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ADCIRCA 20 MG
Ogni compressa contiene 20 mg di tadalafil
Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse di colore arancione e a forma di mandorla, marcate “4467” da un lato.
ADCIRCA è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale II e III dell’OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1).
È stata dimostrata l’efficacia nell’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH) e nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia vascolare del collagene.
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Per uso orale. ADCIRCA è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg.
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da uno specialista con esperienza nel trattamento della PAH.
La dose raccomandata è 40 mg (2 x 20 mg) assunta una volta al giorno, con o senza cibo.
Uso nei pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è raccomandata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno in base all’efficacia e alla tollerabilità individuale. L’uso di ADCIRCA nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nei pazienti con insufficienza epatica
Poiché l’esperienza clinica in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è limitata, dopo dosi singole di 10 mg, può essere considerata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. Se tadalafil è prescritto deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nei bambini e negli adolescenti
ADCIRCA non deve essere usato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Infarto acuto del miocardio negli ultimi 90 giorni.
Ipotensione grave (<90/50 mm Hg).
Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di ADCIRCA a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
ADCIRCA è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati inclusi negli studi clinici per l’ipertensione arteriosa polmonare i seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare:
Pazienti con malattia della valvola aortica e mitralica clinicamente significativa
Pazienti con costrizione pericardica
Pazienti con cardiomiopatia restrittiva o congestizia
Pazienti con importante disfunzione ventricolare sinistra
Pazienti con aritmie pericolose per la vita
Pazienti con malattia arterio-coronarica sintomatica
Pazienti con ipertensione non controllata
Poiché non ci sono dati clinici sulla sicurezza di tadalafil in questi pazienti, l’uso di tadalafil non è raccomandato.
I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in maniera significativa la condizione cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD). Poiché non ci sono dati clinici sulla somministrazione di tadalafil a pazienti con PVOD, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata. Se si dovessero manifestare dei segni di edema polmonare quando viene somministrato tadalafil, deve essere presa in considerazione la possibilità di una PVOD associata. Come con gli altri inibitori della PDE5, tadalafil ha le proprietà di vasodilatatore sistemico che può causare una diminuzione transitoria della pressione sanguigna. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti che presentano determinate condizioni di base, quali ostruzione grave dal deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o pazienti con ipotensione persistente, possono avere conseguenze negative dovute a questi effetti vasodilatatori.
Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di ADCIRCA ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, inclusa la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l’impiego in questi pazienti non è raccomandato.
A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, ADCIRCA non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave.
Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di ADCIRCA non è raccomandata. E’ stato riportato priapismo in uomini trattati con inibitori della PDE5. Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.
ADCIRCA deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di ADCIRCA può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). L’associazione di tadalafil e doxazosin non è raccomandata.
Per i pazienti che fanno uso cronico di potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Per i pazienti che fanno uso cronico di potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo o il ritonavir, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
La sicurezza e l’efficacia in caso di somministrazione concomitante di tadalafil con una prostaciclina o i suoi analoghi non sono state studiate negli studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.
L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
ADCIRCA contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Effetti di altre sostanze su tadalafil
Inibitori del Citocromo P450
Antifungini azolici (ad es. ketoconazolo)
Il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15 % la Cmax di una singola dose di tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax di tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22 % la Cmax di una singola dose di tadalafil (20 mg).
Inibitori delle proteasi (ad es. ritonavir)
Il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax di una singola dose di tadalafil (20 mg). Il ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) ha aumentato del 32 % l’esposizione (AUC) e ridotto del 30 % la Cmax di una singola dose di tadalafil (20 mg).
Induttori del Citocromo P450
Antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 (ad es. bosentan)
Bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e CYP3A4 e un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente del CYP2C19, ha ridotto l’esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42 % e la Cmax del 27 % dopo una somministrazione multipla concomitante. L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Tadalafil non ha modificato l’esposizione (AUC e Cmax) di bosentan e dei suoi metaboliti. La sicurezza e l’efficacia di combinazioni di ADCIRCA con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 non sono state studiate.
Agenti antimicrobici (ad es. rifampicina)
Un induttore del CYP3A4, la rifampicina (600 mg al giorno), ha ridotto del 88 % l’AUC e del 46 % la Cmax rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax di tadalafil da solo (10 mg).
Effetti di tadalafil su altri medicinali
Nitrati
Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevabile quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Pertanto, la somministrazione di ADCIRCA a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antipertensivi (inclusi i calcio antagonisti)
In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale di tadalafil (10 e 20 mg) di aumentare gli effetti ipotensivi degli agenti antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di agenti antipertensivi o come monoterapia o come parte di una terapia combinata. Nei pazienti che assumevano più antipertensivi e nei quali l’ipertensione non era ben controllata, sono state osservate riduzioni più grandi della pressione sanguigna rispetto ai soggetti con pressione sanguigna ben controllata, per i quali la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente farmaci antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione della doxazosina - vedere sotto-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante.
La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto questa associazione non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.4).
Negli studi di interazione condotti su un numero limitato di volontari sani, con alfuzosin e tamsulosin non sono stati riportati questi effetti.
Alcool
Le concentrazioni di alcool non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni di tadalafil dopo la somministrazione insieme ad alcool. Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione della pressione arteriosa media indotta dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40 % in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono stati osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. L’effetto dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato da tadalafil (10 mg).
Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina)
Quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.
Aspirina
Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico.
Substrati della P-glicoproteina (ad es. digossina)
Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina.
Pillola contraccettiva orale
Tadalafil (40 mg una volta al giorno) allo steady-state ha aumentato l’esposizione (AUC) dell’etinilestradiolo del 26 % e la Cmax del 70 % rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestel e ciò suggerisce che l’effetto dell’etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.
Terbutalina
Un aumento dell’AUC e della Cmax simile a quello osservato con l’etinilestradiolo può essere atteso con la somministrazione orale della terbutalina, dovuto probabilmente all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.
Altri inibitori della PDE5
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione concomitante di ADCIRCA con altri inibitori della PDE5 non sono state studiate. Pertanto l’impiego di queste combinazioni non è raccomandato.
I dati sull’uso di tadalafil sulle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ADCIRCA durante la gravidanza.
I dati disponibili di farmacodinamica/tossicologia sugli animali hanno mostrato che tadalafil passa nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i bambini che prendono il latte materno.
ADCIRCA non deve essere usato durante l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi specifici per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a ADCIRCA, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo e tadalafil.
Nello studio registrativo con ADCIRCA controllato con placebo per l’ipertensione arteriosa polmonare, sono stati trattati un totale di 323 pazienti con ADCIRCA a dosi variabili tra 2,5 mg e 40 mg una volta al giorno e 82 pazienti con placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione dovuta ad eventi avversi è stata bassa (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trecentocinquantasette (357) soggetti che hanno completato lo studio registrativo sono entrati in uno studio di estensione a lungo termine. I dosaggi studiati sono stati 20 mg e 40 mg una volta al giorno. La tabella sotto elenca le reazioni avverse riportate durante lo studio clinico controllato con placebo in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare trattati con ADCIRCA. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie e generalmente lievi o moderate. All’inizio della terapia può verificarsi cefalea che diminuisce nel tempo anche se viene continuato il trattamento. Nei pazienti oltre i 75 anni di età i dati relativi alle reazioni avverse sono limitati. Nella tabella inoltre sono inclusi alcuni eventi avversi/reazioni che sono stati riportati negli studi clinici e/o dopo la commercializzazione con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile maschile. La frequenza di questi eventi è stata assegnata come “Non nota”, poiché la frequenza in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare non può essere stimata dai dati disponibili.
Reazioni avverse
Definizione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota.
| Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Non nota1 |
| Disturbi del sistema immunitario |
| | | | | Reazioni di ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso |
| Cefalea | | | | Inctus² (inclusi eventi emorragici), emicrania, convulsioni, amnesia transitoria |
| Patologie dell’occhio |
| | Visione offuscata | | | Neuropatia ottica ischemica anteriore non artritica (NAION), occlusione vascolare retinica, alterazione del campo visivo |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| | | | | Sordità improvvisa |
| Patologie cardiache |
| | | | | Angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, dolore toracico, morte cardiaca improvvisa² , infarto del miocardio² , palpitazioni² , tachicardia² |
| Patologie vascolari |
| Vampate di calore | Ipotensione | | | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Naso faringite (inclusa congestione nasale, congestione sinusale e rinite) | Epistassi | | | |
| Patologie gastrointestinali |
| Nausea, dispepsia (incluso dolore/malessere addominale³ ) | Vomito | | | Reflusso gastroesofageo |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| | | | | Rash, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, iperidrosi (sudorazione) |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
| Mialgia, mal di schiena, dolore alle estremità (compreso fastidio agli arti) | | | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| | Aumentato sanguinamento uterino4 | | | Priapismo, erezioni prolungate |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| | | | | Edema facciale, dolore toracico² |
(1) Eventi che non sono riportati negli studi clinici registrativi e non possono essere stimati dai dati disponibili.
(2) La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi avevano preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.
(3) I veri termini MedDRA inclusi sono malessere addominale, dolore addominale, dolore della parte inferiore dell’addome, dolore della parte superiore dell’addome e malessere a livello dello stomaco.
(4) Termine clinico non-MedDRA per includere le segnalazioni relative a condizioni che prevedono sanguinamenti mestruali anormali/eccessivi come la menoraggia, metroraggia, menometroraggia o emoraggia vaginale.
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Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti con disfunzione erettile. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto.
L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci impiegati per la disfunzione erettile, Codice ATC: G04BE08. Tadalafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), l’enzima responsabile per la degradazione della guanosin monofosfato ciclica (cGMP). L’ipertensione arteriosa polmonare è associata ad un’insufficiente rilascio di ossido nitrico dall’endotelio vascolare e conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP all’interno della muscolatura liscia vascolare polmonare. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari. L’inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta le concentrazioni della cGMP determinando un rilassamento della muscolatura liscia dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare polmonare.
Studi in vitro hanno dimostrato che tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto di tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10.
Efficacia in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 405 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. La terapia di base permessa includeva bosentan (dose stabile di mantenimento fino a 125 mg due volte al giorno) e l’uso cronico di anticoagulanti, digossina, diuretici e ossigeno. Più della metà (53,3%) dei soggetti nello studio stava assumendo una terapia concomitante con bosentan.
I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei cinque gruppi di trattamento (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). I soggetti avevano almeno 12 anni e avevano una diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, associata a malattia del collagene, ad uso di anoressizzanti, ad infezione da virus di immunodeficienza umana (HIV), a difetto atrio-settale o associata a riparazione chirurgica nell’ultimo anno di uno shunt congenito sistemico-polmonare (per esempio un difetto settoventricolare, un dotto arterioso pervio). L’età media di tutti i soggetti è stata di 54 anni (range: 14 – 90 anni) in maggioranza di origine caucasica (80,5 %) e femminile (78,3 %). L’eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare era principalmente idiopatica (61 %) e associata a malattie vascolari del collagene (23,5 %). La maggior parte dei soggetti rientrava nella Classe Funzionale III (65,2 %) o II (32,1 %) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il valore medio basale della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute-walk-distance, 6MWD) era di 343,6 metri. L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento, rispetto ai valori basali, della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) dopo 16 settimane. Solo tadalafil 40 mg ha raggiunto il livello di significatività definito nel protocollo con un incremento mediano corretto per il placebo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti pari a 26 metri (p=0,0004; 95% CI: 9,5, 44,0; metodo prespecificato Hodges-Lehman) (media 33 metri, 95% CI: 15,2, 50,3). Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato evidente dopo 8 settimane di trattamento. Il miglioramento significativo (p<0,01) della distanza percorsa a piedi in 6 minuti è stato dimostrato alla dodicesima settimana quando ai soggetti è stato chiesto di ritardare l’assunzione del farmaco in studio allo scopo di riflettere gli effetti delle concentrazioni minime del farmaco. I risultati sono stati generalmente in linea nei sottogruppi in base all’età, sesso, eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare, classe funzionale OMS basale e distanza percorsa a piedi in 6 minuti. L’incremento mediano della distanza percorsa a piedi in 6 minuti, corretto per il placebo, è stato di 17 metri (p=0,09; 95% CI: - 7,1, 43,0; metodo prespecificato Hodges- Lehman) (media di 23 metri, 95% CI: -2,4, 47,8) in quei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg in aggiunta alla somministrazione concomitante di bosentan (n=39) e di 39 metri (p<0,01; 95% CI: 13,0, 66,0; metodo prespecificato Hodges-Lehman) (media di 44 metri, 95% CI: 19,7, 69,0) in quei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg da solo (n=37).
La proporzione dei pazienti con un miglioramento di classe funzionale OMS entro la sedicesima settimana è stata simile nel gruppo trattato con 40 mg di tadalafil e nel gruppo trattato con placebo (23 % verso 21 %). L’incidenza del peggioramento clinico entro la sedicesima settimana nei pazienti trattati con tadalafil 40 mg (5 %, 4 su 79 pazienti) è stato inferiore rispetto al placebo (16 %; 13 su 82 pazienti). Le variazioni nella valutazione della dispnea con la scala di Borg sono state piccole e non significative sia con placebo che con tadalafil 40 mg.
Inoltre con tadalafil 40 mg sono stati osservati dei miglioramenti rispetto al placebo per i domini SF- 36 relativi ad attività fisica, limitazioni nelle attività legate al proprio ruolo dovute a problemi di salute fisica, dolore fisico, salute generale, vitalità e attività sociali. Non sono stati osservati miglioramenti per i domini SF-36 relativi a limitazioni nell’attività legata al proprio ruolo dovute a problemi emotivi e salute mentale. Con tadalafil 40 mg sono stati osservati dei miglioramenti rispetto al placebo nelle scale di valutazione dell’EuroQol (EQ-5D) secondo gli indici Statunitensi e Britannici che comprendono anche: mobilità, cura di sé, attività usuali, dolore/disagio, ansia/depressione e la scala visuoanalogica (Visual Analogue Scale, VAS).
Inoltre i parametri emodinamici cardiopolmonari sono stati misurati su 93 pazienti. Tadalafil 40 mg ha aumentato la gittata cardiaca (0.6 L/min) e ridotto la pressione arteriosa polmonare (-4.3 mmHg) e la resistenza dei vasi polmonari (-209 dyn.s/cm5) rispetto al basale (p<0.05). Tuttavia, analisi post hoc hanno dimostrato che variazioni rispetto al basale dei parametri emodinamici cardiopolmonari nel gruppo trattato con tadalafil 40 mg non è stato significativamente diverso rispetto al placebo.
Trattamento a lungo termine
357 pazienti dello studio controllato con placebo sono stati inseriti nello studio di estensione a lungo termine. Di questi, 311 pazienti sono stati trattati con tadalafil per almeno 6 mesi e 293 per 1 anno (esposizione mediana di 365 giorni; range: 2-415 giorni). Per quei pazienti per i quali ci sono dati, le stime di sopravvivenza ad un anno sono state del 96,4%. Inoltre, la distanza percorsa a piedi in 6 minuti e la classe funzionale OMS sono apparsi essere stabili in quei pazienti trattati con tadalafil per 1 anno.
Tadalafil 20 mg, somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mmHg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mmHg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca.
In uno studio per valutare gli effetti di tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità di tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1 %).
Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi di tadalafil, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH.
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Assorbimento
Tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 4 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento di tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto ADCIRCA può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera dopo una singola dose di 10 mg) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione è approssimativamente di 77 l allo steady-state, indicando che tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94 % di tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale.
Meno dello 0,0005 % della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani.
Biotrasformazione
Tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente di tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita.
Eliminazione
La clearance media di tadalafil, dopo somministrazione orale, è 3,4 l/ora allo steady-state e l’emivita terminale media è 16 ore nei soggetti sani. Tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61 % della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36 % della dose).
Linearità/non linearità
A dosi superiori al range 2,5-20 mg, nei soggetti sani l’esposizione a tadalafil (AUC) aumenta in maniera proporzionale con la dose. Tra 20 mg e 40 mg, è stato osservata un aumento dell’esposizione minore rispetto ad un aumento proporzionale. Durante la somministrazione di tadalafil 20 mg e 40 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte in 5 giorni e l’esposizione è circa 1,5 volte quella ottenuta dopo una dose singola.
Profili farmacocinetici della popolazione
In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare che non avevano ricevuto contemporaneamente bosentan, l’esposizione a tadalafil allo steady-state dopo 40 mg è stata in media del 26% più alta rispetto a quando è stata confrontata con quella dei volontari sani. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti della Cmax rispetto ai volontari sani. I risultati suggeriscono una clearance più bassa di tadalafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.
Popolazioni particolari di pazienti
Anziani
Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance di tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25 % rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni dopo una dose di 10 mg. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza renale
In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (5 mg-20 mg), l’esposizione (AUC) a tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in emodialisi la Cmax è stata del 41 % più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.
A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, tadalafil non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.
Insufficienza epatica
L’esposizione (AUC) a tadalafil nei soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata.
Pazienti diabetici
L’esposizione (AUC) a tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19 % del valore dell’AUC nei soggetti sani dopo una dose di 10 mg. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.
Razza
Negli studi di farmacocinetica sono stati inclusi soggetti e pazienti di differenti gruppi etnici e non è stata rilevata alcuna differenza nell’esposizione tipica a tadalafil. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Sesso
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione in soggeti sani maschili e femminili dopo dosi singole e multiple di tadalafil. Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio.
I dati non-clinici non mostrano nessun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità per dosaggi ripetuti, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione.
Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti e nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, non fu osservato nessun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio fu circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg.
Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.
Compressa:
lattosio monoidrato, croscaramellosa sodica, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.
Rivestimento:
lattosio monoidrato, ipromellosa, triacetina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), talco.
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister di Alluminio/PVC/PE/PCTFE in astucci da 28 e 56 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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Paesi Bassi
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039598014
039598026
Data della prima autorizzazione: 1 ottobre 2008