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ALOXI 250 MCG SOLUZIONE INIETTABILE.
Ogni ml di soluzione contiene 50 mcg di palonosetron (come cloridrato).
Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 250 mcg di palonosetron (come cloridrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione trasparente, incolore.
Aloxi è indicato per
· la prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena negli adulti,
· la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena negli adulti.
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Aloxi deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione della chemioterapia. Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario, sotto opportuna supervisione medica.
Posologia
Adulti
250 mcg di palonosetron somministrati in un unico bolo endovenoso, circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia. Aloxi deve essere iniettato nell’arco di 30 secondi.
L’efficacia di Aloxi nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata con l’aggiunta di un corticosteroide, somministrato prima della chemioterapia.
Popolazione anziana
Non è necessario un aggiustamento della dose per gli anziani.
Popolazione pediatrica
L’uso di Aloxi non è raccomandato nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati.
Insufficienza epatica
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per pazienti con insufficienza epatica.
Insufficienza renale
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per pazienti con insufficienza renale.
Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segnali di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 750 mcg .
A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc. Uno studio specifico approfondito del QT/QTc è stato condotto su volontari sani per ottenere dati definitivi a dimostrazione dell’effetto del palonosetron sul QT/QTc (vedere paragrafo 5.1).
Tuttavia, come per gli altri 5-HT3 antagonisti, è necessario essere prudenti nell’uso concomitante di palonosetron con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT.
Aloxi non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un'altra chemioterapia.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.
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Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP 1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Agenti chemioterapici
Negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).
Metoclopramide
In uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo steady-state di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.
Induttori e inibitori del CYP2D6
In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori del CYP2D6 (dexametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).
Corticosteroidi
Palonosetron è stato somministrato senza problemi con corticosteroidi.
Altri medicinali
Palonosetron è stato somministrato senza problemi con farmaci analgesici, antiemetici/antinausea, antispastici e anticolinergici.
Per Palonosetron non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3).
Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana. Pertanto, palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.
Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
Non vi sono dati riguardanti l’effetto del palonosetron sulla fertilità.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Dato che palonosetron può indurre vertigini, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti quando guidano o usano macchinari.
In studi clinici a una dose di 250 mcg (totale 633 pazienti), le reazioni avverse più comunemente osservate, almeno possibilmente collegate a Aloxi, sono state cefalea (9%) e costipazione (5%).
Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a Aloxi. Queste sono state classificate come comuni (≥1/100, <1/10) o non comuni (≥1/1.000, <1/100). Reazioni avverse molto rare (<1/10.000) sono state segnalate nella fase post-marketing.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Molto raro ° (<1/10.000) |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Iperkaliemia, alterazioni metaboliche, ipocalcemia, ipokaliemia, anoressia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito | |
| Disturbi psichiatrici | | Ansia, umore euforico | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri | Sonnolenza, insonnia, parestesia, ipersonnia, neuropatia sensoriale periferica | |
| Patologie dell’occhio | | Irritazione oculare, ambliopia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Cinetosi, tinnito | |
| Patologie cardiache | | Tachicardia, bradicardia, extrasistoli, ischemia miocardica, tachicardia sinusale, aritmia sinusale, extrasistoli sopraventricolari | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione, ipertensione, alterazione del colore della vena, distensione della vena | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Singhiozzo | |
| Patologie gastrointestinali | Costipazione, diarrea | Dispepsia, dolori addominali, dolore all’addome superiore, secchezza delle fauci, flatulenza | |
| Patologie epatobiliari | | Iperbilirubinemia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Dermatite allergica, rash con prurito | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia | |
| Patologie renali e urinarie | | Ritenzione urinaria, glicosuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Astenia, piressia, affaticamento, sensazione di calore, malessere di tipo influenzale | Reazione nella sede d’iniezione * |
| Esami diagnostici | | Aumento delle transaminasi, QT prolungato all’elettrocardiogramma | |
° Dall’esperienza post-marketing
* Comprende i seguenti: bruciore, indurimento, fastidio e dolore.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg. Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di reazioni avverse paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta. Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio con Aloxi, questo deve essere trattato con terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Aloxi.
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3). Codice ATC: A04AA05
Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3.
In due studi randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.132 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena, comprendente cisplatino ≤50 mg/m² , carboplatino, ciclofosfamide ≤1.500 mg/m² e doxorubicina >25 mg/m² , palonosetron 250 mcg e 750 mcg sono stati confrontati con ondansetron 32 mg (emivita 4 ore) o dolasetron 100 mg (emivita 7,3 ore) somministrati per via endovenosa il 1° Giorno, senza dexametasone.
In uno studio randomizzato in doppio cieco, su un totale di 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, comprendente cisplatino ≥60 mg/m² , ciclofosfamide >1.500 mg/m² e dacarbazina, palonosetron 250 mcg e 750 mcg sono stati confrontati con ondansetron 32 mg somministrati per via endovenosa il 1° Giorno. Il dexametasone è stato somministrato come profilassi, prima della chemioterapia, nel 67% dei pazienti.
Gli studi cardine non sono stati concepiti per valutare l’efficacia del palonosetron nella nausea e nel vomito a insorgenza ritardata. L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0-24 ore, 24-120 ore e 0-120 ore. I risultati per gli studi sulla chemioterapia moderatamente emetogena e per lo studio sulla chemioterapia altamente emetogena sono riassunti nelle tabelle seguenti.
Palonosetron è risultato non inferiore rispetto ai farmaci di confronto nella fase acuta dell’emesi, sia in contesto moderatamente che altamente emetogeno.
Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studi clinici controllati, 875 pazienti arruolati nei 3 studi di fase III hanno continuato uno studio di sicurezza in aperto e sono stati trattati con 750 mcg di palonosetron per 9 cicli supplementari di chemioterapia. La sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.
Tabella 1: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a ondansetron
| | Aloxi 250 mcg (n= 189) | Ondansentron 32 mg (n=185) | Delta | |
| | % | % | % | |
| Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) | 97,5% IC b |
| 0 - 24 ore | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8%, 22,8%] |
| 24 - 120 ore | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5%, 30,3%] |
| 0 - 120 ore | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4%, 30,7%] |
| Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) | Valore p c |
| 0 - 24 ore | 76,2 | 65,4 | 10,8 | NS |
| 24 - 120 ore | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0 - 120 ore | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
| Assenza di nausea (Scala Likert) | Valore p c |
| 0 - 24 ore | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24 - 120 ore | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0 - 120 ore | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
a Coorte intent-to-treat
b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di -15% dimostra la non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confronto
c Test Chi quadrato. Livello di significatività a alfa=0,05.
Tabella 2: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a dolasetron
| | Aloxi 250 mcg (n= 185) | Dolasetron 100 mg (n= 191) | Delta | |
| | % | % | % | |
| Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) | 97,5% IC b |
| 0 - 24 ore | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7%, 21,9%] |
| 24 - 120 ore | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4%, 27,1%] |
| 0 - 120 ore | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3%, 23,7%] |
| Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) | valore p c |
| 0 - 24 ore | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24 - 120 ore | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0 - 120 ore | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
| Assenza di nausea (Scala Likert) | valore p c |
| 0 - 24 ore | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24 - 120 ore | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0 - 120 ore | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
a Coorte intent-to-treat
b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di -15% dimostra la non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confronto
c Test Chi quadrato. Livello di significatività a alfa=0,05.
Tabella 3: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia altamente emetogena rispetto a ondansetron
| | Aloxi 250 mcg (n= 223) | Ondansetron 32 mg (n= 221) | Delta | |
| | % | % | % | |
| Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) | 97,5% IC b |
| 0 - 24 ore | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8%, 13,1%] |
| 24 - 120 ore | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6%, 17,3%] |
| 0 - 120 ore | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9%, 18,5%] |
| Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) | valore p c |
| 0 - 24 ore | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24 - 120 ore | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0 - 120 ore | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
| Assenza di nausea (Scala Likert) | valore p c |
| 0 - 24 ore | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24 - 120 ore | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0 - 120 ore | 33,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
a Coorte intent-to-treat
b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di -15% dimostra la non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confronto
c Test Chi quadrato. Livello di significatività a alfa=0,05.
In studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV), l'effetto del palonosetron su pressione arteriosa, frequenza cardiaca e parametri ECG, incluso il QTc, è stato paragonabile a quello di ondansetron e dolasetron. In studi non clinici, palonosetron ha dimostrato la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d’azione.
L’effetto del palonosetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), in uomini e donne adulti. L’obiettivo era valutare gli effetti sull’ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa, a dosi singole di 0,25, 0,75 o 2,25 mg, in 221 soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto sulla durata dell’intervallo QT/QTc, né su altri intervalli dell’ECG, a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare (AV) e ripolarizzazione cardiaca.
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Assorbimento
Dopo la somministrazione endovenosa, un calo iniziale delle concentrazioni plasmatiche è seguito dalla lenta eliminazione dall’organismo, con un’emivita terminale di eliminazione media di circa 40 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) media e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC0-∞) sono generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio di 0,3-90 ìg/kg in soggetti sani e in pazienti oncologici.
In seguito alla somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg a giorni alterni, per 3 dosi, in 11 pazienti con carcinoma testicolare, l’aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica dal Giorno 1 al Giorno 5 è stato del 42 ± 34%. Dopo somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg una volta al giorno per 3 giorni, in 12 soggetti sani, l'aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica di palonosetron dal Giorno 1 al Giorno 3 è stato del 110 ± 45%.
Le simulazioni farmacocinetiche dimostrano che l’esposizione complessiva (AUC0-∞) di 0,25 mg di palonosetron per via endovenosa, somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi, è stata simile a una dose endovenosa singola di 0,75 mg, sebbene la Cmax della dose singola di 0,75 mg fosse più elevata.
Distribuzione
Palonosetron al dosaggio raccomandato è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9-7,9 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40% viene eliminato per via renale e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1% dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6. Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione endovenosa di 10 mcg/kg di [14C]-palonosetron, circa l’80% della dose è stata recuperata entro 144 ore nelle urine, laddove palonosetron rappresentava circa il 40% della dose somministrata, sotto forma di principio attivo immodificato. Dopo una somministrazione in un unico bolo endovenoso in soggetti sani, la clearance totale dell’organismo di palonosetron era di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale era di 53 ± 29 ml/min. La bassa clearance totale dell’organismo e il grande volume di distribuzione hanno comportato un’emivita terminale di eliminazione nel plasma di circa 40 ore. Il dieci percento dei pazienti ha un’emivita terminale di eliminazione superiore a 100 ore.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Anziani
L’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Sesso
Il sesso non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età inferiore a 1 8 anni.
Insufficienza renale
Un’insufficienza renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. Un’insufficienza renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati.
Insufficienza epatica
L’insufficienza epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con insufficienza epatica grave, ciò non richiede una riduzione del dosaggio.
In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.
Gli studi non-clinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).
Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 30 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Aloxi è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica.
Mannitolo
Sodio edetato
Sodio citrato
Acido citrico monoidrato
Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
5 anni.
All’apertura del flaconcino, utilizzare immediatamente ed eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Flaconcino in vetro di tipo I con tappo di gomma clorobutile siliconata e cappuccio in alluminio.
Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 5 ml di soluzione.
Solo monouso, la soluzione eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublino 15
Irlanda
EU/1/04/306/001, A.I.C.: 036742017
23 marzo 2010
Marzo 2010