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ALIFLUS
Ciascuna erogazione di Aliflus fornisce:
salmeterolo 25 mcg (come salmeterolo xinafoato) e fluticasone propionato 50, 125 o 250 mcg (erogati dalla valvola dosatrice). Ciò equivale a 21 mcg di salmeterolo e 44, 110 o 220 mcg di fluticasone propionato erogati dall’inalatore (dose erogata).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Sospensione pressurizzata per inalazione
Il contenitore contiene una sospensione di colore da bianco a biancastro.
Aliflus è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (beta-2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato:
in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2-agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”
oppure in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2-agonisti a lunga durata d’azione.
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Aliflus deve essere impiegato esclusivamente per uso inalatorio.
I pazienti devono essere informati che l’assunzione giornaliera della terapia con Aliflus, al fine di ricavarne il miglior beneficio, è necessaria anche quando essi non presentano sintomi.
I pazienti devono essere sottoposti ad una verifica medica regolare della loro condizione, in modo da garantire che il dosaggio assunto di Aliflus rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica. La dose deve corrispondere alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo può comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un beta-2-agonista a lunga durata d’azione possono passare al trattamento con Aliflus somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni.
Deve essere prescritta la dose di Aliflus contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravità della patologia. Nota: il dosaggio di Aliflus 25 mcg /50 mcg (25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato) non è appropriato per il trattamento dell’asma grave nei bambini e negli adulti. Il medico che prescrive deve essere consapevole che, in pazienti con asma, il fluticasone propionato presenta la medesima efficacia ad una dose giornaliera pari a circa la metà di quella degli altri steroidi inalatori. Per esempio, 100 mcg di fluticasone propionato sono circa equivalenti a 200 mcg di beclometasone dipropionato (in formulazione con propellenti CFC) o budesonide.
Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere somministrate dosi appropriate di beta agonista e/o corticosteroide.
Dosi raccomandate
Adulti ed adolescenti dai 12 anni di età in poi:
Due inalazioni (25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato) due volte al giorno.
Oppure:
Due inalazioni (25 mcg di salmeterolo e 125 mcg di fluticasone propionato) due volte al giorno.
Oppure:
Due inalazioni (25 mcg di salmeterolo e 250 mcg di fluticasone propionato) due volte al giorno.
In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno per la risoluzione rapida dei sintomi e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave) per i quali è essenziale un raggiungimento più rapido del controllo dell’asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Aliflus per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è di due inalazioni di 25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta che sia stato raggiunto il controllo dell’asma, il trattamento deve essere riverificato valutando l’opportunità di ricondurre la terapia del paziente al trattamento con il solo corticosteroide inalatorio.
È importante tenere sotto controllo regolarmente il paziente una volta che si sia proceduto a ridurre la terapia all’impiego del solo corticosteroide inalatorio.
Non è stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità sopra descritti non sono soddisfatti. In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Aliflus non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma lieve. Il dosaggio di Aliflus 25 mcg /50 mcg non è appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa.
Bambini di età pari o superiore ai 4 anni
Due inalazioni (25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato) due volte al giorno.
Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione è di 100 mcg due volte al giorno.
Non esistono dati disponibili relativi all’uso di Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione in bambini di età inferiore a 4 anni.
È raccomandato l’impiego di un apparecchio distanziatore con Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione nei pazienti che trovino difficoltà nel sincronizzare l’uso dell’erogatore aerosol con l’inspirazione. Possono essere impiegati gli apparecchi distanziatori Volumatic o l’Aerochamber Plus (secondo le raccomandazioni nazionali). Sono disponibili dati limitati che dimostrano un aumento dell’esposizione sistemica quando viene impiegato l’apparecchio distanziatore Aerochamber Plus rispetto a quando viene impiegato l’apparecchio distanziatore Volumatic (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono ricevere un’idonea istruzione per l’uso appropriato e la manutenzione del proprio inalatore e del distanziatore; inoltre la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato ai polmoni. I pazienti devono continuare ad impiegare il medesimo tipo di apparecchio distanziatore in quanto passare dall’uso di un apparecchio distanziatore all’altro può dar luogo a modifiche della dose distribuita ai polmoni (vedere paragrafo 4.4).
Ogni qualvolta venga introdotto in uso un apparecchio inalatore o ne venga adottato un altro, si deve rivalutare la minima dose efficace che deve essere impiegata per il paziente.
Speciali gruppi di pazienti:
Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con compromessa funzionalità renale. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Aliflus in pazienti con compromessa funzionalità epatica.
Istruzioni per l’uso:
I pazienti devono ricevere adeguate istruzioni per un uso appropriato dell’inalatore (vedere il Foglio illustrativo per il paziente).
Durante l’inalazione il paziente deve preferibilmente stare in posizione eretta o seduto. L’inalatore è stato progettato per un impiego in posizione verticale.
Verifica del funzionamento dell’inalatore:
Prima di utilizzare per la prima volta l’inalatore togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare energicamente l’inalatore, tenere l’inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto il boccaglio, quindi effettuare spruzzi nell’aria fino a che il contatore indica il numero 120, per accertarsi che funzioni. L’inalatore deve essere agitato immediatamente prima di effettuare ciascuno spruzzo. Qualora l’inalatore non sia stato utilizzato da una settimana o più, togliere il cappuccio protettivo del boccaglio, agitare energicamente l’inalatore ed effettuare due spruzzi nell’aria. Ogni volta che l’inalatore viene attivato il contatore di dosi diminuirà di una unità.
Uso dell’inalatore:
Il paziente deve rimuovere il coperchio del boccaglio premendo delicatamente i lati del coperchio.
Il paziente deve controllare l’interno e l’esterno dell’inalatore, compreso il boccaglio, per verificare l’assenza di corpi estranei.
Il paziente deve agitare bene l’inalatore per assicurarsi di rimuovere qualsiasi corpo estraneo e che il contenuto dell’inalatore sia miscelato in modo uniforme.
Il paziente deve tenere l’inalatore in posizione verticale fra il pollice e l’indice (il pollice deve appoggiare sulla base dell’inalatore, sotto il boccaglio).
Il paziente deve espirare completamente e porre il boccaglio in bocca in mezzo ai denti e chiudervi le labbra intorno. Non si deve mordere il boccaglio.
Immediatamente dopo aver iniziato ad inspirare attraverso l’inalatore con la bocca, il paziente deve premere con fermezza la parte superiore dell’inalatore per rilasciare Aliflus continuando ad inspirare costantemente e profondamente.
Trattenendo il respiro, il paziente deve togliere l’inalatore dalla bocca e sollevare il dito dalla parte superiore dell’inalatore. Continuare a trattenere il respiro il più a lungo possibile.
Per assumere una seconda inalazione, il paziente deve tenere l’inalatore in posizione verticale e deve attendere circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni da 3 a 7.
Il paziente deve rimettere immediatamente il coperchio del boccaglio nella posizione corretta premendo con fermezza e facendolo scattare. Non è richiesta una pressione eccessiva, e il coperchio si posizionerà con uno scatto.
Importante
Il paziente non deve effettuare in maniera affrettata le fasi 5, 6 e 7. È importante che il paziente inizi ad inspirare il più lentamente possibile immediatamente prima di premere l’inalatore. Per le prime volte il paziente deve esercitarsi di fronte ad uno specchio. Se osserva una “nebbiolina” che proviene dalla parte superiore o dai lati dell’inalatore deve ripetere l’operazione partendo dalla fase 2.
È necessario che il paziente si procuri una nuova confezione di medicinale quando il contatore di dosi mostra il numero 020. Il contatore si fermerà sullo 000 quando tutte le dosi previste siano state impiegate. Sostituire l’inalatore quando il contatore di dosi presenta il numero 000.
Non tentare mai di alterare il numero delle dosi riportate nel contatore o di staccare il contatore dal contenitore metallico.
Il contatore non può essere riportato nella posizione iniziale ed è connesso in maniera permanente al contenitore metallico.
Pulizia dell’inalatore:
L’inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana.
Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio.
Non rimuovere il contenitore metallico dall’inalatore in materiale plastico.
Asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio e dell’inalatore plastico con un panno asciutto, o con un tessuto asciutto
Rimettere il coperchio protettivo sul boccaglio nella posizione corretta. Non è richiesta una pressione eccessiva, e il coperchio si posizionerà con uno scatto.
Non immergere il contenitore metallico nell’acqua
Aliflus è controindicato in pazienti con ipersensibilità ad uno dei principi attivi o all’eccipiente.
Il trattamento dell’asma deve essere eseguito normalmente sulla base di un programma graduale e la risposta del paziente deve essere controllata sia clinicamente che mediante test di funzionalità polmonare.
Aliflus non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell’asma per la quale è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza ed a breve durata d’azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il loro medicinale da impiegare per la risoluzione di un attacco acuto di asma.
I pazienti non devono iniziare la terapia con Aliflus durante un episodio di riacutizzazione dell’asma o se hanno un significativo peggioramento o un asma che peggiora acutamente.
Durante il trattamento con Aliflus si possono verificare eventi indesiderati gravi correlati all’asma ed episodi di riacutizzazione. I pazienti debbono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l’inizio della terapia con Aliflus.
L’aumento dell’uso di broncodilatatori a breve durata d’azione per il sollievo dei sintomi dell’asma è indice di un peggioramento del controllo dell’asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico.
Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea. Il paziente deve essere esaminato da un medico anche ogni volta che il dosaggio impiegato di Aliflus non sia stato in grado di fornire un adeguato controllo dell’asma. Deve essere presa in considerazione la possibilità di somministrare una terapia corticosteroidea addizionale.
Una volta che i sintomi dell’asma siano controllati, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di Aliflus. È importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di Aliflus (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con Aliflus non deve essere interrotto bruscamente.
Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Aliflus deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare.
Raramente, a dosi terapeutiche elevate Aliflus può causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Pertanto Aliflus deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari, anomalie del ritmo cardiaco, diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio.
Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8) e ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva Aliflus a pazienti con anamnesi di diabete mellito.
Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso dopo l’assunzione della dose. Si deve immediatamente sospendere la terapia con Aliflus, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa.
In particolare nei pazienti dove esiste motivo di supporre che la funzione surrenale sia compromessa da una precedente terapia steroidea sistemica, il passaggio alla terapia con Aliflus deve essere effettuato con cautela.
Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. È molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. È importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.
Si raccomanda che l’altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarità.
Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi può dar luogo a soppressione surrenale e crisi surrenale acuta. Possono essere particolarmente a rischio bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone (tipicamente > 1000 mcg/die). Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenale acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di 1000 mcg. Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenale acuta includono: traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere: anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Deve essere presa in considerazione la necessità di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva.
L’assorbimento sistemico del salmeterolo e del fluticasone propionato avviene in massima parte attraverso i polmoni. Dal momento che l’impiego di un apparecchio distanziatore con un inalatore pre-dosato può aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve considerare che ciò può condurre potenzialmente ad un aumento del rischio che si verifichino effetti indesiderati sistemici. Dati di farmacocinetica per dose singola hanno dimostrato che l’esposizione sistemica al salmeterolo ed al fluticasone propionato può aumentare fino a due volte quando venga impiegato con Aliflus l’apparecchio distanziatore Aerochamber Plus, rispetto a quando venga impiegato l’apparecchio distanziatore Volumatic.
I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalità della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza. Tale possibilità di un’alterata funzionalità surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un’appropriata terapia corticosteroidea. Il grado di alterata funzionalità surrenale può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche.
Il ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l’impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. Esiste anche un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministri contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Nell’ambito di uno studio della durata di 3 anni, condotto in pazienti con Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) che ricevevano Aliflus in confronto a placebo (vedere paragrafo 4.8), si è osservato un aumento delle segnalazioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore (particolarmente polmonite e bronchite). In uno studio della durata di 3 anni in BPCO, i pazienti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (<25kg/m²) ed i pazienti affetti da una forma molto grave della malattia (FEV1<30% del normale previsto) erano in una condizione di maggior rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento. I medici devono prestare particolare attenzione per il possibile sviluppo di polmonite e di altre infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti con BPCO dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni e delle riacutizzazioni della BPCO spesso si sovrappongono. Se un paziente con BPCO grave ha manifestato polmonite il trattamento con Aliflus deve essere valutato nuovamente.
I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) suggerivano che i pazienti di etnia Afro-Americana fossero esposti ad un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con salmeterolo rispetto a placebo (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se ciò fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori. I pazienti di origine nera-Africana oppure Afro-Caraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano durante la terapia con Aliflus.
L’uso contemporaneo di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l’esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento contemporaneo con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5)
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Devono essere evitati i beta-bloccanti selettivi e non selettivi nei pazienti con asma a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego.
L’uso concomitante di altri farmaci che contengono beta adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
Fluticasone propionato
In condizioni normali, si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P450 3A4 nell’intestino e nel fegato. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.
In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in volontari sani, il ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) alla dose di 100 mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico. Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenale. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici attesi non superino l’aumento di rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi.
In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l’esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola. Ciò ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo. Ci si attende che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato.
Salmeterolo
Potenti inibitori del citocromo CYP3A4
La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 mcg due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1.4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo per dosi ripetute.
La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina e ritonavir).
Moderati inibitori del citocromo CYP3A4
La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 mcg due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell’esposizione a salmeterolo (1.4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La co-somministrazione di eritromicina non è stata associata a gravi effetti indesiderati.
Non ci sono dati sufficienti circa l’uso del salmeterolo e fluticasone propionato durante la gravidanza e l’allattamento nell’uomo per stabilirne i possibili effetti dannosi. In studi nell’animale sono state riscontrate anomalie fetali a seguito di somministrazione di beta-2-agonisti e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3).
La somministrazione di Aliflus nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto.
Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell’asma.
Non sono disponibili dati sull’uso durante l’allattamento per l’uomo. Nei ratti, sia il salmeterolo che il fluticasone propionato sono escreti nel latte. La somministrazione di Aliflus in donne che stanno allattando al seno deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il bambino.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Poiché Aliflus contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti possono essere previste. Non si osserva incidenza di effetti indesiderati addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti.
Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati con il salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100), rari (≥1/10.000, <1/1000) e molto rari (<1/10.000), incluse segnalazioni isolate. Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione. Gli eventi molto rari sono risultanti dai dati di monitoraggio spontaneo successivo alla commercializzazione del farmaco.
| Classificazione sistemica organica | Evento avverso | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Candidiasi della bocca e della gola Polmonite Bronchite | Comune *#Comune *#Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni: Reazioni di ipersensibilità cutanea Angioedema (principalmente del viso ed edema dell’orofaringe), sintomi respiratori (dispnea e/o broncospasmo), reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico | Non comuni Molto rari |
| Patologie endocrine | Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, | Molto rari |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia Iperglicemia | #Comune Molto raro |
| Disturbi psichiatrici | Ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità (particolarmente nei bambini) | Molto rari |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Tremori | Molto comune * Comuni |
| Patologie dell’occhio | Cataratta e glaucoma | Molto raro |
| Patologie cardiache | Palpitazioni Tachicardia Aritmie cardiache (incluse: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) | Comuni Non comune Molto rari |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinofaringite Irritazione della gola Raucedine/disfonia Sinusite Broncospasmo paradosso | **#Molto Comune Comune Comune *#Comune Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Contusioni | *#Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari Fratture traumatiche Artralgia Mialgia | Comune *#Comune Molto raro Molto raro |
* segnalato comunemente con il placebo
** segnalato molto comunemente con il placebo
# segnalato in uno studio in BPCO nell’arco di 3 anni
Sono stati segnalati gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con beta-2-agonisti, quali: tremore, palpitazioni e cefalea, che tendono ad essere transitori ed a ridursi con il proseguimento regolare della terapia.
A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola. La raucedine e la candidiasi possono essere alleviate facendo gargarismi con acqua dopo l’uso di Aliflus. La candidiasi sintomatica può essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con Aliflus.
In studi condotti in pazienti con Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è stata segnalata polmonite.
I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, l’ aspetto Cushingoide, la soppressione della funzione surrenale, il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, la diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4).
Vi sono state segnalazioni molto rare di iperglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Come con altra terapia inalatoria si può verificare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4).
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Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Aliflus, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci presi singolarmente.
I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono tremore, cefalea e tachicardia. Gli antidoti preferiti sono i beta-bloccanti cardioselettivi che devono essere impiegati con cautela in pazienti con una storia di broncospasmo. Se la terapia con Aliflus deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente beta-agonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un’appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre si può verificare ipokaliemia e deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio.
Acuto: l’inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate può condurre ad una soppressione temporanea della funzione surrenale. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzione surrenale viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.
Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale: Può essere necessario ilmonitoraggio della riserva surrenale. In caso di sovradosaggio da fluticasone propionato, la terapia con Aliflus può essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.
Categoria farmacoterapeutica: adrenergici ed altri antiasmatici.
Codice ATC: R03AK06
Studi Clinici con Aliflus nell’Asma
Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di Aliflus rispetto ad un corticosteroide inalatorio (Fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **Controllo Totale dell’asma oppure della più alta dose di farmaco consentita dallo studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Aliflus raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
Il Buon Controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con Aliflus che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Aliflus confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici non precedentemente trattati con steroidi il tempo di trattamento necessario perché si ottenesse una settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Aliflus confrontato con 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:
| Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi |
| Trattamento precedente allo studio | Salmeterolo/FP | FP |
| WC | TC | WC | TC |
| Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo beta-2-agonista a breve durata d’azione SABA) | 78% | 50% | 70% | 40% |
| Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (≤500mcg BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) | 75% | 44% | 60% | 28% |
| Dose media di Corticosteroide inalatorio (>500-1000mcg BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) | 62% | 29% | 47% | 16% |
| Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento | 71% | 41% | 59% | 28% |
*Buon Controllo dell’asma: presenza occasionale di sintomi o uso occasionale di SABA o funzione polmonare inferiore all’80% del previsto unitamente ad assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.
**Controllo Totale dell’asma: assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, funzione polmonare superiore od uguale all’80% del previsto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che Aliflus 50/100 mcg due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di Aliflus due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Aliflus per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate al beta-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; ed una incidenza simile delle reazioni avverse correlate al corticosteroide inalatorio (ad es. candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con il dosaggio normale di una inalazione assunta due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di reazioni avverse correlate al beta-agonista.
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
SMART era uno studio condotto negli USA (multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane) che ha randomizzato 13.176 pazienti al trattamento con salmeterolo (50mcg due volte al giorno) e 13.179 pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti venivano arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell’arruolamento farmaci per il trattamento dell’asma (ma non un Beta Agonista a Lunga Durata d’Azione, LABA). Al momento dell’ingresso nello studio veniva registrato l’impiego basale di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio. L’endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti correlate ad eventi respiratori e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.
Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario
| Gruppi di pazienti | Numero di eventi correlati all’endpoint primario/numero di pazienti | Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) |
| salmeterolo | placebo |
| Tutti i pazienti | 50/13.176 | 36/13.179 | 1,40 (0,91-2,14) |
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 23/6.127 | 19/6.138 | 1,21 (0,66-2,23) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 27/7.049 | 17/7.041 | 1,60 (0,87-2,93) |
| Pazienti Afro-Americani | 20/2.366 | 5/2.319 | 4,10 (1,54-10,90) |
(Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%)
Risultati principali dello studio SMART suddivisi per impiego di steroidi inalatori al basale: endpoint secondari
| | Numero di eventi correlati all’endpoint secondario/numero di pazienti | Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) |
| salmeterolo | placebo |
| Casi di morte correlati a fenomeni di natura respiratoria |
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 10/6.127 | 5/6.138 | 2,01 (0,69-5,86) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 14/7.049 | 6/7.041 | 2,28 (0,88-5,94) |
| Numero combinato di morti correlate all’asma o di eventi pericolosi per la vita |
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 16/6.127 | 13/6.138 | 1,24 (0,60-2,58) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 21/7.049 | 9/7.041 | 2,39 (1,10-5,22) |
| Casi di morte correlati all’asma |
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 4/6.127 | 3/6.138 | 1,35 (0,30-6,04) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 9/7.049 | 0/7.041 | * |
(*= non è stato possibile calcolare il rischio a causa dell’assenza di eventi nel gruppo con placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.
Meccanismo di azione
Aliflus contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione.
Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci:
Salmeterolo:
Il salmeterolo è un agonista selettivo dei beta-2-adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito del recettore.
Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei beta-2-agonisti convenzionali a breve durata di azione.
Fluticasone propionato:
Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti indesiderati rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
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La farmacocinetica di salmeterolo e fluticasone propionato somministrati contemporaneamente per via inalatoria è simile a quella di ciascuno dei due composti somministrati separatamente. Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.
Salmeterolo:
Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo in conseguenza della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche che si riscontrano alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o meno).
Fluticasone propionato:
La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente fra il 5 e l’11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, quindi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce in modo irrilevante all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilità orale inferiore all’1 %. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.
La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) ed un’emivita finale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.
Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati.
La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
Negli studi sull’animale in cui il salmeterolo xinafoato ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate.
Gli studi nell’animale con salmeterolo xinafoato hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della co-somministrazione in ratti, a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l’aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale.
Il propellente non clorofluorocarburo, Norflurano, ha dimostrato, in un’ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti.
Norflurano (HFA134a)
Non pertinente.
2 anni
Riposizionare il coperchio sul boccaglio con fermezza e farlo scattare.
Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Il contenitore non deve essere bucato, rotto o bruciato anche se apparentemente vuoto.
Come per la maggior parte dei farmaci formulati in contenitori sotto pressione, l’effetto terapeutico di questo medicinale può diminuire quando il contenitore è freddo.
La sospensione è contenuta in contenitore sotto pressione da 8 ml in lega di alluminio, laccato all’interno, sigillato con una valvola dosatrice. Il contenitore è posto in un inalatore in materiale plastico fornito di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere. Il contenitore è connesso ad un contatore di dosi che mostra il numero delle dosi del medicinale rimanenti. Il numero è visibile in una finestra posta nel retro dell’inalatore in materiale plastico. Un contenitore sotto pressione eroga 120 dosi.
Gli inalatori sono disponibili in scatole di cartone contenenti:
1 inalatore da 120 dosi
oppure 3 inalatori da 120 dosi
oppure 10 inalatori da 120 dosi – uso limitato alle farmacie ospedaliere (a scopo di dispensazione).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Menarini International Operations Luxembourg S.A. – Avenue de la Gare, 1, Luxembourg
su licenza GlaxoSmithKline S.p.A.
Concessionario per la vendita:
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. – Via Sette Santi, 3 - Firenze
Aliflus 25/50 mcg /dose Sospensione pressurizzata per inalazione
1 inalatore da 120 dosi AIC: 034463101/M
Aliflus 25/125 mcg /dose Sospensione pressurizzata per inalazione
1 inalatore da 120 dosi AIC: 034463113/M
Aliflus 25/250 mcg /dose Sospensione pressurizzata per inalazione
1 inalatore da 120 dosi AIC: 034463125/M
09/06/2001
Maggio 2010