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ALLI
Ogni capsula rigida contiene 60 mg di orlistat.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida
La capsula ha una banda centrale di colore blu scuro, e testa e corpo di colore turchese con impresso “alli”.
Alli è indicato per la perdita di peso in adulti sovrappeso (indice di massa corporea, BMI, ≥ 28 kg/m²) e deve essere assunto in associazione a una dieta moderatamente ipocalorica e a ridotto contenuto di grassi.
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Adulti
Il dosaggio raccomandato di alli è di una capsula da 60 mg da assumere tre volte al giorno. La capsula deve essere ingerita con acqua subito prima, durante o fino ad un’ora dopo ogni pasto principale. Se un pasto viene saltato o se non contiene grassi, la dose di orlistat deve essere omessa. Non si devono assumere più di tre capsule da 60 mg nelle 24 ore.
Il trattamento non deve superare i 6 mesi.
I pazienti che non riescono a perdere peso dopo 12 settimane di trattamento con alli, devono consultare il loro medico o farmacista. Potrebbe essere necessario interrompere il trattamento.
La dieta e l’esercizio fisico sono componenti importanti di un programma per perdere peso. Si raccomanda di iniziare una dieta ed un programma di esercizio fisico prima di cominciare il trattamento con alli.
Durante il trattamento con orlistat, il paziente deve seguire una dieta bilanciata dal punto di vista nutrizionale e moderatamente ipocalorica, che contenga circa il 30 % di calorie derivanti dai grassi (per es. in una dieta da 2.000 kcal al giorno, questo equivale ad un quantitativo < 67 g di grassi).
L’assunzione giornaliera di grassi, carboidrati e proteine deve essere distribuita nei tre pasti principali.
La dieta e il programma di esercizio fisico devono continuare anche quando il trattamento con alli viene sospeso.
Popolazioni speciali
Alli non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni perché i dati di sicurezza ed efficacia in queste popolazioni sono insufficienti.
Sono disponibili solo dati limitati sull’uso di orlistat negli anziani.
Gli effetti di orlistat nei soggetti con insufficienza epatica e/o renale non sono stati studiati.
Tuttavia, dal momento che orlistat è assorbito solo in minima parte, non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani e nei soggetti affetti da insufficienza epatica e/o renale.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Trattamento concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5)
• Sindrome da malassorbimento cronico
• Colestasi
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
• Trattamento concomitante con warfarin o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)
I pazienti devono essere invitati ad aderire alle raccomandazioni dietetiche ricevute (vedere paragrafo 4.2). La possibilità che insorgano sintomi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8) può aumentare se orlistat viene assunto con un singolo pasto o con una dieta ricchi di grassi.
Il trattamento con orlistat potrebbe compromettere l’assorbimento di vitamine liposolubili (A, D, E e K) (vedere paragrafo 4.5). Per questo motivo, deve essere assunto un supplemento multivitaminico prima di coricarsi.
Poiché la perdita di peso può associarsi a un miglioramento del controllo metabolico del diabete, i pazienti che assumono un farmaco per il diabete devono consultare il medico prima di iniziare il trattamento con alli, qualora si renda necessario aggiustare la dose del farmaco antidiabetico.
La perdita di peso può associarsi ad un miglioramento della pressione arteriosa e dei livelli di colesterolo. I pazienti che assumono un farmaco per l’ipertensione o l’ipercolesterolemia devono consultare il medico o il farmacista durante il trattamento con alli, qualora si renda necessario aggiustare la dose di questi farmaci.
I pazienti che assumono amiodarone devono consultare il medico prima di iniziare il trattamento con alli (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati segnalati casi di sanguinamento rettale in pazienti in trattamento con orlistat. Nel caso questo si verifichi, il paziente deve consultare un medico.
E’ raccomandato l’impiego di un metodo contraccettivo addizionale per prevenire il possibile insuccesso dei contraccettivi orali che potrebbe verificarsi in caso di diarrea grave (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti affetti da nefropatia devono consultare il medico prima di iniziare il trattamento con alli, dal momento che l’uso di orlistat può raramente risultare associato a iperossaluria e nefropatia da ossalati.
Quando orlistat e levotiroxina vengono assunti contemporaneamente possono manifestarsi ipotiroidismo e/o un ridotto controllo dell’ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che assumono levotiroxina devono consultare il medico prima di iniziare il trattamento con alli, in quanto può rendersi necessario assumere orlistat e levotiroxina in orari diversi e correggere la dose di levotiroxina.
I pazienti che assumono un farmaco anti-epilettico devono consultare il medico prima di iniziare il trattamento con alli, in quanto tali soggetti devono essere monitorati per individuare eventuali variazioni nella frequenza e nell’intensità delle convulsioni. Se ciò accadesse, si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare orlistat e i farmaci anti-epilettici in orari diversi (vedere paragrafo 4.5).
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Ciclosporina
Una diminuzione nei livelli plasmatici di ciclosporina è stata osservata in uno studio di interazione farmacologica ed è stata anche riportata in molti casi di somministrazione concomitante con orlistat.
Questo potrebbe comportare una diminuzione dell’efficacia immunosoppressiva della ciclosporina.
L’uso concomitante di alli e ciclosporina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Anticoagulanti orali
La somministrazione di warfarin o altri anticoagulanti orali in concomitanza con orlistat può influire sui valori di rapporto normalizzato internazionale (International Normalised Ratio INR) (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di alli e warfarin o altri anticoagulanti orali è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Contraccettivi orali
L’assenza di una interazione tra contraccettivi orali ed orlistat è stata dimostrata in specifici studi di interazione tra farmaci. Tuttavia, orlistat, può indirettamente ridurre la disponibilità dei contraccettivi orali e portare, in alcuni singoli casi, ad una gravidanza indesiderata. Si raccomanda un metodo contraccettivo addizionale in caso di diarrea grave (vedere paragrafo 4.4).
Levotiroxina
Quando orlistat e levotiroxina vengono assunti contemporaneamente possono manifestarsi ipotiroidismo e/o un ridotto controllo dell’ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.4). Tali effetti possono essere dovuti ad un ridotto assorbimento di sali di iodio e/o di levotiroxina.
Farmaci anti-epilettici
Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati contemporaneamente con orlistat e farmaci anti-epilettici, come per es. valproato, lamotrigina; per tali casi non si può escludere una relazione causale dovuta ad un’interazione. Orlistat può diminuire l’assorbimento di farmaci anti-epilettici, portando a convulsioni.
Vitamine liposolubili
La terapia con orlistat può potenzialmente ridurre l’assorbimento di vitamine liposolubili (A, D, E e K).
Negli studi clinici i livelli plasmatici delle vitamine A, D, E e K, e del beta-carotene si sono mantenuti nel range di normalità in un’ampia maggioranza di soggetti sottoposti a terapia con orlistat fino a 4 anni. Tuttavia, si devono invitare i pazienti ad assumere un supplemento multivitaminico prima di coricarsi, per aiutare ad assicurare un adeguato apporto vitaminico (vedere paragrafo 4.4).
Acarbose
In mancanza di studi di interazione farmacocinetica, alli non è raccomandato nei pazienti trattati con acarbose.
Amiodarone
Si è osservata una diminuzione nei livelli plasmatici di amiodarone, somministrato come dose singola, in un numero limitato di volontari sani trattati contemporaneamente con orlistat. La rilevanza clinica di questo effetto nei pazienti in terapia con amiodarone è tuttora non nota. I pazienti che assumono amiodarone devono consultare il medico prima di iniziare il trattamento con alli. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di amiodarone durante il trattamento con alli.
Per orlistat non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Alli è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza.
Dal momento che non è noto se orlistat sia escreto nel latte materno, alli è controindicato in corso di allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Orlistat non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Le reazioni avverse ad orlistat sono prevalentemente a carico dell’apparato gastrointestinale e sono correlate all’effetto farmacologico del medicinale sull’inibizione dell’assorbimento dei grassi ingeriti.
Le reazioni avverse gastrointestinali identificate negli studi clinici con orlistat 60 mg della durata da 18 mesi a 2 anni sono state generalmente lievi e transitorie. Si sono manifestate generalmente in fase precoce di trattamento (entro 3 mesi) e la maggior parte dei pazienti ha manifestato solo un episodio. Il consumo di una dieta povera di grassi tende a diminuire la probabilità di sviluppare reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le frequenze delle reazioni avverse identificate durante la fase post-marketing di orlistat non sono note in quanto queste reazioni sono state riportate volontariamemente da una popolazione di dimensioni non definite.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi e per frequenza | Reazione/evento avverso |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non nota | Diminuzione della protrombina e aumento dell’INR (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Reazioni di ipersensibilità, gra cui anafilassi, broncospasmo, angioedema, prurito, eritema e orticaria |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Ansia† |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Perdite oleose |
| Flatuelnza con emissione di feci |
| Defecazione urgente |
| Feci grasse oleose |
| Evacuazione oleosa |
| Flatulenza |
| Feci soffici |
| Comune | Dolore addominale |
| Incontinenza fecale |
| Feci liquide |
| Aumentata defecazione |
| Non nota | Diverticolite |
| Pancreatite |
| Lieve sanguinamento rettale (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Nefropata da ossalati |
| Patologie epatobiliari | |
| Non nota | Epatite |
| Colelitiasi |
| Aumento delle transsaminasi e della fosfatasi alcalina |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Non nota | Eruzione bollosa |
†È plausibile che il trattamento con orlistat possa indurre ansia anticipatoria o secondaria alle reazioni avverse gastrointestinali.
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Sono state studiate dosi singole di 800 mg di orlistat e dosi multiple fino a 400 mg tre volte al giorno per 15 giorni in soggetti normopeso e obesi senza riscontro di evidenze cliniche significative. Inoltre dosi di 240 mg tre volte al giorno sono state somministrate a pazienti obesi per 6 mesi. La maggioranza dei casi di sovradosaggio con orlistat ricevuti successivamente alla commercializzazione non ha riportato reazioni avverse o ha riportato reazioni avverse simili a quelle riportate con la dose raccomandata.
In caso di sovradosaggio, è necessario rivolgersi al medico. Nel caso si dovesse verificare un sovradosaggio significativo di orlistat, si raccomanda di tenere il paziente sotto osservazione per 24 ore. Sulla base degli studi clinici e di quelli sull’animale, tutti gli effetti sistemici attribuibili alle proprietà di inibizione delle lipasi da parte di orlistat dovrebbero essere rapidamente reversibili.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci contro l’obesità ad azione periferica, codice ATC A08AB01.
Orlistat è un inibitore potente, specifico e ad azione prolungata delle lipasi gastrointestinali. Esercita la sua attività terapeutica nel lume dello stomaco e dell’intestino tenue formando un legame covalente con il sito attivo della serina delle lipasi gastriche e pancreatiche. L’enzima inattivato non è pertanto disponibile per idrolizzare ad acidi grassi liberi assorbibili e monogliceridi i grassi assunti con la dieta sotto forma di trigliceridi. Sulla base degli studi clinici è stato stimato che orlistat 60 mg preso tre volte al giorno blocchi l’assorbimento di circa il 25 % dei grassi introdotti con la dieta. L’effetto di orlistat dà luogo ad un aumento dei grassi fecali già da 24 a 48 ore dopo la somministrazione. Dopo l’interruzione del trattamento, il contenuto di grasso nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento entro 48-72 ore.
Due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, condotti in adulti con BMI ≥ 28 kg/m² supportano l’efficacia di orlistat 60 mg preso tre volte al giorno in associazione ad una dieta ipocalorica e a ridotto contenuto di grassi. Il parametro primario, la variazione del peso corporeo rispetto al basale (momento della randomizzazione), è stato valutato in termini di peso corporeo nel tempo (Tabella 1) e di percentuale di soggetti che hanno perso ≥ 5 % o ≥ 10 % del peso (Tabella 2).
Anche se la perdita di peso è stata valutata per 12 mesi di trattamento in entrambi gli studi, la perdita maggiore si è verificata nei primi 6 mesi.
| Tabella 1: Effetto di 6 mesi di trattamento sul peso corporeo misurato al basale |
| | Gruppo di trattamento | N | Variazione media relativa (%) | Variazione media (kg) |
| Studio 1 | Placebo | 204 | -3,24 | -3,11 |
| Orlistat 60 mg | 216 | -5,55 | -5,20a |
| Studio 2 | Placebo | 183 | -1,17 | -1,05 |
| Orlistat 60 mg | 191 | -3,66 | -3,59a |
| Dati aggregati | Placebo | 387 | -2,20 | -2,09 |
| Orlistat 60 mg | 407 | -4,60 | -4,40a |
| a p<0,001 verso placebo |
| Tabella 2: Analisi dei responder a 6 mesi |
| | Soggetti che hanno perso ≥5% del peso corporeo basale (%) | Soggetti che hanno perso ≥10% del peso corporeo basale (%) |
| | Placebo | Orlistat 60 mg | Placebo | Orlistat 60 mg |
| Studio 1 | 30,9 | 54,6a | 10,3 | 21,3b |
| Studio 2 | 21,3 | 37,7a | 2,2 | 10,6b |
| Dati aggregati | 26,4 | 46,7a | 6,5 | 16,2b |
| Confronti con placebo: ap<0,001; bp<0,01 |
La perdita di peso indotta da orlistat 60 mg ha determinato altri importanti benefici per la salute dopo 6 mesi di trattamento, oltre alla perdita di peso stessa. La variazione relativa media dei livelli di colesterolo totale è stata di -2,4 % per orlistat 60 mg (valore basale 5,20 mmol/l) e di +2,8 % per il placebo (valore basale 5,26 mmol/l). La variazione relativa media dei livelli di colesterolo LDL è stata di -3,5 % per orlistat 60 mg (valore basale 3,30 mmol/l) e di +3,8 % per il placebo (valore basale 3,41 mmol/l). Per la circonferenza vita, la variazione media è stata di -4,5 cm per orlistat 60 mg (valore basale 103,7 cm) e di -3,6 cm per il placebo (valore basale 103,5 cm). Tutti i confronti sono risultati statisticamente significativi verso placebo.
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Assorbimento
Studi in volontari normopeso e obesi hanno dimostrato che l’assorbimento di orlistat è minimo. 8 ore dopo la somministrazione orale di 360 mg di di orlistat, le concentrazioni plasmatiche di orlistat immodificato non sono risultate misurabili (< 5 ng/ml).
In generale, ai dosaggi terapeutici, il riscontro di orlistat immodificato nel plasma è stato occasionale ed in concentrazioni estremamente ridotte (< 10 ng/ml o 0,02 mcmol), senza evidenza di accumulo, coerentemente con un assorbimento minimo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione non può essere determinato perchè il principio attivo viene assorbito in misura minima e non ha una farmacocinetica sistemica definita. In vitro, orlistat è legato per oltre il 99 % alle proteine plasmatiche (le principali proteine di legame sono le lipoproteine e l’albumina).
Orlistat si distribuisce in misura irrilevante negli eritrociti.
Metabolismo
Sulla base dei risultati nell’animale, è probabile che orlistat venga metabolizzato prevalentemente all’interno della parete gastrointestinale. In uno studio su pazienti obesi, due metaboliti principali, M1 (anello lattonico a 4 atomi idrolizzato) e M3 (M1 privo del gruppo N-formil leucina), determinano circa il 42 % della concentrazione totale plasmatica, relativa alla minima frazione della dose che viene assorbita a livello sistemico.
M1 ed M3 presentano un anello beta-lattonico aperto ed un’attività di inibizione delle lipasi estremamente debole (rispettivamente 1.000 e 2.500 volte inferiore all’orlistat). In considerazione di questa ridotta capacità di inibizione e dei ridotti livelli plasmatici ai dosaggi terapeutici (in media rispettivamente 26 ng/ml e 108 ng/ml), si ritiene che questi metaboliti non abbiano attività farmacologica rilevante.
Eliminazione
Studi in soggetti normopeso ed obesi hanno dimostrato che l’escrezione nelle feci del principio attivo non assorbito è la principale via di eliminazione. Circa il 97 % della dose somministrata è risultato escreto nelle feci e l’83 % di essa sotto forma di orlistat immodificato.
L’escrezione cumulativa renale di tutti i composti correlati ad orlistat è risultata inferiore al 2 % della dose somministrata. Il periodo necessario per raggiungere l’escrezione completa (fecale più urinaria) è stato di 3-5 giorni. L’eliminazione di orlistat sembra simile nei volontari normopeso ed obesi. Orlistat, M1 e M3 sono tutti soggetti ad escrezione biliare.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
Contenuto della capsula
Cellulosa microcristallina (E460)
Sodio amido glicolato
Povidone (E1201)
Sodio laurilsolfato
Talco
Opercolo
Gelatina
Indigotina (E132)
Titanio diossido (E171)
Sodio laurilsolfato
Sorbitan monolaurato
Inchiostro di stampa della capsula
Gommalacca
Ossido di ferro nero (E172)
Glicole propilenico
Banda
Gelatina
Polisorbato 80
Indigotina (E132).
Non pertinente.
2 anni.
Eliminare le capsule conservate per più di un mese nell’astuccio portatile.
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino, contenente 42, 60, 84 o 90 capsule rigide. Il flacone contiene inoltre due cilindri sigillati, che a loro volta contengono gel di silice come essiccante.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Un astuccio in resina polistirenica/poliuretano (Shuttle) che può contenere 3 capsule è incluso in ogni confezione.
Nessuna istruzione particolare.
Glaxo Group Limited
Glaxo Wellcome House
Berkeley Avenue
Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Regno Unito
EU/1/07/401/007-0010
038933014
038933026
038933038
038933040
Data della prima autorizzazione: 23 luglio 2007
Data dell’ultimo rinnovo: