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ALKERAN
Una compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: melfalan 2 mg
Per gli eccipienti vedere 6.1
Compresse rivestite con film
ALKERAN è indicato nel trattamento del:
- mieloma multiplo
- adenocarcinoma ovarico avanzato.
Da solo o in combinazione con altri farmaci ha un significativo effetto terapeutico in una parte dei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato.
ALKERAN è efficace nel trattamento di una parte dei pazienti affetti da policitemia vera.
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ALKERAN è un farmaco citotossico appartenente alla classe degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti.
Poiché ALKERAN è un agente mielosoppressivo, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici e, se necessario, la dose deve essere modificata (vedere sezione 4.4).
Adulti
Dopo somministrazione orale l'assorbimento di ALKERAN è variabile. Al fine di assicurare il raggiungimento di livelli potenzialmente terapeutici può rendersi necessario un cauto aumento della dose fino a che non si riscontri mielosoppressione.
Mieloma multiplo
Uno schema tipico di dosaggio per via orale comprende: 0,15 mg/Kg di peso corporeo al giorno per via orale in dosi frazionate, per 4 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l'altro.
Sono stati utilizzati numerosi regimi terapeutici. Per conoscerne i dettagli è necessario consultare la letteratura scientifica.
La somministrazione di ALKERAN e prednisone puo` essere più efficace di ALKERAN da solo.
L'associazione è di solito somministrata ad intervalli, anche se la superiorità di questa modalità di trattamento rispetto ad una terapia continua non è stata dimostrata. Nei pazienti che rispondono al trattamento, il prolungamento della terapia oltre un anno non sembra condurre a un miglioramento dei risultati.
Adenocarcinoma ovarico avanzato
Lo schema tipico è di 0,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, somministrati per via orale per 5 giorni. Il trattamento viene ripetuto ad intervalli di 4-8 settimane, o appena il midollo osseo ha recuperato la sua normale funzionalità.
Carcinoma mammario avanzato
ALKERAN è stato somministrato per via orale a dosi di 0,15 mg/kg di peso corporeo o di 6 mg/m² di superficie corporea al giorno, per 5 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l'altro. In caso di tossicità midollare il dosaggio veniva ridotto.
Policitemia vera
La dose abituale per indurre la remissione è di 6-10 mg al giorno per 5-7 giorni e in seguito, di 2-4 mg al giorno fino al conseguimento di un soddisfacente controllo della malattia. La terapia di mantenimento comprende un dosaggio di 2-6 mg una volta alla settimana. Durante la terapia di mantenimento è fondamentale un attento controllo ematologico ed un aggiustamento del dosaggio sulla base dei risultati dei frequenti esami emocromocitometrici.
Uso in pediatria
ALKERAN, nell'ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.
Pazienti anziani
Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nell’anziano, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nell’anziano è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nell’anziano, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.
Pazienti con insufficienza renale
(Vedere anche sezione 4.4).
La clearance di ALKERAN, sebbene variabile, si riduce in caso di insufficienza renale.
I dati farmacocinetici attualmente disponibili non indicano una necessità assoluta di riduzione del dosaggio quando il farmaco viene somministrato per via orale. Tuttavia inizialmente è prudente utilizzare una dose ridotta.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere la sezione 4.6).
ALKERAN è un farmaco citotossico attivo da usare solo sotto la supervisione di medici esperti nell'uso di tali farmaci.
L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.
Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere sezione 6.6
Monitoraggio
Poiché ALKERAN è un potente agente mielodepressivo, è fondamentale effettuare un accurato controllo delle cellule ematiche al fine di evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione e il rischio di una irreversibile aplasia midollare.
I valori emocromocitometrici possono continuare a decrescere anche dopo che il trattamento è stato sospeso, pertanto al primo segnale di un abnorme abbassamento del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.
ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti recentemente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti a un maggiore rischio di tossicità midollare.
Insufficienza renale
La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche depressione midollare uremica. È necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere sezione 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti.
Nelle prime fasi della terapia con melfalan in pazienti con mieloma e danno renale sono stati osservati significativi aumenti transitori dell’azotemia.
Mutagenesi
Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco.
Cancerogenesi
È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, malattia da crio-agglutinine e cancro dell'ovaio.
Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche, trattati con o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l'uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l'incidenza di leucemia acuta.
Quando si prende in considerazione l'uso di melfalan il rischio leucemogeno deve essere bilanciato con i potenziali benefici terapeutici.
Effetti sulla fertilità
Alkeran causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.
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Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
L'associazione di acido nalidixico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini.
Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Gravidanza
Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato ALKERAN.
L'uso del melfalan deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre.
Allattamento
Le madri in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno.
Teratogenesi
Il potenziale effetto teratogeno di ALKERAN non è stato studiato. In ragione delle sue proprietà mutagene e delle similitudini strutturali con noti composti teratogeni, è possibile che il melfalan possa causare difetti congeniti nella prole di pazienti trattati con il farmaco.
Per gli effetti sulla fertilità vedere sezioni 4.4 e 5.3
Non esistono dati.
Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.
Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione:
molto comune >1/10, comune >1/100, <1/10, non comune >1/1000, <1/100, raro >1/10000, <1/1000, molto raro <1/10000, non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: depressione midollare, che si manifesta con leucopenia, trombocitopenia e anemia
Raro: anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo)
Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali)
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea, vomito, diarrea; stomatite ad alte dosi
Raro: stomatite a dosi convenzionali
Fino al 30% dei pazienti trattati con melfalan a dosi orali convenzionali ha manifestato effetti gastrointestinali quali nausea e vomito.
Patologie epatobiliari
Raro: disturbi epatici che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica a manifestazioni cliniche quali epatite e ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia a dosi elevate
Comune: alopecia a dosi convenzionali
Raro: Rash maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario)
Patologie renali ed urinarie
Comune: temporanei aumenti significativi dell’azotemia sono stati osservati negli stadi precoci della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale.
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Sintomi e segni
I segni più frequenti di iperdosaggio acuto conseguente a somministrazione per via orale sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali, come la nausea, il vomito, la diarrea. L'effetto tossico principale è la depressione midollare che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Trattamento
Se necessario si devono istituire misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l'ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antiinfettivi, l'uso di fattori ematologici di crescita.
Non si conoscono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall'avvenuto sovradosaggio, fino a che non vi sia evidenza di recupero.
Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici – Sostanze alchilanti – Analoghi della mostarda azotata.
Codice ATC: L01AA03
Meccanismo di azione
Melfalan è un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l'alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l'atomo di azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti di DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.
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Assorbimento
L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco.
Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85%.
La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.
In uno studio con 18 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,2-0,25 mg/kg di peso corporeo per via orale, la concentrazione plasmatica massima (range 87-350 nanogrammi/ml) era raggiunta entro 0,5-2,0 ore.
L'assunzione di compresse di ALKERAN subito dopo il pasto determina un ritardo nel raggiungimento della concentrazione di picco plasmatico e una riduzione del 39-45% dell'area delimitata dalle curve tempoconcentrazione plasmatica.
Eliminazione
In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo, la media dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 minuti, con l’11% del farmaco che si ritrova nelle urine durante le 24 ore.
In 18 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,2-0,25 mg/kg di peso corporeo per via orale, l’emivita di eliminazione media è stata di 1,12 ± 0,15 ore.
Popolazioni speciali di pazienti
Insufficienza renale
La clearance di melfalan può essere diminuita nell’insufficienza renale (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione - Pazienti con insufficienza renale e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego - Insufficienza renale).
Anziani
Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Mutagenesi
Melfalan è mutageno negli animali.
Effetti sulla fertilità
Esistono evidenze da studi nell'animale che ALKERAN può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi. Pertanto è possibile che ALKERAN possa causare nell'uomo sterilità temporanea o permanente.
Nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, macrogol
Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.
Due anni.
Conservare a temperatura compresa tra 2-8 °C, in luogo asciutto.
ALKERAN 2 mg è fornito come compresse rotonde, bianche. Biconvesse, con il marchio “GXEH3” su un lato e “A” sull’altro, contenute in flacone di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino da 25 compresse.
ALKERAN 2 mg Compresse rivestite con film – Flacone da 25 compresse
Manipolazione sicura di ALKERAN Compresse
L'utilizzo delle preparazioni di melfalan deve seguire le raccomandazioni che si riferiscono ai farmaci citotossici in accordo con le normative locali.
Accertato che il rivestimento esterno della compressa è intatto, non ci sono rischi nel maneggiare ALKERAN.
Le compresse di ALKERAN non devono essere divise.
Eliminazione
Le rimanenze di ALKERAN compresse devono essere distrutte in conformità alle normative locali per la distruzione dei farmaci citotossici.
The Wellcome Foundation Ltd., Greenford - Gran Bretagna.
Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A. - Verona.
ALKERAN 2 mg Compresse rivestite con film A.I.C. 021250030
22 Aprile 1969/Maggio 2005
Maggio 2009