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ADENURIC 80 mg
Ogni compressa contiene 80 mg di febuxostat.
Eccipienti: ogni compressa contiene 76,50 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro/giallo, a forma di capsula, e con “80” impresso su un lato.
Trattamento dell’iperuricemia cronica con deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).
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La dose orale raccomandata per ADENURIC è di 80 mg una volta al giorno e l’assunzione può avvenire indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dl (357 mcmol/l) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di ADENURIC 120 mg una volta al giorno.
ADENURIC agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dl (357 mcmol/l).
Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali di pazienti
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato. L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con insufficienza renale di grado severo (clearance della creatinina <30 ml/min, vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
La dose raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica di grado lieve è di 80 mg. È disponibile solo una quantità limitata di dati relativamente all’uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica di grado severo (classe C di Child Pugh).
Soggetti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti
Poiché non c’è esperienza sull’uso di ADENURIC nei bambini e negli adolescenti, l’uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti.
Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo
Poiché non c’è esperienza sull’uso di ADENURIC in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi cardio-vascolari
Il trattamento con febuxostat non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio (vedere paragrafo 4.8).
Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)
Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. Come per altri medicinali che riducono i livelli degli urati, all’inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovuti ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali. All’inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina.
Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta.
Deposito della xantina
Come per altri medicinali che riducono i livelli degli urati, nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocità con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in questa categoria di pazienti non è raccomandata.
Mercaptopurina/azatioprina
L’uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina (vedere paragrafo 4.5).
Teofillina
Febuxostat va utilizzato con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con teofillina e si devono controllare i livelli della teofillina nei pazienti che iniziano la terapia con febuxostat (vedere paragrafo 4.5).
Epatopatie
Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (3,5%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1).
Malattie della tiroide
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 mcUI/ml) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,0%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1).
Lattosio
Le compresse di febuxostat contengono lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o affetti da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Mercaptopurina/azatioprina
Sebbene non siano stati svolti studi d’interazione con febuxostat, è noto che l’inibizione della xantina ossidasi (XO) si traduce in un aumento dei livelli di mercaptopurina o di azatioprina. Sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della XO, non se ne raccomanda l’uso contemporaneamente a tali medicinali.
Non sono stati svolti studi d’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati circa la sicurezza di febuxostat usato contemporaneamente alla terapia citotossica.
Teofillina
Sebbene non siano stati svolti studi d’interazione con febuxostat, l’inibizione della XO può determinare un aumento dei livelli di teofillina (con altri inibitori della XO è stata riportata l’inibizione del metabolismo delle teofillina). Di conseguenza, si consiglia cautela qualora si debbano somministrare contemporaneamente tali principi attivi. Inoltre, è necessario controllare i livelli della teofillina nei pazienti che iniziano una terapia a base di febuxostat.
Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione
Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi UGT. I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t½ 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.
Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento del dosaggio di febuxostat o di naproxene.
Induttori della glucuronidazione
I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.
Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin
Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente alla colchicina o all’indometacina senza necessità di aggiustare il dosaggio di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.
Desipramina/substrati CYP2D6.
Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di ADENURIC una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC della desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento del dosaggio per nessuno di questi composti.
Antiacidi
È stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. È pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.
Gravidanza
I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Come per altri inibitori della xantina ossidasi, sono stati segnalati alcuni effetti indesiderati quali sonnolenza, capogiri e parestesie. I pazienti devono usare molta prudenza ed astenersi dal guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attività pericolose fino a quando essi non siano ragionevolmente certi che l’uso di ADENURIC non compromette le loro prestazioni.
Nel corso degli studi clinici 2531 soggetti in totale hanno ricevuto almeno una dose di ADENURIC (10 mg – 300 mg).
Studi controllati randomizzati di fase III
Negli studi clinici controllati randomizzati di fase III, più di 1000 pazienti sono stati trattati con le dosi raccomandate di 80 mg o di 120 mg del medicinale (536 soggetti sono stati arruolati in uno studio della durata di 28 settimane e 507 soggetti sono stati arruolati in uno studio durato 52 settimane). Le reazioni avverse correlate al trattamento (adverse drug reaction - ADR) sono state soprattutto di grado lieve o moderato.
Le ADR segnalate più comunemente (a giudizio del ricercatore) consistono in anomalie della funzionalità epatica (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), nausea (1,7%) e rash cutaneo (1,5 %).
È stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari segnalati dal ricercatore nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi registrativi di Fase III (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni-paziente) e negli studi d’estensione a lungo termine (1,4 vs 0,7 eventi per 100 anni-paziente), sebbene non sia stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non sia stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti consistevano in una anamnesi di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di scompenso cardiaco congestizio.
Le reazioni avverse comuni (≥ 1/100 - < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 - < 1/100) e rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) sospettate di essere correlate al farmaco (a giudizio del ricercatore) osservate nei gruppi trattati con i dosaggi di 80 mg e 120 mg, e segnalate più di una volta nel gruppo di pazienti trattati con febuxostat, sono riportate di seguito.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: reazioni avverse da trattamento segnalate negli studi controllati randomizzati di fase III
| Esami diagnostici | Non comuni | Aumento dell’amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’urea, aumento della LDH, aumento dei trigliceridi |
| Patologie cardiache | Rari | Palpitazioni |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni | Cefalea |
| Non comuni | Capogiri, parestesie, sonnolenza, alterazioni del gusto |
| Patologie gastrointestinali | Comuni | Diarrea*, nausea* |
| Non comuni | Dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito*, secchezza delle fauci, dispepsia, stitichezza, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale |
| Patologie renali e urinarie | Non comuni | Litiasi renale, ematuria, pollachiuria |
| Rari | Insufficienza renale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comuni | Rash cutaneo** |
| Non comuni | Dermatite, orticaria, prurito |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Non comuni | Artralgia, artrite, mialgia, crampi muscolari, dolore muscolo scheletrico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comuni | Aumentato peso corporeo, aumento dell’appetito |
| Patologie vascolari | Non comuni | Ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non comuni | Spossatezza, edema, sintomatologia simil-influenzale |
| Rari | Astenia, sete |
| Patologie epatobiliari | Comuni | Anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica |
| Disturbi psichiatrici | Non comuni | Calo della libido |
| Rari | Nervosismo, insonnia |
* la diarrea, la nausea ed il vomito sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina
** non sono stati notati rash cutaneo serio o di reazioni di ipersensibilità severe negli studi clinici
Studi di estensione in aperto a lungo termine
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine, il numero di pazienti trattati con febuxostat 80 mg/120 mg per un periodo fino a 1 anno è stato pari a 906, fino a 2 anni pari a 322, fino a 3 anni pari a 57 e fino a 4 anni pari a 53. Gli eventi avversi correlati al trattamento segnalati durante gli studi di estensione a lungo termine erano simili a quelli riportati per gli studi di fase III (tabella 1). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (a giudizio del ricercatore) consistevano in anomalie dei test di funzionalità epatica, diarrea, cefalea, rash cutaneo ed ipertensione.
I seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati segnalati più di una volta nei pazienti trattati con febuxostat, e sono stati segnalati come non comuni nei soggetti che assumevano febuxostat 80 mg/120 mg negli studi di estensione a lungo termine (fino a 4 anni, >1900 anni-paziente d’esposizione). Questi eventi avversi correlati al trattamento o non sono stati segnalati affatto oppure sono stati segnalati con una frequenza minore, per questi stessi dosaggi, negli studi registrativi di Fase III: diabete, iperlipidemia, insonnia, ipoestesie, anomalie all’ECG, tosse, dispnea, alterazione della pigmentazione cutanea, lesioni cutanee, borsite, proteinuria, insufficienza renale, disfunzione erettile, aumento del valore del potassio nel sangue, aumento del TSH nel sangue, riduzione della conta dei linfociti, riduzione del numero dei leucociti.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: Preparati inibenti la produzione di acido urico. Codice ATC: M04AA03
Meccanismo d’azione
L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l’acido urico sierico attraverso l’'inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d'inibizione) in vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, l’orotato fosforibosiltransferasi, l’orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.
Risultati degli studi clinici
L’efficacia di ADENURIC è stata dimostrata attraverso due studi registrativi di fase III (lo studio APEX e lo studio FACT descritti di seguito) che sono stati condotti su 1832 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi due studi registrativi di fase III, ADENURIC ha dimostrato possedere una capacità maggiore rispetto all’allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell’acido urico sierico. L’endoint primario di efficacia in ciascuno dei due studi era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dl (357 mcmol/l). In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d’organo (vedere paragrafo 4.2).
Studio APEX
L’APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat -Studio sull’efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati mille e settantadue (1072) pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg una volta al giorno (n=267), ADENURIC 120 mg una volta al giorno (n=269), ADENURIC 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (al dosaggio di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con una creatinina sierica basale ≤1,5 mg/dl oppure al dosaggio di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con una creatinina sierica basale >1,5 mg/dl e ≤2,0 mg/dl). Per la valutazione della sicurezza è stato utilizzato il dosaggio di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).
Lo studio APEX ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con ADENURIC 80 mg una volta al giorno sia con ADENURIC 120 mg una volta al giorno nell’abbassare l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dl (357 mcmol/l) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2).
Studio FACT
Il FACT ( Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - Studio su febuxostat controllato verso allopurinolo) era uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati settecentosessanta (760) pazienti che hanno ricevuto: ADENURIC 80 mg una volta al giorno (n=256), ADENURIC 120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).
Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con ADENURIC 80 mg sia con ADENURIC 120 mg una volta al giorno nell’abbassare e mantenere l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dl (357 mcmol/l) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.
La tabella 2 riassume i risultati dell’endpoint primario d’efficacia:
Tabella 2: percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dl (357 mcmol/l). Ultime tre visite
| Studio | ADENURIC 80 mg una colta al dì | ADENURIC 120 mg una volta al dì | Allopurinolo 300/100 mg una volta al dì1 |
| APEX (28 settimane) | 48% (n=262) | 65%*# (n=269) | 22% (n=268) |
| FACT (52 settimane) | 53% (n=255) | 62% (n=250) | 21% (n=251) |
| Risultati (somma) | 51% (n=517) | 63% (n=519) | 22% (n=519) |
| 1: i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al dì (n=10: pazienti con creatinina sierica >1,5 e ≤2,0 mg/dl) o con 300 mg una volta al dì (n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi; * p < 0,001 vs allopurinolo, # p < 0,001 vs 80 mg |
La capacità di ADENURIC di abbassare i livelli dell’acido urico sierico è stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell’acido urico sierico a valori <6,0 mg/dl (357 mcmol/l) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento.
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale
Lo studio APEX ha valutato l’efficacia del medicinale in 40 pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dl e ≤2,0 mg/dl). Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale che erano stati randomizzati per ricevere allopurinolo, la dose di quest’ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al dì. ADENURIC ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al dì), 45% (120 mg una volta al dì), e 60% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al dì e placebo.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave).
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥10 mg/dl
Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nell’insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dl. In questo sottogruppo ADENURIC ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia nel 41% (80 mg una volta al dì), nel 48% (120 mg una volta al dì), e nel 66% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al dì ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo.
Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento per un episodio di riacutizzazione della gotta e variazioni nella dimensione dei tofi.
La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl, o <4,0 mg/dl rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dl durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 48-52).
Dati relativi a due anni dello studio di estensione in aperto di fase III hanno dimostrato che il mantenimento dei livelli dell’urato sierico a <6 mg/dl (<357 mcmol/l) si è tradotto in una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 3% dei soggetti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 97% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi. Questo è stato associato alla diminuzione delle dimensioni dei tofi con una risoluzione completa nel 54% dei soggetti dopo 24 mesi.
Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (3,5%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l’allopurinolo (3,6%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 mcUI/ml) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,0%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).
L’esposizione totale a ADENURIC negli studi registrativi di fase III e negli studi di estensione a lungo termine è maggiore di 2700 anni-paziente.
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Nei soggetti sani, la Cmax (concentrazione plasmatica massima) e l’AUC (area sotto la curva) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell’AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non è evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede un’emivita di eliminazione terminale apparente (t½) di circa 5-8 ore.
Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con ADENURIC al dosaggio di 40-240 mg una volta al dì. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.
Assorbimento
Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8-3,2 mcg/ml, e di 5,0-5,3 mcg/ml, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata.
Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell’AUC rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell’acido urico laddove questa è stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, ADENURIC può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell’arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l’82% ed il 91% circa.
Metabolismo
Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9.
Eliminazione
Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all’eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%).
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di ADENURIC in pazienti con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L’AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 mcg.h/ml nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 mcg.h/ml nel gruppo con insufficienza renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei soggetti con insufficienza renale di grado lieve o moderato.
Insufficienza epatica
Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di ADENURIC in pazienti con insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
Età
Non sono state osservate variazioni significative nell’AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di ADENURIC in soggetti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani.
Genere
Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di ADENURIC, la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi. Tuttavia la Cmax e l’AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con il dosaggio più elevato, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all’esposizione umana. Non né stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell’uso clinico del medicinale.
Una batteria standard di test di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat.
Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine.
Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effetti teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all’azione di febuxostat. Nei ratti, a dosaggi elevati e con un’esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell’indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Magnesio stearato
Idrossipropilcellulosa
Croscarmellosio sodico
Silice, colloidale idrato
Rivestimento della compressa
Opadry II, giallo, 85F42129 contenente:
Alcol polivinilico
Titanio biossido (E171)
Macrogol tipo 3350
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister trasparente (Aclar/PVC/Alluminio) contenente 14 compresse.
ADENURIC 80 mg è disponibile in confezioni da 14, 28, 42, 56, 84 e 98 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lussemburgo
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EU/1/08/447/006
EU/1/08/447/007
EU/1/08/447/008
21/04/2008
Agosto 2010