Pubblicità
ADENURIC 80 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 80 mg di febuxostat.
Eccipienti: Ogni compressa contiene 76,50 mg di lattosio monoidrato
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro/giallo, a forma di
capsula, e con "80" impresso su un lato.
Trattamento dell'iperuricemia cronica con deposito di urato (compresa
un'anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).
Pubblicità
La dose orale raccomandata per ADENURIC � di 80 mg una volta al giorno e
l'assunzione pu� avvenire indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.
Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dl (357 �mol/l) dopo 2-4 settimane, pu�
essere presa in considerazione l'assunzione di ADENURIC 120 mg una volta al
giorno.
ADENURIC agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione
dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L'obiettivo terapeutico � ridurre e
mantenere il livello d'acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dl (357
μmol/l).
Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta � raccomandato un periodo
di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali di pazienti
Insufficienza renale
Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con
insufficienza renale di grado lieve o moderato . L'efficacia e la sicurezza del
medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con
insufficienza renale di grado severo (clearance della creatinina <30 ml/min,
vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
La dose raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica di grado lieve
� di 80 mg. E' disponibile solo una quantit� limitata di dati relativamente
all'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.
L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti
con insufficienza epatica di grado severo (classe C di Child Pugh).
Soggetti anziani
Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani
(vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti
Poich� non c'� esperienza sull'uso di ADENURIC nei bambini e negli
adolescenti, l'uso di febuxostat non � raccomandato in questi pazienti.
Soggetti che hanno subito un trapianto d'organo
Poich� non c'� esperienza sull'uso di ADENURIC in soggetti che hanno subito
un trapianto d'organo, l'uso di febuxostat non � raccomandato in questi pazienti
(vedere paragrafo 5.1).
Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
(vedere paragrafo 4.8).
Disturbi cardio-vascolari
Il trattamento con febuxostat non � raccomandato nei pazienti con cardiopatia
ischemica o con scompenso cardiaco congestizio (vedere paragrafo 4.8).
Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)
Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando
l'attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. Come per altri
medicinali che riducono i livelli degli urati, all'inizio della terapia �
possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovuti ad una
variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad
una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali. All'inizio del trattamento
con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della
gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina.
Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento
con febuxostat, l'assunzione di quest'ultimo non va sospesa. La riacutizzazione
deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente.
Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensit� delle
riacutizzazioni della gotta.
Deposito della xantina
Come per altri medicinali che riducono i livelli degli urati, nei pazienti
nei quali risulta aumentata la velocit� con la quale gli urati si formano (ad
esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella
sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine
potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito
nelle vie urinarie. Poich� non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in
questa categoria di pazienti non � raccomandata.
Mercaptopurina/azatioprina
L'uso di febuxostat non � raccomandato nei pazienti trattati
contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina (vedere paragrafo 4.5).
Teofillina
Febuxostat va utilizzato con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente
con teofillina e si devono controllare i livelli della teofillina nei pazienti
che iniziano la terapia con febuxostat (vedere paragrafo 4.5).
Epatopatie
Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat
sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalit�
epatica (3,5%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalit� epatica
prima dell'inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli
periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1).
Malattie della tiroide
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati
aumentati valori del TSH (>5,5 �UI/ml) in pazienti trattati per lungo tempo con
febuxostat (5,0%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con
alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1).
Lattosio
Le compresse di febuxostat contengono lattosio. I pazienti con rare forme
ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o
affetti da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono
assumere questo medicinale.
Links sponsorizzati
Mercaptopurina/azatioprina
Sebbene non siano stati svolti studi d'interazione con febuxostat, � noto che
l'inibizione della xantina ossidasi (XO) si traduce in un aumento dei livelli di
mercaptopurina o di azatioprina. Sulla base del meccanismo d'azione di
febuxostat sull'inibizione della XO, non se ne raccomanda l'uso
contemporaneamente a tali medicinali.
Non sono stati svolti studi d'interazione tra febuxostat e chemioterapia
citotossica. Non sono disponibili dati circa la sicurezza di febuxostat usato
contemporaneamente alla terapia citotossica.
Teofillina
Sebbene non siano stati svolti studi d'interazione con febuxostat,
l'inibizione della XO pu� determinare un aumento dei livelli di teofillina (con
altri inibitori della XO � stata riportata l'inibizione del metabolismo delle
teofillina ). Di conseguenza, si consiglia cautela qualora si debbano
somministrare contemporaneamente tali principi attivi. Inoltre, � necessario
controllare i livelli della teofillina nei pazienti che iniziano una terapia a
base di febuxostat.
Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione
Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi UGT. I farmaci che
inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado,
teoricamente, di influire sull'eliminazione di febuxostat. In soggetti sani,
l'uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250mg due volte al giorno era
associato ad un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2
26%). Negli studi clinici, l'uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della
Cox-2 non � risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo
degli effetti indesiderati.
Febuxostat pu� essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza
alcuna necessit� di aggiustamento del dosaggio di febuxostat o di naproxene.
Induttori della glucuronidazione
I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del
metabolismo ed una diminuzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda
pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l'inizio
della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa,
l'interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione pu�
determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.
Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin
Febuxostat pu� essere somministrato contemporaneamente alla colchicina o all'indometacina
senza necessit� di aggiustare il dosaggio di febuxostat o dell'altro principio
attivo somministrato contemporaneamente.
Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio di febuxostat quando
somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.
Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio di warfarin quando
somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat
(80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla
farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l'INR ed il Fattore VII
attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.
Desipramina/substrati CYP2D6.
Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro.
In uno studio in soggetti sani, 120 mg di ADENURIC una volta al giorno hanno
determinato un aumento medio pari al 22% dell'AUC della desipramina, un
substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte
di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea
somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non � pertanto
ipotizzabile la necessit� di alcun aggiustamento del dosaggio per nessuno di
questi composti.
Antiacidi
E' stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido
contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda
l'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32%
della Cmax, mentre non � stata osservata alcuna variazione significativa
relativamente all'AUC. E' pertanto possibile assumere febuxostat senza tener
conto dell'uso di farmaci antiacidi.
Gravidanza
I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti
indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli
studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza,
sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale
per gli esseri umani non � noto. Febuxostat non deve essere usato durante la
gravidanza.
Allattamento
Non � noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti
sull'animale hanno dimostrato un'escrezione di tale principio attivo nel latte
materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante
l'allattamento. Non si pu� escludere un rischio per il neonato allattato al
seno. Febuxostat non va utilizzato durante l'allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi relativamente agli effetti sulla capacit� di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Come per altri inibitori della xantina
ossidasi, sono stati segnalati alcuni effetti indesiderati quali sonnolenza,
capogiri e parestesie. I pazienti devono usare molta prudenza ed astenersi dal
guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attivit� pericolose fino a quando
essi non siano ragionevolmente certi che l'uso di ADENURIC non compromette le
loro prestazioni.
Nel corso degli studi clinici 2531 soggetti in totale hanno ricevuto almeno
una dose di ADENURIC (10 mg - 300 mg).
Studi controllati randomizzati di fase III
Negli studi clinici controllati randomizzati di fase III, pi� di 1000
pazienti sono stati trattati con le dosi raccomandate di 80 mg o di 120 mg del
medicinale (536 soggetti sono stati arruolati in uno studio della durata di 28
settimane e 507 soggetti sono stati arruolati in uno studio durato 52
settimane). Le reazioni avverse correlate al trattamento (adverse drug reaction
- ADR) sono state soprattutto di grado lieve o moderato.
Le ADR segnalate pi� comunemente (a giudizio del ricercatore) consistono in
anomalie della funzionalit� epatica (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%),
nausea (1,7%) e rash cutaneo (1,5 %).
E' stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di eventi
cardiovascolari segnalati dal ricercatore nel gruppo trattato con febuxostat
rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi registrativi di Fase III
(1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni-paziente) e negli studi d'estensione a lungo
termine (1,4 vs 0,7 eventi per 100 anni-paziente), sebbene non sia stata
osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non sia stata
stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio
individuati per questi pazienti consistevano in una anamnesi di malattia
aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di scompenso cardiaco
congestizio.
Le reazioni avverse comuni (≥ 1/100 - < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 - <
1/100) e rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) sospettate di essere correlate al farmaco
(a giudizio del ricercatore) osservate nei gruppi trattati con i dosaggi di 80
mg e 120 mg, e segnalate pi� di una volta nel gruppo di pazienti trattati con
febuxostat, sono riportate di seguito.
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono
riportati in ordine decrescente di gravit�.
Tabella 1: Reazioni avverse da trattamento segnalate negli studi
controllati randomizzati di fase III
Esami diagnostici
|
Non comuni
Aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, aumento
della creatinina nel sangue, diminuzione dell'emoglobina, aumento dell'urea,
aumento della LDH, aumento dei trigliceridi
|
Patologie cardiache
|
Rari
Palpitazioni
|
Patologie del sistema nervoso
|
Comuni
Cefalea
Non comuni
Capogiri, parestesie, sonnolenza, alterazioni del gusto
|
Patologie gastrointestinali
|
Comuni
Diarrea*, nausea*
Non comuni:
Dolore addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, vomito*, secchezza
delle fauci, dispepsia, stitichezza, defecazione frequente, flatulenza, fastidio
gastrointestinale
|
Patologie renali e urinarie
|
Non comuni
Litiasi renale, ematuria, pollachiuria
Rari
Insufficienza renale
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
Comuni
Rash cutaneo**
Non comuni
Dermatite, orticaria, prurito
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
Non comuni
Artralgia, artrite, mialgia, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
Non comuni
Aumentato peso corporeo, aumento dell'appetito
|
Patologie vascolari
|
Non comuni
Ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore,
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
|
Non comuni
Spossatezza, edema, sintomatologia simil-influenzale
Rari
Astenia, sete
|
Patologie epatobiliari
|
Comuni
Anomalie nei valori dei test di funzionalit� epatica
|
Disturbi psichiatrici
|
Non comuni
Calo della libido
Rari
Nervosismo, insonnia
|
* La diarrea, la nausea ed il vomito sono pi� frequenti nei pazienti trattati
contemporaneamente con colchicina
** Non sono stati notati casi di rash cutaneo serio o di reazioni di
ipersensibilit� severe negli studi clinici.
Studi di estensione in aperto a lungo termine
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine, il numero di pazienti
trattati con febuxostat 80 mg/120 mg per un periodo fino a 1 anno � stato pari a
906, fino a 2 anni pari a 322, fino a 3 anni pari a 57 e fino a 4 anni pari a
53. Gli eventi avversi correlati al trattamento segnalati durante gli studi di
estensione a lungo termine erano simili a quelli riportati per gli studi di fase
III (tabella 1). Gli eventi avversi pi� comuni correlati al trattamento (a
giudizio del ricercatore) consistevano in anomalie dei test di funzionalit�
epatica, diarrea, cefalea, rash cutaneo ed ipertensione.
I seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati segnalati pi�
di una volta nei pazienti trattati con febuxostat, e sono stati segnalati come
non comuni nei soggetti che assumevano febuxostat 80 mg/120 mg negli studi di
estensione a lungo termine (fino a 4 anni, >1900 anni-paziente d'esposizione).
Questi eventi avversi correlati al trattamento o non sono stati segnalati
affatto oppure sono stati segnalati con una frequenza minore, per questi stessi
dosaggi, negli studi registrativi di Fase III: diabete, iperlipidemia, insonnia,
ipoestesie, anomalie all'ECG, tosse, dispnea, alterazione della pigmentazione
cutanea, lesioni cutanee, borsite, proteinuria, insufficienza renale,
disfunzione erettile, aumento del valore del potassio nel sangue, aumento del
TSH nel sangue, riduzione della conta dei linfociti, riduzione del numero dei
leucociti.
Links sponsorizzati
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio i
pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: Preparati inibenti la produzione di acido
urico. Codice ATC: M04AA03
Meccanismo d'azione
L'acido urico � il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella
specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina → xantina → acido
urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla
xantina ossidasi (XO). Febuxostat � un derivato 2-ariltiazolico che possiede
come effetto terapeutico quello di ridurre l'acido urico sierico attraverso
l'inibizione selettiva della XO. Febuxostat � un potente inibitore selettivo,
non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d'inibizione) in
vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di
inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella
ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri
enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la
guanina deaminasi, l'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, l'orotato
fosforibosiltransferasi, l'orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina
nucleoside fosforilasi.
Risultati degli studi clinici
L'efficacia di ADENURIC � stata dimostrata attraverso due studi registrativi
di fase III (lo studio APEX e lo studio FACT descritti di seguito) che sono
stati condotti su 1832 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno di
questi due studi registrativi di fase III, ADENURIC ha dimostrato possedere una
capacit� maggiore rispetto all'allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli
dell'acido urico sierico. L'endoint primario di efficacia in ciascuno dei due
studi era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico
negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dl (357 �mol/l). In questi studi non �
stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d'organo (vedere
paragrafo 4.2).
Studio APEX: L' APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of
Febuxostat -Studio sull'efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e
placebo) era uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco,
multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati mille e
settantadue (1072) pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg
una volta al giorno (n=267), ADENURIC 120 mg una volta al giorno (n=269),
ADENURIC 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (al dosaggio di 300
mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con una creatinina sierica basale
≤1,5 mg/dl oppure al dosaggio di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i
pazienti con una creatinina sierica basale >1,5 mg/dl e ≤2,0 mg/dl). Per la
valutazione della sicurezza � stato utilizzato il dosaggio di 240 mg di
febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).
Lo studio APEX ha dimostrato una superiorit� statisticamente significativa
dei gruppi trattati sia con ADENURIC 80 mg una volta al giorno sia con ADENURIC
120 mg una volta al giorno nell'abbassare l'acido urico sierico a livelli
inferiori a 6 mg/dl (357 �mol/l) rispetto ai gruppi trattati con le dosi
convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2
e Figura 1).
Studio FACT: Il FACT ( Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - Studio su
febuxostat controllato verso allopurinolo) era uno studio di fase III,
randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono
stati randomizzati settecentosessanta (760) pazienti che hanno ricevuto:
ADENURIC 80 mg una volta al giorno (n=256), ADENURIC 120 mg una volta al giorno
(n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).
Lo studio FACT ha dimostrato una superiorit� statisticamente significativa
dei gruppi trattati sia con ADENURIC 80 mg sia con ADENURIC 120 mg una volta al
giorno nell'abbassare e mantenere l'acido urico sierico a livelli inferiori a 6
mg/dl (357 �mol/l) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di
allopurinolo di 300 mg.
La tabella 2 riassume i risultati dell'endpoint primario d'efficacia:
Tabella 2
Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dl
(357 �mol/l)
Ultime tre visite mensili
Studio
|
ADENURIC 80 mg una volta al d�
|
ADENURIC 120 mg una volta al d�
|
Allopurinolo 300/ 100 mg una volta al d�1
|
APEX (28 settimane)
|
48% * (n=262)
|
65% *, # (n=269)
|
22% (n=268)
|
FACT (52 settimane)
|
53%* (n=255)
|
62%* (n=250)
|
21% (n=251)
|
Risultati (Somma)
|
51%* (n=517)
|
63%*, # (n=519)
|
22% (n=519)
|
1 i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al d� (n=10:
pazienti con creatinina sierica >1,5 e ≤2,0 mg/dl) o con 300 mg una volta al d�
(n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo,
# p < 0,001 vs 80 mg
|
La capacit� di ADENURIC di abbassare i livelli dell'acido urico sierico �
stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell'acido urico sierico a
valori <6,0 mg/dl (357 �mol/l) � stata riscontrata gi� alla seconda visita
settimanale e tale effetto � stato mantenuto per tutta la durata del
trattamento. I livelli medi dell'acido urico sierico nel tempo per ciascun
gruppo di trattamento degli studi registrativi di fase III sono riportati in
Figura 1.
Figura 1 Livelli medi dell'acido urico sierico dall'insieme degli studi di
fase III
Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al d�; 10
pazienti con creatinina sierica >1,5 e <2,0 mg/dl sono stati trattati con 100 mg
una volta al d�. (10 pazienti su 268 dello studio APEX).
Per valutare la sicurezza di febuxostat � stato utilizzato un dosaggio di
febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata.
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale
Lo studio APEX ha valutato l'efficacia del medicinale in 40 pazienti con
insufficienza renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dl e ≤2,0 mg/dl). Per
i pazienti con alterazione della funzionalit� renale che erano stati
randomizzati per ricevere allopurinolo, la dose di quest'ultimo � stata limitata
a 100 mg una volta al d�. ADENURIC ha raggiunto l'endpoint primario d'efficacia
rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al d�), 45% (120 mg una volta al d�), e
60% (240 mg una volta al d�) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei
gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al d� e placebo.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella
percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei
soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalit� renale (58 %
nel gruppo con funzionalit� renale normale e 55% nel gruppo con compromissione
renale grave).
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico
sierico ≥10 mg/dl
Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nell'insieme) presentava
un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dl. In questo sottogruppo
ADENURIC ha raggiunto l'endpoint primario d'efficacia nel 41% (80 mg una volta
al d�), nel 48% (120 mg una volta al d�), e nel 66% (240 mg una volta al d�) dei
pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300
mg/100 mg una volta al d� ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con
placebo.
Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento
per un episodio di riacutizzazione della gotta e variazioni nella dimensione dei
tofi.
La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una
riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) � risultata numericamente
inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell'urato sierico
post-basale <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl, o <4,0 mg/dl rispetto al gruppo che aveva
ottenuto un livello medio dell'urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dl durante le
ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24
alla 48-52).
Dati relativi a due anni dello studio di estensione in aperto di fase III
hanno dimostrato che il mantenimento dei livelli dell'urato sierico a <6 mg/dl
(<357 �mol/l) si � tradotto in una riduzione dell'incidenza delle
riacutizzazioni della gotta con meno del 3% dei soggetti che ha richiesto
trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 97% dei pazienti non ha
richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi. Questo � stato
associato alla diminuzione delle dimensioni dei tofi con una risoluzione
completa nel 54% dei soggetti dopo 24 mesi.
Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat
sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalit�
epatica (3,5%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l'allopurinolo
(3,6%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo
termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 �UI/ml) in pazienti
trattati per lungo tempo con febuxostat (5,0%) ed in pazienti trattati con
allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).
L'esposizione totale a ADENURIC negli studi registrativi di fase III e negli
studi di estensione a lungo termine � maggiore di 2700 anni-paziente.
Links sponsorizzati
Nei soggetti sani, la Cmax (concentrazione plasmatica massima) e l'AUC (area
sotto la curva) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la
somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi
di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell'AUC
maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non � evidente alcun
apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24
ore. Febuxostat possiede un'emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2)
di circa 5-8 ore.
Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione
su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con
ADENURIC al dosaggio di 40-240 mg una volta al d�. In generale, i parametri
farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti
con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono
rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella
popolazione di pazienti affetti da gotta.
Assorbimento
Febuxostat � assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi
completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di
dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa
2,8-3,2 �g/ml, e di 5,0-5,3 �g/ml, rispettivamente. La biodisponibilit� assoluta
della formulazione di febuxostat in compresse non � stata studiata.
Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno
o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto
lipidico, � stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e
del 38% e una diminuzione nell'AUC rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia,
non � stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella
percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell'acido urico laddove
questa � stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, ADENURIC pu� essere
assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat
varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg. Il legame
con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat � di circa il 99,2%,
(principalmente albumina), e rimane costante nell'arco delle concentrazioni
ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei
metaboliti attivi � compreso tra l' 82% ed il 91% circa.
Metabolismo
Febuxostat � ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema
enzimatico dell'uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per
ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati
identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei
quali si possono osservare nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi
epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati
principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide
principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9.
Eliminazione
Febuxostat � eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo
somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa
il 49% della dose � stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat
immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi
metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri
metaboliti non noti (3%). Oltre all'eliminazione attraverso le urine, circa il
45% della dose � stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat
immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi
metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri
metaboliti non noti (7%).
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di ADENURIC in pazienti
con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat
non � risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalit� renale
normale. L'AUC media complessiva di febuxostat � aumentata di circa 1,8 volte
passando da 7,5 μg.h/ml nel gruppo con funzionalit� renale normale a 13,2
μg.h/ml nel gruppo con insufficienza renale grave. La Cmax e l'AUC dei
metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia,
non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei soggetti con insufficienza
renale di grado lieve o moderato.
Insufficienza epatica
Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di ADENURIC in pazienti con
insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di
Child-Pugh), la Cmax e l' AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono
variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalit� epatica
normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica
grave (Classe C di Child-Pugh).
Et�
Non sono state osservate variazioni significative nell'AUC di febuxostat o
dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di ADENURIC in
soggetti anziani rispetto ai soggetti sani pi� giovani.
Genere
Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di ADENURIC, la Cmax e AUC sono
risultate pi� elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei
maschi. Tuttavia la Cmax e l'AUC corrette per il peso sono risultate simili per
i due sessi. Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati
osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla
massima esposizione umana.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilit�
Nei ratti maschi � stato osservato un aumento statisticamente significativo
dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma)
soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con il dosaggio
pi� elevato, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto
all'esposizione umana. Non n� stato osservato un aumento significativo di
nessuno degli altri tipi di tumore, n� nei topi o ratti maschi, n� nei topi o
ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del
metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non
� di alcuna rilevanza ai fini dell'uso clinico del medicinale.
Una batteria standard di test di genotossicit� non ha rivelato alcun effetto
genotossico rilevante di febuxostat.
Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto
sulla fertilit� e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che
femmine.
Non � emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilit�, di effetti
teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all'azione di febuxostat.
Nei ratti, a dosaggi elevati e con un'esposizione di circa 4,3 volte quella
umana, � stata osservata una tossicit� per la madre accompagnata ad una
riduzione dell'indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole.
Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con
esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana
non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Magnesio stearato
Idrossipropilcellulosa
Croscarmellosio sodico
Silice, colloidale idrato
Rivestimento della compressa
Opadry II, giallo, 85F42129 contenente:
Alcol polivinilico
Titanio biossido (E171)
Macrogol tipo 3350
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione.
Blister trasparente (Aclar/PVC/Alluminio) contenente 14 compresse.
ADENURIC 80 mg � disponibile in confezioni da 14, 28, 42, 56, 84 e 98
compresse rivestite con film.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lussemburgo
EU/1/08/447/001
EU/1/08/447/002
EU/1/08/447/005
EU/1/08/447/006
EU/1/08/447/007
EU/1/08/447/008
21/04/2008