
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ABSORCOL. Non è pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/Kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/Kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti nell’incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di effetto litogenico associato all’uso terapeutico di ABSORCOL.
In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell’esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell’uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).
In una serie di saggi in vivo ed in vitro l’ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenicità a lungo termine sull’ezetimibe sono stati negativi.
L’ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1000 mg/Kg/die. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l'embrione.
Croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone (K29-32), sodio laurilsolfato.
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flaconi: tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister trasparente monodose in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad un rivestimento di alluminio/carta/poliestere mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte sollevando la lamina di alluminio/carta/poliestere
Confezioni da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 o 300 compresse.
Blister trasparente in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad un rivestimento di alluminio mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 o 300 compresse.
Blister trasparente monodose in policlorotrifluoroetilene/PVC rivestito con alluminio. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 50, 100 o 300 compresse.
Flacone in HDPE con tappo in polipropilene, contenente 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Febbraio 2007
Aprile 2010