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ACTIVELLE 0,5 MG/0,1 MG COMPRESSE RIVESTITE
Ogni compressa rivestita con film contiene :
Estradiolo 0,5 mg (come emiidrato) e noretisterone acetato 0,1 mg.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 37,5 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Bianche, rotonde, biconvesse con diametro di 6 mm. Le compresse riportano incisa la scritta "NOVO 291" su un lato e il bue APIS sull’altro.
Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in menopausa da oltre un anno.
L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.
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Activelle è una preparazione combinata continua indicata per la terapia ormonale sostitutiva nelle donne con utero integro. È opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora.
Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Il passaggio ad un prodotto combinato a dose più elevata, ad esempio Activelle 1 mg/0,5 mg compresse, deve essere preso in considerazione se la risposta dopo tre mesi di trattamento è insufficiente per alleviare i sintomi in modo soddisfacente.
Nelle donne in amenorrea non in terapia ormonale sostitutiva (TOS), o in quelle che stanno cambiando terapia da un’altra TOS combinata continua, il trattamento con Activelle può essere iniziato in qualsiasi momento. Nelle donne che stanno cambiando terapia da TOS sequenziale, si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la fine delle mestruazioni.
Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere presa il prima possibile entro 12 ore. Saltare una dose può aumentare la probabilità di sanguinamento e spotting.
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Carcinoma della mammella noto, pregresso o sospetto
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti (es. carcinoma endometriale)
• Sanguinamenti genitali non classificati
• Iperplasia endometriale non trattata
• Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia
polmonare)
• Tromboembolia arteriosa recente o attiva (es. angina, infarto del miocardio)
• Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica
• Porfiria.
Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la TOS deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.
Esame clinico/follow-up
Prima di iniziare o ricominciare una TOS, si deve valutare l’anamnesi personale e familiare. L’esame clinico (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici controlli clinici di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna. Si devono informare le donne circa la necessità di avvisare il proprio medico o l’infermiera relativamente a qualsiasi cambiamento dovesse verificarsi a carico delle mammelle (vedere paragrafo "Carcinoma Mammario" di seguito). In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità cliniche delle pazienti si deve procedere ad indagini, tra cui la mammografia.
Condizioni che necessitano di una supervisione
Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, si deve valutare attentamente la donna. È da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Activelle, in particolare:
• Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi
• Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedere oltre)
• Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es. ereditarietà di primo grado per carcinoma della mammella
• Ipertensione
• Epatopatie (es. adenoma epatico)
• Diabete mellito con o senza complicanze vascolari
• Colelitiasi
• Emicrania o cefalea (severa)
• Lupus eritematoso sistemico
• Storia di iperplasia dell’endometrio (vedere oltre)
• Epilessia
• Asma
• Otosclerosi.
Ragioni per una immediata sospensione della terapia
La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e nelle seguenti situazioni:
• Ittero e deterioramento della funzionalità epatica
• Incremento significativo della pressione arteriosa
• Comparsa di cefalea tipo emicrania.
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.
Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, è bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne.
Carcinoma mammario
Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come TOS per diversi anni (vedere paragrafo 4.8). Per tutte le TOS, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.
Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia sequenziale che continuo indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.
Nello studio WHI, l’utilizzo del prodotto combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stato associato al carcinoma mammario che era leggermente più esteso e aveva più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario.
Tromboembolie venose
La TOS si associa ad un rischio relativo più elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate. Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di circa 3/1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8/1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che nelle donne sane trattate con TOS per 5 anni, il numero di casi addizionali di TEV sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tali episodi è risultato essere più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un’anamnesi familiare positiva, l’obesità grave (Indice di Massa Corporea > 30 kg/m²) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV.
Le donne con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV. La TOS può aggravare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure la presenza di aborti spontanei, sono tutte eventualità che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica. Finchè non sia stata terminata la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla TOS in tali donne è da considerare controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS.
Il rischio di TEV può aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, grossi traumi o interventi chirurgici importanti. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici. Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a lunghi periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti inferiori, è opportuno prendere in considerazione una sospensione temporanea della TOS 4-6 settimane prima dell’intervento, se possibile. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna.
Se la TEV si manifesta dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subilto il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.
Coronaropatia (CAD)
Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA). Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidità cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici. Per altri prodotti TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidità o mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti TOS.
Ictus
Un vasto studio randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne non trattate con TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne nella classe 50-59 anni e 11 per 1000 donne nella classe 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne nella classe 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne nella classe 60-69 anni. Non è noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti della TOS.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici è stato dimostrato che l’utilizzo a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti della TOS contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Non è certo che un uso prolungato di TOS combinata possa provocare un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poiché ci si può aspettare un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Activelle.
Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di TOS, poiché, in questa situazione, sono stati riportati rari casi di significativo incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto,ciò riflette l’incremento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non c’è evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua CEE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se i risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per TOS.
Activelle contiene lattosio monoidrato. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può aumentare con l’utilizzo concomitante di sostanze note nell’indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro, presentano proprietà inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei. Preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare ad una riduzione dei loro effetti ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Le sostanze attive che inibiscono l’attività degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es. ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti dei principi attivi di Activelle.
Activelle non è indicato durante la gravidanza.
Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Activelle, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte riportano effetti avversi del noretisterone sul feto. A dosi più elevate di quelle usate nella contraccezione orale e nella TOS è stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
Activelle non è indicato durante l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici con Activelle sono stati i sanguinamenti vaginali. L’11% delle donne nel primo mese, il 15% delle donne al quarto mese e l’11% delle donne alla fine dello studio di 6 mesi, hanno riportato sanguinamento o spotting. Di seguito sono presentate tutte le reazioni avverse osservate con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Activelle rispetto al placebo e che su giudizio globale sono verosimilmente correlati al trattamento.
| Classe organico-sistemica | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100; < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000; < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000; < 1/1.000 |
| Infezioni ed infestazioni | | Infezione micotica vulvovaginale, vedere anche "Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella" | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità, vedere anche "Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo" | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Ritenzione idrica, vedere anche "Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione" | |
| Disturbi psichiatrici | | | Depressione o depressione aggravata, nervosismo | |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea | Emicrania, vertigini | |
| Patologie gastrointestinali | | Dolore addominale, nausea | Distensione addominale, dispepsia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Prurito o orticaria, alopecia, acne | |
| Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Dorsalgia, dolore al collo, dolori agli arti | Crampi alle gambe | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragia vaginale | Ispessimento endometriale, infezione micotica vulvovaginale | Dolore mammario, fastidio al seno | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | Edema periferico | |
Carcinoma mammario:
In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata della TOS in utilizzatrici in atto o trattate di recente.
Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali > 80% era in TOS con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è pari a 1,35 (95%IC 1,21 - 1,49) e 1,30 (95%IC 1,21 - 1,40) rispettivamente.
Per la TOS combinata con estrogeni più progestinici,numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni.
Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di TOS combinate estro-progestiniche era associato ad un rischio più elevato di carcinoma mammario (RR=2,00, 95%IC 1,88 - 2,12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1,30, 95%IC 1,21 - 1,40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1,45, 95%IC 1,25 - 1,68).
Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 - 1,54) dopo 5,6 anni di TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati sotto:
Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:
• Per donne che non utilizzano la TOS ci si attende un carcinoma mammario diagnosticato tra i 50 ed i 64 anni in circa 32 ogni 1000.
• Per 1000 utilizzatrici di TOS in atto o trattate di recente, il numero di casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà
• Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni
• Tra 0 e 3 (stima migliore = 1,5) per un uso di 5 anni
• Tra 3 e 7 (stima migliore = 5) per un uso di 10 anni.
• Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeni più progestinici
• tra 5 e 7 (stima migliore = 6) per un uso di 5 anni
• tra 18 e 20 (stima migliore = 19) per un uso di 10 anni.
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, ulteriori 8 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti alla TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) su 10.000 donne/anno.
In accordo con i calcoli effettuati con i dati dello studio clinico, si stima che:
• Per 1000 donne nel gruppo placebo (non in trattamento con TOS),
• Circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sono diagnosticati entro 5 anni.
• Per 1000 donne che hanno utilizzato TOS combinata estrogeni + progestinici
(CEE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sono
• tra 0 e 9 (stima migliore = 4) per un uso di 5 anni.
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano TOS è per lo più simile per le donne che iniziano TOS a prescindere dall’età di inizio (tra i 45 ed i 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma endometriale:
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati.In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che in circa 5 donne non utilizzatrici di TOS ogni mille ci si aspetterà una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, è maggiore da 2 a 12 volte rispetto alle non utilizzatrici. Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.
Esperienza post-marketing:
Oltre alle citate reazioni avverse al farmaco, vengono presentate di seguito le reazioni avverse riportate spontaneamente e considerate, secondo un giudizio complessivo, possibilmente correlate al trattamento con Activelle 1 mg/0,5 mg. L’incidenza di tali reazioni avverse è molto rara (< 1/10.000 pazienti per anno).
Nella fase post-marketing le segnalazioni sono normalmente meno frequenti soprattutto per quel che riguarda le reazioni avverse banali e ben note. Le frequenze presentate devono perciò essere interpretate alla luce di quanto sopra:
• Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): carcinoma endometriale
• Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido
• Patologie del sistema nervoso: vertigini
• Patologie dell’occhio: disturbi della vista
• Patologie vascolari: ipertensione aggravata
• Patologie gastrointestinali: dispepsia, vomito
• Patologie epatobiliari: malattia della colecisti, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: seborrea, rash, edema angioneurotico
• Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: iperplasia endometriale, prurito vulvovaginale
• Esami diagnostici: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa.
Altre reazioni avverse sono state riportate in letteratura in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:
• Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, es. carcinoma endometriale
• Tromboembolie venose, come trombosi venosa profonda alle gambe o pelvica ed embolia polmonare, sono più frequente tra le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva rispetto alle non utilizzatrici. (Per maggiori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
• Infarto del miocardio ed ictus
• Malattie della colecisti
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare
• Probabile demenza (per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.4).
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Il sovradosaggio può manifestarsi con nausea e vomito. Il trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazione fissa, codice ATC: G03F A01
Estrogeno e progestinico per terapia ormonale sostitutiva combinata continua (TOS).
Estradiolo: il principio attivo, il 17b-estradiolo di sintesi, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica in donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa.
Noretisterone acetato: poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell’endometrio, la somministrazione di soli estrogeni aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale. L’aggiunta di un progestinico riduce molto il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate.
La remissione dei sintomi menopausali si ottiene durante le prime settimane di trattamento. Dalla terza settimana, la diminuizione del numero medio di vampate di calore di intensità moderata e grave nel gruppo di trattamento con 0,5 mg di estradiolo era statisticamente significativo (p ≤ 0,001) rispetto al gruppo trattato con placebo. Questa riduzione è rimasta fino alla conclusione dello studio (24 settimane).
Activelle è una preparazione per la TOS combinata continua contenente 17b-estradiolo e noretisterone acetato che si somministra con l’obiettivo di evitare i sanguinamenti regolari associati con TOS cicliche o sequenziali. L’amenorrea (nessun sanguinamento o spotting) è stata riportata nel 89% delle donne durante 6 mesi di trattamento. Sanguinamenti e/o spotting sono comparsi nel 11% - 15% delle donne durante i primi 6 mesi di terapia.
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Dopo la somministrazione orale di Activelle, 17b-estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il 17b-estradiolo subisce un esteso metabolismo di primo passaggio a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica entro 5-8 ore. Dopo la somministazione di due compresse di Activelle il picco medio della concentrazione plasmatica è di 24 pg/ml (CV 38 %). L’emivita del 17b-estradiolo è di circa 15 ore; circola legato alla SHBG (37%) ed all’albumina (61%), mentre circa solo l’1- 2% circola in forma libera. Il metabolismo del 17b-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell’intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l’estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi. Gli estrogeni coniugati vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma biologicamente inattiva.
Dopo la somministrazione per via orale di una compressa di Activelle, il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET). Questo subisce metabolismo di primo passaggio a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 2,4 ng/ml CV 41% (dopo la somministrazione di due compresse di Activelle) entro 0,5 - 1,5 ore. L’emivita terminale del NET è di circa 9-11 ore. Circola legato alla SHBG (36%) ed all’albumina (61%). I metaboliti più importanti sono isomeri del 5α-diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi.
La farmacocinetica dell’estradiolo non è influenzata dal noretisterone acetato.
La farmacocinetica nelle donne anziane non è stata studiata.
La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle marcate differenze tra le specie animali, e tra gli animali e gli esseri umani, i risultati preclinici presentano un valore predittivo limitato se applicati all’uso degli estrogeni nell’uomo.
Negli animali da esperimento, l’estradiolo e l’estradiolo valerato mostrano un effetto letale per l’embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi.
Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie. Dopo la somministrazione di dosi elevate di noretisterone, sono stati osservati effetti letali per l’embrione.
Dati non clinici di studi convenzionali su tossicità ripetuta della dose, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato nessun particolare rischio per l’uomo oltre quelli già discussi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Compressa:
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Idrossipropilcellulosa
Talco
Magnesio stearato
Film di rivestimento:
Ipromellosa
Triacetina
Talco
Non pertinente.
30 mesi.
Non conservare a temperatura superiore a 25° C. Non refrigerare. Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
1 x 28 compresse o 3 x 28 compresse in confezione-calendario.
La confezione calendario con 28 compresse è costituita dalle seguenti 3 parti:
- La base di polipropilene colorata non trasparente
- La copertura rotonda di polistirene trasparente
- Il disco centrale di polistirene colorato non trasparente.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 BagsvÃ|rd
Danimarca
AIC n. 034117034/M
AIC n. 034117046/M