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ALPHANATE POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Fattore VIII umano della coagulazione del sangue complessato con fattore von Willebrand.
Alphanate è una polvere liofilizzata per soluzione per infusione, che contiene nominalmente 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I. e 1500 U.I. per flacone di fattore VIII umano della coagulazione del sangue e non meno di 250 U.I. di fattore von Willebrand (VWF) /1000 U.I. di FVIII per flacone.
Il prodotto, dopo ricostituzione con 5 ml (per i formati da 250 U.I. e 500 U.I.) o 10 ml (per i formati da 1000 U.I. e 1500 U.I.) di acqua per preparazioni iniettabili, contiene approssimativamente:
ALPHANATE 250: Contiene 50 U.I. di FVIII/ml, e non meno di 250 U.I. di VWF/1000 U.I. FVIII
ALPHANATE 500: Contiene 100 U.I. di FVIII/ml, e non meno di 250 U.I. di VWF/1000 U.I. FVIII
ALPHANATE 1000: Contiene 100 U.I. di FVIII/ml, e non meno di 250 U.I. di VWF/1000 U.I. FVIII
ALPHANATE 1500: Contiene 150 U.I. di FVIII/ml, e non meno di 250 U.I. di VWF/1000 U.I. FVIII
L’attività del FVIII:C (U.I.) è determinata impiegando il test del tempo di tromboplastina parzialmente attivata, che fornisce dati comparabili al saggio cromogenico della Farmacopea Europea, nonché uno standard di riferimento calibrato in accordo allo Standard Internazionale dell’OMS (FVIII:C U.I.).
L’attività specifica di Alphanate è non meno di 100 U.I. di FVIII/mg di proteina.
L’attività specifica dopo separazione, mediante gel filtrazione, del FVIII:C dal VWF è 1000-3000 U.I. FVIII:C/mg proteine.
L’attività del VWF (U.I.) è determinata con l’attività del cofattore della ristocetina (VWF:RCo) comparato allo Standard Internazionale per il fattore von Willebrand (OMS).
L’attività specifica di Alphanate è non meno di 250 U.I. di VWF:RCo/1000 U.I. di FVIII.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione per infusione.
Flacone contenente una polvere di colore bianco o giallo chiaro e una siringa preriempita con acqua per preparazioni inettabili (solvente).
• Trattamento e prevenzione di episodi emorragici in soggetti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). Alphanate può essere usato nel trattamento del deficit acquisito di fattore VIII.
• Trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il fattore VIII (inibitori).
• Profilassi e trattamento delle emorragie o del sanguinamento chirurgico nella malattia di von Willebrand (VWD) quando il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) è inefficace o controindicato.
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La terapia deve essere intrapresa sotto la responsabilità di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia.
Posologia
Carenza di fattore VIII
Le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (U.I.), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma viene espressa o in percentuale (relativamente al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico).
Una Unità Internazionale (U.I.) di fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore VIII si basa sulla evidenza empirica che 1
Unità Internazionale (U.I.) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII da 1,5 a 2% dell’attività normale (1,5 - 2 U.I./dl).
La dose necessaria si determina applicando la formula seguente:
| Unità necessarie = | Peso corporeo x | Aumento desiderato di fattore VIII | x 0,5 |
| (U.I.) | (kg) | (%) (U.I./dl) |
La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell’efficacia clinica nel singolo caso.
Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica (in % del normale o U.I./dl) nel tempo indicato.
La seguente tabella può essere usata per guidare il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia:
| Grado dell’emorragia. Tipo di procedura chirurgica | Livelli di fattore VIII necessari (%) (U.I./dl) | Frequenza delle somministrazioni (ore). Durata della terapia (giorni) |
| Emorragia | | |
| Emartrosi recente, emorragia intramuscolare o nel cavo orale. | 20 - 40 | Ripetere ogni 12 - 24 ore. Almeno 1 giorno, fino a quando l’episodio emorragico evidenziato dal dolore si è risolto, oppure si ha cicatrizzazione. |
| Emartrosi più estesa, emorragia intramuscolare o ematoma. | 30 - 60 | Ripetere l’infusione ogni 12 - 24 ore per 3-4 giorni o più, finché non si risolvano il dolore e lo stato acuto di disabilità. |
| Emorragie comportanti pericolo di vita. | 60 - 100 | Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore, finché il pericolo non è stato sventato. |
| Chirurgia | | |
| Minore (incluse le estrazioni dentarie) | 30 - 60 | Ogni 24 ore, almeno 1 giorno, fino alla cicatrizzazione. |
| Maggiore | 80 - 100 (pre- e postoperatorio) | Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore fino all’adeguata cicatrizzazione della ferita, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un’attività di fattore VIII da 30 a 60% (U.I./dl). |
Durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare accuratamente i livelli di fattore VIII, per aggiustare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. Nel caso di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia di sostituzione per mezzo di test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I singoli pazienti possono dare risposte diverse per il fattore VIII, raggiungendo differenti livelli di recupero in vivo e mostrando emivite diverse.
Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, le dosi d’uso vanno da 20 a 40 U.I. di fattore VIII per kg di peso corporeo, ad intervalli di 2 - 3 giorni.
In alcuni casi, specialmente nei soggetti più giovani, può essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l’altra o somministrare dosi più elevate.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se i livelli di attività plasmatica attesi per il fattore VIII non sono raggiunti, o se l’emorragia non è controllata con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare se è presente un inibitore del fattore VIII. In pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e bisognerà considerare altre opzioni terapeutiche. La gestione di tali pazienti va effettuata da medici con esperienza nella cura degli emofilici. Vedere anche il paragrafo 4.4.
Malattia di Von Willebrand
Generalmente, 1 U.I./kg di VWF:RCo aumenta il titolo in circolo di VWF:RCo di 0,02 U.I./ml (2%).
Vanno raggiunti dei livelli di VWF:RCo > 0,6 U.I./ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 U.I./ml (40%).
Di norma, per conseguire l’emostasi si raccomanda di somministrare 40-80 U.I./kg di fattore von Willebrand (VWF:RCo) e 20-40 U.I./kg di FVIII:C.
Una dose iniziale di 80 U.I./kg di fattore von Willebrand può essere necessaria, soprattutto per pazienti con malattia di von Willebrand del tipo 3, dove il mantenimento di titoli adeguati può richiedere dosi più elevate rispetto agli altri tipi della malattia di von Willebrand.
Dosi adeguate devono essere somministrate successivamente ogni 12-24 ore. La dose e la durata del trattamento dipendono dalla situazione clinica del paziente, dal tipo e dalla gravità dell’emorragia e dai livelli di VWF:RCo e di FVIII:C.
Quando si usano preparati di fattore von Willebrand contenenti FVIII, il medico deve considerare che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del titolo di FVIII:C. Dopo 24-48 ore di trattamento, è opportuno ridurre la dose e /o aumentare l’intervallo di tempo tra le somministrazioni o impiegare un prodotto di VWF contenente un basso titolo di FVIII.
I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Alphanate nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Metodo di somministrazione
Sciogliere il preparato come descritto al paragrafo 6.6. Alphanate va somministrato per via endovenosa.
Alphanate deve essere somministrato ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Come per tutti i prodotti endovenosi a base di proteine, sono possibili reazioni di tipo allergico.
Alphanate contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII. I pazienti devono essere informati dei primi segni delle reazioni di ipersensibilizzazione, ovvero: orticaria diffusa, costrizione al torace, sibilo, ipotensione e anafilassi. Se si presentano questi sintomi, i pazienti devono sapere che devono sospendere immediatamente l’uso del prodotto e contattare il loro medico.
In caso di shock, si devono seguire le attuali linee guida per il trattamento dello shock.
Le misure standard atte a prevenire infezioni conseguenti all’uso di specialità medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori d’infezione e l’adozione di processi produttivi efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere totalmente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Tale principio si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali HIV, HBV e HCV
Le misure adottate possono essere di valore limitato verso virus non capsulati quali HAV e parvovirus B19. Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio: anemia emolitica).
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei soggetti con emofilia A. Tali inibitori sono tipicamente immunoglobuline G dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma, usando il saggio modificato di Nijmegen. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII antiemofilico, con un rischio massimo entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente, gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione. Pazienti trattati con fattore VIII di coagulazione umano devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori tramite adeguate analisi cliniche e test di laboratorio. Vedere anche il paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati".
Quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Willebrand, esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, soprattutto in quei pazienti in cui siano noti fattori di rischio clinico o di laboratorio. Pertanto, i pazienti a rischio vanno monitorati per accertare l’insorgenza dei primi segni di trombosi. Deve essere intrapresa una profilassi contro il tromboembolismo venoso, secondo le raccomandazioni vigenti.
In caso di impiego di prodotti di VWF contenenti FVIII:C, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. I pazienti che ricevono prodotti di VWF contenenti FVIII:C devono essere attentamente monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici.
I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività di VWF:RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l’emorragia, sarà opportuno effettuare un test appropriato per accertare l’eventuale presenza di inibitori del VWF. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia con VWF può rivelarsi inefficace e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.
Si raccomanda la vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti che devono ricevere concentrati di fattore VIII derivati dal plasma.
Si raccomanda, ogni volta che viene somministrato Alphanate ad un paziente, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, per mantenere una tracciabilità tra il paziente e il lotto del medicinale.
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Non si conoscono interazioni dei prodotti a base di complesso FVIII/VWF umano con altri medicinali.
Non sono stati condotti studi col complesso FVIII/VWF sulla riproduzione animale. Dato che l’emofilia A si verifica raramente nelle donne, non c’è esperienza riguardo l’uso di FVIII/VWF durante la gravidanza el’allattamento. Pertanto, il complesso FVIII/VWF deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.
Alphanate non presenta effetti sulla capacità di guidare e di usare macchine.
Nei pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VIII, raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, infiammazione e dolore acuto nel sito d’iniezione, brividi, arrossamento, orticaria diffusa, mal di testa, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, sibilo) che possono in alcuni casi progredire in anafilassi grave (incluso lo shock).
In rare occasioni, è comparsa febbre.
Pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII. Se si presentano tali inibitori, questa condizione si manifesterà come una risposta clinicamente insufficiente. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se si presentano tali inibitori, una risposta clinica non adeguata ne sarà il segnale. Gli inibitori si possono manifestare anche con reazioni anafilattiche. Pertanto, nei pazienti che vanno incontro a reazioni anafilattiche, va valutata anche la presenza di inibitori.
In tutti questi casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
Quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Wilebrand, esiste il rischio che si verifichino eventi trombotici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio noti, a livello clinico o di laboratorio.
Nei pazienti che ricevono prodotti con VWF contenenti FVIII, titoli plasmatici elevati di FVIII:C possono aumentare il rischio di fare insorgere eventi trombotici.
Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4.
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Non sono stati riportati casi da sovradosaggio con l’uso di complesso umano FVIII/VWF.
In caso di sovradosaggio, possono verificarsi eventi tromboembolici.
Gruppo farmacoterapeutico: antiemorragici: fattori della coagulazione del sangue: fattore VIII e fattore von Willebrand in associazione. Codice ATC: B02BD02.
In Alphanate, il fattore VIII si presenta associato al fattore di von Willebrand.
Il complesso fattore VIII/fattore von Willebrand è formato da due molecole (FVIII e VWF) con funzioni fisiologiche diverse.
Carenza di fattore VIII
Quando viene somministrato ad un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore Von Willebrand in circolo.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, che converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e può così formarsi il coagulo.
L’emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al sesso, dovuta a diminuiti livelli di fattore VIII e si manifesta in copiose emorragie nelle articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontaneamente che a seguito di traumi accidentali o interventi chirurgici. Tramite la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII vengono aumentati, permettendo dunque una correzione temporanea della carenza di fattore e della tendenza alle emorragie.
Malattia di Von Willebrand
Alphanate si comporta come il fattore von Willebrand endogeno.
La somministrazione di fattore von Willebrand permette di correggere le anomalie dell’emostasi mostrate dai soggetti affetti da carenza di fattore von Willebrand (malattia di von Willebrand), a due livelli:
- Il fattore von Willebrand promuove l’adesione delle piastrine al subendotelio vascolare nel vaso danneggiato (poiché si lega sia al subendotelio vascolare, sia alla membrana piastrinica), promuovendo l’emostasi, come dimostrato dall’accorciamento del tempo di sanguinamento. Tale effetto si verifica immediatamente ed è notoriamente dipendente dal grado di polimerizzazione della proteina.
- Il fattore Von Willebrand produce un effetto ritardato di correzione della carenza di fattore VIII. Il fattore von Willebrand somministrato per endovena si lega al fattore VIII endogeno (che è normalmente prodotto dal paziente) e, stabilizzando tale fattore, ne evita la rapida degradazione.
La somministrazione di un preparato di FVIII:C contenente VWF ristabilisce il titolo normale di FVIII:C immediatamente dopo la prima infusione.
I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Alphanate nei bambini di età inferiore a 6 anni.
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Dopo somministrazione del prodotto, restano in circolo da 2/3 a ¾ circa del FVIII.
L’attività di FVIII:C raggiunta nel plasma è tra l’ 80% ed il 120% dei valori previsti.
Il decadimento dell’attività del fattore VIII nel plasma segue una cinetica esponenziale a due fasi. Nella fase iniziale avviene una distribuzione tra il compartimento intravascolare ed altri compartimenti (fluidi corporei) con una emivita di eliminazione dal plasma di 3-6 ore; nella fase successiva, più lenta (probabilmente riflette il consumo di fattore VIII), l’emivita varia tra 8 e 20 ore, con una media di 12 ore.
Questi valori sembrano corrispondere all’effettiva emivita biologica.
In pazienti con emofilia A, trattati con Alphanate, l’emivita del fattore VIII è stata stimata in 12 ± 2,3 ore. Il recupero medio dell’attività del fattore VIII per questi pazienti è circa del 87%.
Nei pazienti con malattia di Von Willebrand, infusi con 40 - 60 U.I. RCo/kg, l’attività del fattore VIII e del RCo, un’ora dopo l’infusione, eccede del 50% i livelli normali. Si osserva inoltre una completa o parziale correzione del tempo di sanguinamento.
Il fattore VIII della coagulazione e il fattore von Willebrand plasmatici (che costituiscono Alphanate) sono dei normali costituenti del plasma umano ed agiscono analogamente alle proteine endogene. I test di tossicità per somministrazione unica sono privi di significato perché le dosi elevate risultano solamente in un sovraccarico volumetrico.
I test di tossicità per dosi ripetute negli animali non sono applicabili dato lo sviluppo di anticorpi a proteine eterologhe.
- Istidina
- Albumina umana
- Arginina
- Acido cloridrico
- Sodio idrossido
- Acqua per preparazioni iniettabili (solvente)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.
Vanno usati solo i set per infusione forniti: infatti, in certi dispositivi per infusione si potrebbe verificare l’adsorbimento del complesso FVIII/VWF sulle superfici interne, con la conseguenza di invalidare il trattamento.
- Alphanate in polvere ha una validità di 24 mesi a 2° C - 8° C.
- Alphanate ricostituito deve essere usato entro 3 ore dalla ricostituzione. Conservare a temperatura ambiente.
Alphanate in polvere deve essere conservato a temperatura tra 2° C - 8° C, al riparo dalla luce.
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.
Alphanate è fornito in flaconi di vetro di tipo I, contenenti circa 250, 500, 1000 or 1500 U.I. di FVIII:C e non meno di 250 U.I. di VWF:RCo/1000 U.I. di FVIII per flacone (liofilizzato); con siringhe di vetro di tipo I, preriempite con 5 ml (per i formati da 250 U.I. e 500 U.I.) o 10 ml (per i formati da 1000 U.I. e 1500 U.I.) di acqua per preparazioni iniettabili (solvente).
Gli accessori forniti con Alphanate per la sua ricostituzione e somministrazione sono: un adattatore per flacone, un filtro, 2 tamponi disinfettanti e un set per infusione.
Confezione: 1 flacone, 1 siringa preriempita di solvente e accessori.
Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.
Il prodotto restante non deve mai essere usato in un secondo tempo, né conservato in frigorifero.
Per preparare la soluzione:
1. Scaldare il flacone e la siringa, non superando i 30 °C.
2. Inserire lo stantuffo nella siringa contenente il solvente.
3. Estrarre il filtro dal suo involucro. Rimuovere il tappo dal connettore della siringa e collegarla al filtro.
4. Estrarre l’adattatore per flacone dal suo involucro e collegarlo al filtro sulla siringa.
5. Rimuovere la protezione in plastica dal flacone e pulire il tappo coi tamponi disinfettanti forniti.
6. Perforare il tappo del flacone con l’ago dell’adattatore.
7. Trasferire tutto il solvente dalla siringa al flacone.
8. Ruotare il flacone senza agitare, fino a che tutto il prodotto non si è disciolto. Trattandosi di una soluzione per uso parenterale, non usare il prodotto se non si è disciolto completamente o se sono visibili delle particelle.
9. Separare velocemente la siringa col filtro dalla fiala con l’adattatore, in modo da perdere il vuoto.
Procedere immediatamente al punto 10
10. Col flacone in alto, aspirare la soluzione all’interno della siringa.
11. Preparare il sito d’iniezione, sconnettere la siringa e iniettare il prodotto usando il set con ago a farfalla fornito. La velocità d’iniezione deve essere di 3 ml/min in vena e comunque mai sopra i 10 ml/min, per evitare reazioni vasomotorie.
Dopo la ricostituzione effettuata col solvente fornito, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Non riutilizzare il set di somministrazione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
I prodotti ricostituiti devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e lo scolorimento, prima della somministrazione. La soluzione deve risultare chiara o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi.
Titolare e Distributore:
Alpha Therapeutic Italia S.p.A.
Corso di Porta Vittoria, 9
20122 Milano - ITALIA
Produttore:
Grifols Biologicals Inc.
5555 Valley Boulevard
Los Angeles, CA 90032 - USA
Alphanate 250 U.I. - 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita con 5 ml di solvente AIC N° 033077088
Alphanate 500 U.I. - 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita con 5 ml di solvente AIC N° 033077090
Alphanate 1000 U.I. - 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita con 10 ml di solvente AIC N° 033077102
Alphanate 1500 U.I. - 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita con 10 ml di solvente AIC N° 033077114
Data di prima autorizzazione: Aprile 1997.
Data dell’ultimo rinnovo: Ottobre 2006.
7 marzo 2011.