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ALONEB
Ogni compressa di ALONEB contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato): 2,5 mg di SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e 2,5 mg di RSSS-nebivololo (o l-nebivololo), e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti: ciascuna compressa contiene 129,25 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
ALONEB 5 mg/12,5 mg: compresse rivestite rotonde leggermente biconvesse, rosacee, con inciso “5/12.5” su un lato e una linea divisoria sull’altro lato.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
La combinazione in dose fissa ALONEB 5 mg/12,5 mg è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
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Adulti
ALONEB 5 mg/12,5 mg è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa risulta adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
La dose è di una compressa (5 mg/12,5 mg) al giorno, preferibilmente alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte ai pasti.
Pazienti con insufficienza renale
ALONEB non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale grave (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4).
Pazienti con insufficienza epatica
I dati sui pazienti con insufficienza epatica o ridotta funzionalità epatica sono limitati. Per questo motivo l’uso di ALONEB in questi pazienti è controindicato.
Anziani
In considerazione delle scarse esperienze maturate sui pazienti di età superiore a 75 anni, occorre usare cautela e monitorare accuratamente questi pazienti.
Bambini e adolescenti
Non sono stati condotti studi su bambini e adolescenti. Pertanto l’uso nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità ad altri derivati della sulfonammide (perché l’idroclorotiazide è un medicinale derivato dalla sulfonammide).
Insufficienza epatica o ridotta funzionalità epatica.
Anuria, insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).
Scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno o episodi di riacutizzazione dello scompenso cardiaco che richiedano una terapia endovenosa inotropa.
Sindrome del nodo del seno, compreso il blocco del nodo seno-atriale.
Blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza pacemaker).
Bradicardia (frequenza cardiaca <60 bpm prima dell'inizio della terapia).
Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg).
Gravi disturbi circolatori periferici.
Storia di broncospasmo e asma bronchiale.
Feocromocitoma non trattato.
Acidosi metabolica.
Ipocalemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia ed iperuricemia sintomatica.
Durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento.
Tutte le avvertenze relative a ciascuno dei due componenti, elencate sotto, si applicano anche alla combinazione fissa ALONEB. Vedere anche paragrafo 4.8.
Nebivololo
Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiego riflettono quelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta adrenergici.
Anestesia: Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l’induzione e l’intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico si decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima.
Va usata particolare attenzione nell’uso di certi farmaci anestetici che causano depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina.
Sistema cardio-vascolare: In generale gli antagonisti beta-adrenergici non devono essere usati nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) non trattata, a meno che la loro condizione non si sia stabilizzata.
In pazienti con cardiopatia ischemica il trattamento con gli antagonisti beta adrenergici deve essere interrotto gradualmente, cioè in 1-2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un’esacerbazione dell’angina pectoris. Gli antagonisti beta-adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto dei 50-55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi riconducibili alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto.
Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con precauzione in:
pazienti con patologie circolatorie periferiche (sindrome o malattia di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché può verificarsi un peggioramento di questi disturbi;
pazienti con blocco cardiaco di primo grado, a causa dell’effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione;
pazienti con angina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione coronarica dovuta alla non contrastata stimolazione alfa-adrenergica: gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina.
La somministrazione di nebivololo associata a calcioantagonisti del tipo verapamil e diltiazem, a farmaci antiaritmici di Classe I e ad antiipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata, per i dettagli vedere paragrafo 4.5.
Metabolismo e sistema endocrino: Il nebivololo, nei pazienti diabetici, non interferisce con la glicemia. Tuttavia va usato con attenzione nei pazienti diabetici, in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi dell'ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni).
I farmaci antagonisti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia nell’ipertiroidismo. L’interruzione improvvisa della somministrazione può intensificare questi sintomi.
Apparato respiratorio: Nei pazienti con disturbi polmonari cronici ostruttivi, gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con cautela, in quanto la costrizione delle vie respiratorie può essere aggravata.
Altro: In pazienti con storia di psoriasi gli antagonisti beta-adrenergici devono essere somministrati solo dopo attenta valutazione.
Gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare la sensibilità verso allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.
Idroclorotiazide
Insufficienza renale: Dai diuretici tiazidici si può ottenere il massimo dei benefici solo se la funzionalità renale non è alterata. Nei pazienti con disfunzione renale i tiazidi possono aumentare l’azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta possono svilupparsi effetti di accumulo di questa sostanza attiva. Se si evidenzia una progressiva riduzione della funzionalità renale, come indicato dall’aumento dell’azoto non proteico, si rende necessaria un’attenta revisione della terapia, valutando la possibilità di interrompere la terapia diuretica.
Metabolismo e sistema endocrino: La terapia con tiazide può diminuire la tolleranza al glucosio. Possono rendersi necessari aggiustamenti del dosaggio dell’insulina o degli agenti ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con tiazide può divenire manifesto un diabete mellito latente.
Alla terapia diuretica tiazidica sono stati associati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Tale terapia può precipitare l’iperuricemia e la gotta in determinati pazienti.
Sbilanciamento elettrolitico: Come per qualsiasi paziente sottoposto a terapia con diuretici, va eseguita, a intervalli appropriati, la determinazione periodica degli elettroliti sierici.
I tiazidi, ivi compresa l’idroclorotiazide, può causare uno sbilanciamento dei liquidi o degli elettroliti (ipocaliemia, iponatremia ed alcalosi ipocloremica). Sintomi che fanno pensare a uno sbilanciamento idroelettrolitico sono: secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.
Il rischio di ipocaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con eccesso di diuresi, nei pazienti che ricevono una quantità inadeguata di elettroliti per bocca e nei pazienti cui viene somministrata una terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo. 4.5). I pazienti con una sindrome del QT lungo, congenita o iatrogena, sono soggetti a un rischio particolarmente elevato in caso di ipocaliemia. L’ipocaliemia aumenta la cardiotossicità dei glucosidi digitalici e il rischio di aritmia cardiaca. Nei pazienti a rischio di ipocaliemia è indicato un monitoraggio del potassio plasmatico più frequente, iniziando entro una settimana dopo l’inizio della terapia.
In caso di temperatura ambiente molto elevata può aversi, nei pazienti edematosi, un’iponatremia diluizionale. Il deficit di cloruro è in genere lieve e di solito non richiede trattamento.
I tiazidi possono ridurre l’escrezione di calcio nell’urina e causare un aumento leggero e intermittente del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere l’evidenza di un iperparatiroidismo nascosto. La somministrazione di tiazidi deve essere interrotta prima di eseguire il test di funzionalità paratiroidea.
È stato dimostrato che i tiazidi aumentano l’escrezione urinaria del magnesio, e ciò può causare ipomagnesemia.
Lupus eritematoso: Con l’uso dei tiazidi è stata riferita esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.
Test antidoping: L’idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può dare un risultato positivo in un test antidoping.
Altro: Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale.
In rari casi, con i diuretici tiazidici sono state riferite reazioni di fotosensibilizzazione (vedere par. 4.8). Se, durante il trattamento, compaiano reazioni di fotosensibilizzazione, si raccomanda di interrompere il trattamento stesso. Se si ritiene necessario somministrare nuovamente il farmaco, si raccomanda di proteggere le aree esposte dal sole o dalla luce UVA artificiale.
Legame iodio-proteina: I tiazidi possono ridurre i livelli dello iodio legato alle proteine sieriche senza segni di disfunzione tiroidea.
Combinazione nebivololo/idroclorotiazide
Oltre alle avvertenze relative ai singoli componenti, vi è anche un’avvertenza che si applica specificamente ad ALONEB:
Intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi, malassorbimento del glucosio-galattosio: Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit della Lapp-lattasi o di malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
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Interazioni farmacodinamiche:
Nebivololo
Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta-adrenergici.
Associazioni non raccomandate
Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e può essere aumentato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4).
Calcioantagonisti tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, monoxidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompenso cardiaco mediante diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’improvvisa interruzione, in particolare se prima dell’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di "ipertensione arteriosa da rebound”.
Associazioni da usare con cautela
Antiaritmici di classe III (amiodarone): Può potenziare l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.
Anestetici volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta-bloccanti. L’anestesista deve essere informato sull’assunzione di ALONEB da parte del paziente.
Insulina e farmaci antidiabetici orali: nonostante il nebivololo non abbia influenza sulla glicemia, l’uso concomitante può mascherare certi sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia).
Associazioni da tenere in considerazione
Glicosidi della digitale: l&rsquo:uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non ha effetto sulla cinetica della digossina.
Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con scompenso cardiaco, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare.
Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può potenziare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna interferenza sull’effetto ipotensivo del nebivololo.
Farmaci simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta-adrenergici. I farmaci beta-adrenergici possono portare ad una non contrastata attività alfa-adrenergica dei farmaci simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e blocco cardiaco).
Idroclorotiazide
Potenziali interazioni connesse all’idroclorotiazide:
Uso concomitante sconsigliato
Litio: la clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può aumentare quando viene usato in concomitanza con l’idroclorotiazide. L’uso di ALONEB in combinazione con il litio è quindi sconsigliato. Se l’uso di tale combinazione risulta necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio.
Prodotti medicinali che influiscono sui livelli di potassio: l’effetto potassio-depletivo dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato somministrando contemporaneamente altri prodotti medicinali associati a perdita di potassio e ipocaliemia (per esempio altri diuretici caliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale uso concomitante è quindi sconsigliato.
Uso concomitante che esige cautela
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS (cioè acido acetilsalicilico (> 3 g/die), COX-2 inibitori e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici.
Sali di calcio: diuretici tiazidici possono incrementare i livelli del calcio sierico a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici del calcio stesso devono essere monitorati e il dosaggio del calcio deve essere adeguato di conseguenza.
Glicosidi della digitale: l’ipocaliemia o l’ipomagnesemia indotti dal tiazide possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
Prodotti medicinali interessati da alterazioni del potassio sierico: il monitoraggio periodico del potassio sierico e un ECG sono raccomandati quando ALONEB viene somministrato insieme a farmaci i cui effetti sono influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (per esempio glicosidi della digitale e antiaritmici) e insieme a prodotti medicinali (tra cui alcuni antiaritmici) che inducono torsades de pointes (tachicardia ventricolare), poiché l’ipocaliemia è un fattore predisponente per i torsades de pointes (tachicardia ventricolare):
antiaritmici di classe Ia (per esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide);
alcuni antipsicotici (per esempio tioridazina, clopromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amilsulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri (per esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).
Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina): l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti.
Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): il trattamento con un tiazide può influenzare la tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).
Metformina: la metformina deve essere usata con cautela, a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale correlata all’idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazoxide: l’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti diversi dal nebivololo e della diazoxide può essere potenziato dai tiazidi.
Ammine pressorie (per esempio noradrenalina): l’effetto delle ammine pressorie può risultare ridotto.
Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, perché l’droclorotiazide può accrescere il livello di acido urico sierico. Può rendersi necessario aumentare il dosaggio del probenecid o del sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di un tiazide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Amantadina: i tiazidi possono aumentare il rischio di effetti negativi causati dall’amantadina.
Salicilati: in caso di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Ciclosporina: il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gottoso.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici c’è una aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente in presenza di dosi elevate di prodotti iodati. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati.
Potenziali interazioni connesse sia al nebivololo che all’idroclorotiazide
Uso concomitante che può essere preso in considerazione
Altri farmaci antiipertensivi: durante un trattamento concomitante con altri farmaci antiipertensivi possono aversi effetti ipotensivi aggiuntivi o un potenziamento di essi.
Antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, narcotici e alcool: la somministrazione concomitante di ALONEB con questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo e/o causare ipotensione posturale.
Interazioni farmacocinetiche
Nebivololo
Poiché nel metabolismo del nebivololo è implicato l’isoenzima CYP2D6, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo, associati all’aumento del rischio di eccessiva bradicardia ed eventi avversi.
La concomitante somministrazione di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l’effetto clinico. La concomitante somministrazione di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Se ALONEB viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti tra un pasto e l’altro, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente.
L’associazione di nebivololo con nicardipina ha aumentato debolmente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l’effetto clinico. L’assunzione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di nebivololo. Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin.
Idroclorotiazide
L’assorbimento dell’idroclorotiazide si riduce in presenza di resine a scambio ionico (per es. colestiramina e colestipol).
Agenti citotossici: con l’uso concomitante di idroclorotiazide e agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato) è da prevedersi un aumento della tossicità midollare (in particolare granulocitopenia).
Uso in gravidanza
ALONEB contiene un diuretico tiazidico. L’uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è quindi controindicato.
Non esistono dati adeguati relativi all’uso di ALONEB nelle donne in stato di gravidanza. Esperimenti su animali relativi ai due componenti non sono sufficienti a chiarire gli effetti della combinazione di nebivololo e idroclorotiazide sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Nebivololo
Sull’uso del nebivololo nella gravidanza umana non esistono dati sufficienti a stabilirne la potenziale tossicità. Il nebivololo, tuttavia, ha effetti farmacologici che possono causare effetti dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i bloccanti beta-adrenocettori riducono la perfusione placentare, e ciò è stato associato a ritardi nella crescita, morte intrauterina, aborto, parto prematuro. Effetti indesiderati (per esempio ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione, può causare ittero, alterazioni elettrolitiche e trombocitopenia nel feto/neonato. L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematico uteroplacentare.
Uso durante l’allattamento
ALONEB è controindicato nel periodo dell’allattamento.
Non si sa se il nebivololo viene escreto o meno nel latte materno umano. Studi su animali hanno dimostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. L’idroclorotiazide passa nel latte umano. L’idroclorotiazide può anche ridurre o addirittura sopprimere la secrezione del latte.
Non è stato eseguito alcuno studio sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli e all’uso di macchinari. Quando tuttavia si guidano veicoli o si azionano macchinari occorre tener conto che la terapia antipertensiva può occasionalmente causare capogiri e affaticamento.
Gli effetti indesiderati vengono elencati separatamente per ciascuno dei due principi attivi.
Nebivololo
La tabella che segue presenta gli eventi avversi riferiti in seguito a somministrazione del solo nebivololo, che nella maggior parte dei casi sono di intensità da lieve a moderata. Tali eventi sono classificati per organo e per ordine di frequenza.
| Classificazione per organo | Comune (da ≥1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥1/1.000 a ≤1/100) | Molto raro (≤1/10.000) | Sconosciuto |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Edema angioneurotico, ipersensibilità |
| Disturbi psichiatrici | | Incubi; depressione | | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini, parestesie | | Sincope | |
| Patologie dell’occhio | | Alterazione della vista | | |
| Patologie cardiache | | Bradicardia, scompenso cardiaco, rallentata conduzione AV/ blocco AV | | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione (aumento dell’ipotensione), claudicatio intermittens | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Broncospasmo | | |
| Patologie gastrointestinali | Stipsi, nausea, diarrea | Dispepsia, flatulenza, vomito | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito, rash eritematoso | Aggravamento di una psoriasi | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Impotenza | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza, edema | | | |
Inoltre, con alcuni antagonisti beta-adrenergici, sono state riportate le seguenti reazioni avverse: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo simile.
Idroclorotiazide
Gli effetti indesiderati riferiti con l’uso del solo idroclorotiazide sono i seguenti:
Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, insufficienza midollare.
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, sbilanciamento elettrolitico (comprende iponatremia, ipocaliemia, ipomagnesemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasemia.
Disturbi psichiatrici: apatia, stato confusionale, depressione, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno.
Patologie del sistema nervoso: convulsioni, riduzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiri, parestesie, paresi.
Patologie dell’occhio: xantopsia, visione confusa, aggravamento della miopia, riduzione della lacrimazione.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigine
Patologie cardiache: aritmie cardiache, palpitazioni.
Patologie vascolari: ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: difficoltà respiratoria, polmonite, pneumopatia interstiziale, edema polmonare.
Patologie gastrointestinali: secchezza delle fauci, nausea, vomito, disturbi gastrici, diarrea, stipsi, dolore addominale, ileo paralitico, flatulenza, sialoadenite, pancreatite.
Patologie epato-biliari: ittero colestatico, colecistite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, porpora, orticaria, reazione di fotosensibilizzazione, rash, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e ossa: spasmi muscolari, mialgia.
Patologie renali e urinarie: disfunzione renale, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glicosuria.
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, piressia, affaticamento, sete.
Indagini: alterazioni elettrocardiografiche, aumento del colesterolo ematico, aumento dei trigliceridi ematici.
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Sintomi
Non si dispone di dati relativi al sovradosaggio di nebivololo. I sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.
Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipocaliemia, ipocloremia, iponatremia) e a disidratazione conseguente a un eccesso di diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio da idroclorotiazide sono nausea e sonnolenza. L’ipocaliemia può causare spasmo muscolare e/o aritmie cardiache accentuate associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi farmaci antiaritmici.
Trattamento
In caso di sovradosaggio o di ipersensibilità il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza ed essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Occorre controllare i livelli ematici del glucosio e monitorare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina. L’assorbimento di residui di farmaco ancora presenti nel tratto gastrointestinale può essere evitato mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e di un lassativo. Può rendersi necessaria la respirazione artificiale. La bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina o metilatropina. Ipotensione e shock devono essere trattati con plasma/sostituti del plasma e, se necessario, con catecolamine. Si devono correggere gli sbilanci elettrolitici. L’effetto beta-bloccante può essere contrastato somministrando lentamente per endovena isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 mcg/minuto, oppure dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 mcg/minuto, fino ad ottenere l’effetto richiesto. In casi refrattari è possibile combinare isoprenalina e dopamina. Se ciò non produce l’effetto desiderato, può essere presa in considerazione la somministrazione per via endovenosa di glucagone 50-100 mcg/kg. Se necessario, l’iniezione può essere ripetuta entro un’ora e ad essa deve seguire – se necessaria – un’infusione endovenosa di glucagone di 70 mcg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento è possibile inserire un pacemaker.
Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, selettivi, e tiazidi
Codice ATC: C07BB
ALONEB è una combinazione di nebivololo (un antagonista selettivo del recettore beta-adrenergico) e idroclorotiazide (un diuretico tiazidico). La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in misura maggiore di ciascuno dei due componenti usato da solo.
Il nebivololo è un racemato di due enantiomeri, il SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e il RSSS-nebivololo (o l-nebivololo). È un farmaco a duplice attività farmacologica:
è un antagonista competitivo e selettivo dei beta-recettori: questo effetto è attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero);
è dotato di lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con la via L-arginina/ossido nitrico.
Nebivololo somministrato a dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normali che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento cronico.
A dosaggi terapeutici il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico.
Nei pazienti ipertesi durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo le resistenze vascolari sistemiche diminuiscono. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzo può essere contenuta, nonostante la riduzione della frequenza, per un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri beta-1 antagonisti non è stata completamente stabilita. Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare nitrossido-mediata all’acetilcolina (ACh), risposta che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.
Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca.
Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosaggi farmacologici il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana.
In volontari sani il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza.
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidi agiscono sui meccanismi tubulari renali di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e di cloruro in quantità all’incirca equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguenti aumenti della perdita urinaria di potassio e di bicarbonato, e riduzione del potassio sierico. Con l’idroclorotiazide la diuresi insorge dopo circa 2 ore e l’effetto massimo compare circa 4 ore dopo la dose, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore.
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La somministrazione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dei due principi attivi. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.
Nebivololo
Assorbimento
Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo: il nebivololo può essere assunto con o senza cibo.
La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady state e allo stesso dosaggio, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengano considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3-1,4 volte.
A causa della variabilità nella velocità del metabolismo, il dosaggio di nebivololo deve sempre essere adattato individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti possono quindi richiedere dosaggi più bassi.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell’intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall'età.
Distribuzione
Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSS-nebivololo.
Biotrasformazione
Il nebivololo viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossimetaboliti attivi. Il nebivololo è metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica , N-dealchilazione e glucoronidazione, con ulteriore formazione di glucoronidi degli idrossimetaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente.
Eliminazione
Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è più grande. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore e circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti. Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) lo steady state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossimetaboliti.
Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine e il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L’idroclorotiazide è bene assorbita (65-75%) dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, cioè cresce quando il tempo di transito intestinale è lento, per esempio quando viene somministrata insieme al cibo. Seguendo i livelli plasmatici nell'arco di almeno 24 ore è stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore, e i livelli plasmatici di picco sono stati osservati entro 1 e 5 ore dopo la somministrazione.
Distribuzione
L’idroclorotiazide è legata per il 68% alle proteine plasmatiche, e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 l/kg. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non la barriera ematoencefalica.
Biotrasformazione
Il metabolismo dell’ idroclorotiazide è molto scarso. Quasi tutta l’idroclorotiazide viene escreta inalterata nelle urine.
Eliminazione
L’idroclorotiazide viene eliminata soprattutto per via renale. Più del 95% dell’idroclorotiazide compare inalterata nell’urina entro 3-6 ore dopo una dose orale. Nei pazienti con disfunzione renale le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide risultano più alte e l’emivita di eliminazione è prolungata.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo di una combinazione di nebivololo e idroclorotiazide. Ciò si basa sugli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico dei singoli componenti.
Nucleo della compressa:
polisorbato 80 (E433), ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, amido di mais, croscaramellosa sodica (E468), cellulosa microcristallina (E460), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E572).
Rivestimento della compressa:
ipromellosa (E464), cellulosa microcristallina (E460), macrogol 40 stearato tipo I, titanio biossido (E171), carminio (acido carminico su lacca di alluminio, E120).
Non pertinente
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Le compresse sono fornite in blister (PP/COC/PP/alluminio).
Confezioni da 7,14, 28, 30, 56, 90 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg
Su licenza Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgio
5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
| 7 compresse | A.I.C: 039180017/M |
| 14 compresse | A.I.C: 039180029/M |
| 28 compresse | A.I.C: 039180031/M |
| 30 compresse | A.I.C: 039180043/M |
| 56 compresse | A.I.C: 039180056/M |
| 90 compresse | A.I.C: 039180068/M |
Data della prima autorizzazione: Determinazione AIFA del 30 Marzo 2010
Marzo 2010