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AMBISOME 50 MG
Ogni flaconcino di polvere liofilizzata per soluzione per infusione endovenosa contiene:
Principio attivo:
Amfotericina B 50 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione.
AmBisome è indicato:
nel trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile;
nel trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde, in pazienti che non hanno risposto o che hanno sviluppato nefrotossicità alla comune amfotericina, oppure in pazienti con controindicazioni renali.
Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi, mucormicosi, micetoma cronico e meningite criptococcica. AmBisome può anche essere efficace nelle seguenti infezioni fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi, istoplasmosi, mucormicosi causata da specie dei generi Mucor, Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi causata da Sporothrix schenckii.
Questo farmaco non dovrebbe essere impiegato nel trattamento di comuni forme subcliniche di affezioni fungine che mostrano solo positività ai test cutanei o sierologici.
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La posologia di AmBisome deve essere stabilita dal medico in funzione delle condizioni del paziente.
AmBisome deve essere somministrato per infusione endovenosa per un periodo di 30–60 minuti.
La concentrazione raccomandata per l’infusione endovenosa è di 0,50 mg/ml di amfotericina B in formulazione AmBisome (leggere attentamente il paragrafo 6.6).
Trattamento empirico della neutropenia febbrile
La dose giornaliera raccomandata è 3 mg/kg.
Trattamento delle micosi
La terapia è normalmente articolata con una dose giornaliera di 1,0 mg/kg aumentata progressivamente fino a 3,0 mg/kg, se necessario. Comunque una dose cumulativa da 1 g a 3 g di amfotericina come AmBisome in 3–4 settimane è normale.
Pazienti pediatrici
Sia le infezioni fungine sistemiche nei bambini che le presunte infezioni fungine nei bambini con neutropenia febbrile sono state trattate con successo con AmBisome, senza riscontrare effetti collaterali.
Ai pazienti pediatrici AmBisome è stato somministrato a dosi simili a quelle usate per gli adulti, basate sul peso del corpo.
Pazienti anziani
Nessuna specifica raccomandazione o precauzione di dosaggio.
Insufficienza renale
AmBisome è stato somministrato in studi clinici con dosi iniziali che variavano tra 1 e 3 mg/kg/die ad un ampio numero di pazienti con insufficienza renale preesistente e non è stato richiesto alcun adattamento della dose o della frequenza di somministrazione.
Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati in base ai quali esprimere una raccomandazione posologica per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4.).
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sono state riportate anafilassi e reazioni anafilattoidi in associazione all’infusione di AmBisome.
Se si verifica una reazione anafilattica/anafilattoide grave, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente non può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome.
Altre reazioni gravi correlate all’infusione possono verificarsi durante la somministrazione di prodotti contenenti amfotericina B, incluso AmBisome (vedere paragrafo 4.8). Misure per il trattamento di queste reazioni nei pazienti che vengono trattati con AmBisome devono essere prontamente disponibili. Periodidi infusione più lenti(oltre le 2 ore) o dosi routinarie di difenidramina, paracetamolo, petidina, e/o idrocortisone sono stati utilizzati, in qualche caso con successo, nella prevenzione delle reazioni meno gravi.
AmBisome ha dimostrato di essere sostanzialmente meno tossico dell’amfotericina B convenzionale in particolare con riferimento alla nefrotossicità; tuttavia, possono comunque manifestarsi reazioni avverse, incluse reazioni avverse a livello renale, e dovrebbe essere esercitata cautela in caso di terapia prolungata.
Deve essere eseguita una regolare valutazione di laboratorio degli elettroliti sierici, in particolare potassio e magnesio, così come della funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Per il rischio di ipokaliemia, durante la somministrazione di AmBisome, può risultare necessaria un’appropriata terapia di supplemento a base di potassio. Se si verificano riduzioni clinicamente significative della funzionalità renale o peggioramento di altri parametri, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o poco tempo dopo la trasfusione di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.
Per il trattamento di pazienti diabetici: occorre tener presente che ogni flaconcino di AmBisome contiene circa 900 mg di saccarosio.
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Non sono stati effettuati studi di interazione. Comunque è noto che i seguenti farmaci interagiscono con l’amfotericina B:
Terapie nefrotossiche: la somministrazione contemporanea di amfotericina B con altri agenti nefrotossici (per esempio ciclosporine, aminoglicosidi e pentamidina) in alcuni pazienti può aumentare il rischio di tossicità renale indotta da farmaco. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in contemporanea ciclosporine e/o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato ad una nefrotossicità significativamente inferiore rispetto all’amfotericina B.
Nei pazienti che assumono AmBisome con qualsiasi altro medicinale nefrotossico è raccomandato il controllo regolare della funzionalità renale.
Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici: l’uso contemporaneo di corticosteroidi, ACTH e diuretici (diuretici ad azione maggiore e tiazidi) può peggiorare l’ipokaliemia.
Glucosidi digitalici: l’ipokaliemia indotta da AmBisome può potenziare la tossicità dei digitalici.
Rilassanti muscolo-scheletrici: l’ipokaliemia indotta da AmBisome può accentuare l’effetto curaromimetico dei rilassanti muscolo scheletrici (es. tubocurarina).
Antifungini: l’uso concomitante di flucitosina può incrementare la sua tossicità, probabilmente aumentandone la captazione cellulare o compromettendone l’escrezione renale.
Agenti antineoplastici: l’uso concomitante di agenti antineoplastici può accentuare la tossicità renale, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere con cautela somministrati in concomitanza.
Trasfusioni di leucociti: sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o a breve dopo le trasfusioni di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.
Gravidanza
Studi di teratogenesi in ratti e conigli hanno determinato che AmBisome non ha un potenziale teratogenico in queste specie.
La sicurezza di AmBisome in donne in gravidanza non è stata stabilita. AmBisome deve essere usato durante la gravidanza se i benefici possibili risultano superiori ai potenziali rischi per la madre e per il feto.
Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con amfotericina B convenzionale in donne in gravidanza, senza effetti evidenti sul feto, ma il numero dei casi riferiti è insufficiente per trarre conclusioni circa la sicurezza di AmBisome in gravidanza.
Allattamento
Non si sa se AmBisome è escreto con il latte umano. Pertanto la decisione di allattare durante la terapia con AmBisome andrebbe presa tenendo in considerazione i rischi potenziali per il bambino così come il beneficio dell’allattamento per il bambino e della terapia con AmBisome per la madre.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono influenzare l’abilità di guidare ed usare macchinari.
Febbre e brividi/freddo sono le più frequenti reazioni attese che possono verificarsi durante la somministrazione di AmBisome. Le reazioni meno frequenti correlate all’infusione possono consistere in uno o più dei seguenti sintomi: dolore alla schiena, tensione e/o dolore al petto, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, e ipotensione. Queste reazioni si risolvono rapidamente quando l’infusione viene interrotta e possono non verificarsi con le dosi successive o quando viene utilizzata una velocità diinfusione più lenta (oltre 2 ore). Inoltre, le reazioni correlate all’infusione possono, in qualche caso, essere evitate con una idonea premedicazione. Comunque, le reazioni gravi correlate all’infusione possono richiedere l’interruzione permanente della somministrazione di AmBisome (vedere paragrafo 4.4).
In due studi in doppio cieco, comparativi, i pazienti trattati con AmBisome hanno sperimentato un’incidenza significativamente minore delle reazioni correlate all’infusione, a confronto con i pazienti trattati con amfotericina B convenzionale o amfotericina B in complessi lipidici.
Generalmente, l’incidenza di reazioni avverse note che si manifesta durante la terapia con amfotericina B è alta. Dati integrati da studi clinici randomizzati, controllati che confrontano AmBisome con amfotericina B convenzionale condotti in più di 1.000 pazienti, dimostrano che le reazioni avverse sono state considerevolmente meno severe e meno frequenti nei pazienti trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con amfotericina B convenzionale.
La nefrotossicità si manifesta in certo grado con l’amfotericina B convenzionale in molti pazienti che ricevono il farmaco per via endovenosa. In due studi in doppio cieco, l’incidenza di nefrotossicità con AmBisome (come misurato dall’aumento della creatinina sierica più grande di 2 volte rispetto al basale) è approssimativamente metà di quello riportato per l’amfotericina B convenzionale o per l’amfotericina B in complesso lipidico.
Le seguenti reazioni avverse sono state attribuite ad AmBisome, sulla base dei dati da studi clinici e dall’esperienza post–marketing. La frequenza è basata sull’analisi dei dati integrati da studi clinici su 688 pazienti trattati con AmBisome:non è nota la frequenza delle reazioni avverse provenienti dall’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse sono di seguito elencate per classi sistemiche organiche, utilizzando MedDRA e sono suddivise per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, <1/10)
Non comune (≥ 1/1.000, <1/100)
Molto raro (<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: trombocitopenia
Non nota: anemia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazione anafilattoide
Non nota: reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipokaliemia
Comuni: ipomagnesiemia, ipocalcemia, iperglicemia, iponatremia
Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa
Non comune: convulsioni
Patologie cardiache
Comune: tachicardia
Non nota: arresto cardiaco, aritmia
Patologie vascolari
Comuni: vasodilatazione, rossore, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea
Non comune: broncospasmo
Patologie gastrointestinali
Molto comuni: nausea, vomito
Comuni: diarrea, dolore addominale
Patologie epatobiliari
Comuni: anormalità della funzionalità epatica, iperbilirubinemia, aumento della fosfatasi alcalina.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash
Non nota: edema angioneurotico
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore alla schiena
Non nota: rabdomiolisi (associata a ipokaliemia)
Patologie renali e urinarie
Comuni: aumento della creatinina, aumento dell’urea nel sangue
Non nota : deficit renale, insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: freddo, piressia
Comune: dolore al petto
Interferenza con il dosaggio del fosforo:
Un falso innalzamento del fosfato sierico può verificarsi quando i campioni prelevati da pazienti trattati con AmBisome vengono analizzati mediante il test PHOSm (utilizzato ad es. negli analizzatori Beckman Coulter, incluso Synchron LX20). Questo test è destinato alla determinazione quantitativa del fosforo inorganico contenuto nei campioni umani di siero, plasma o urina.
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La tossicità di AmBisome causata da sovradosaggio non è stata definita. In caso di sovradosaggio, sospendere immediatamente la somministrazione. Monitorare attentamente lo stato clinico, incluse le funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, lo stato ematologico e gli elettroliti. L’emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l’eliminazione di AmBisome.
Categoria farmaco terapeutica: Antimicotici per uso sistemico, antibiotici.
Codice ATC: J02AA01
AmBisome (amfotericina B liposomiale liofilizzata) esplica la sua attività antimicotica in quanto permette una diversa e migliore diffusione nell’organismo dell’amfotericina B.
L’amfotericina B è un antibiotico, antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces Nodosus, che ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi. La maggior parte di Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida sp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformas, Sporothrix Schenckii, Mucor mucedo e Aspergillus fumigatus, sono inibiti da concentrazioni di amfotericina B comprese tra 0,03 e 1 mg/ml.
L’amfotericina B ha effetti nulli o minimi su batteri e virus, è fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e la suscettibilità del fungo.
Il farmaco agisce legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole.
I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi.
La frazione lipofila dell’amfotericina consente al farmaco di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi.
L’introduzione nell’organismo di amfotericina B veicolata da liposomi particolarmente studiati e realizzati all’uopo, permette di ottenere, rispetto all’amfotericina B tradizionale, una diversa biodistribuzione e quindi biodisponibilità.
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Il profilo farmacocinetico di AmBisome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con una infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con più alte concentrazioni plasmatiche di amfotericina B (Cmax) e una aumentata esposizione (AUC0-24) rispetto all’amfotericina B convenzionale. Dopo la prima e l’ultima dose i parametri farmacocinetici di AmBisome (media ± deviazione standard) variavano tra:
Cmax: 7,3 mg/ml (±3,8) a 83,7 mg/ml (±43,0)
T1/2: 6,3 hr (±2,0) a 10,7 hr (±6,4)
AUC 0-24 27 mg.hr/ml (±14) a 555 mg.hr/ml (±311)
Clearance(Cl): 11 ml/hr/kg (±6) a 51 ml/hr/kg (±44)
Volume di distribuzione (Vss): 0,10 l/kg (±0,07) a 0,44 l/kg (±0,27)
I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente. In seguito alla somministrazione di AmBisome lo steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione). La farmacocinetica in seguito alla prima dose appare non lineare tale che le concentrazioni sieriche sono più alte che proporzionali all’aumento di dose. Questo responso non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuto alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome. Non ci sono significativi accumuli di farmaco nel plasma in seguito alla somministrazione ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die. Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state suggerisce un’ampia distribuzione tissutale di AmBisome. Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome il tempo di semivita di eliminazione finale (t1/2b) è di circa 7 ore. A causa della dimensione dei liposomi non c’è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si evita l’interazione dell’amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina convenzionale.
Insufficienza renale
L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato formalmente. I dati suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi o procedure di filtrazione; tuttavia, la somministrazione di AmBisome dovrebbe essere evitata durante queste procedure.
La tossicità acuta a seguito di somministrazione e.v. di una singola dose di amfotericina B, si riduce di 20 volte se la stessa dose viene somministrata sotto forma di AmBisome.
Nel topo C57BL/6 la DL50 di AmBisome dopo singola somministrazione e.v. è superiore ai 40 mg/kg, mentre quella dell’amfotericina B è di circa 2 mg/kg.
Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese), nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o, inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il fegato e i reni, entrambi conosciuti come organi bersaglio dell’amfotericina B.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con AmBisome.
Nessun effetto tossico è stato osservato sulle capacità riproduttive nei ratti.
In conclusione, AmBisome non è un nuovo principio attivo, ma piuttosto una nuova preparazione farmaceutica realizzata per migliorare l’efficacia e ridurre la tossicità nell’amfotericina B.
Saccarosio mg 900, lecitina di soia (idrogenata) mg 213, distearoil-lecitina mg 84, colesterina mg 52, alfatocoferolo mg 0,64, sodio succinato esaidrato mg 27 (pari a sodio succinato anidro mg 16,2).
AmBisome è incompatibile con soluzioni saline e non deve essere somministrato con altri farmaci o elettroliti.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni
Immagazzinamento
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C i flaconcini sigillati di polvere liofilizzata.
Non congelare.
Speciali precauzioni per la conservazione del prodotto concentrato ricostituito e diluito con destrosio
Poiché AmBisome non contiene agenti batteriostatici, il prodotto deve essere ricostituito immediatamente prima dell’uso.
I tempi e le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito con acqua in condizioni asettiche validate sono responsabilità dell’utilizzatore e, comunque, non devono essere superiori alle 24 ore, alla temperatura di 2-8°C.
Dopo diluizione con destrosio, eseguita come descritto nel paragrafo 6.6 ed in condizioni asettiche validate, la soluzione deve essere conservata a temperatura non superiore a 25°C ed usata entro 24 ore.
Non congelare.
Non conservare flaconcini usati parzialmente per futuri pazienti.
Flaconcini di vetro sterile tipo I USP. La chiusura consiste in un tappo di gomma butilica di colore grigio, assicurato da una reggetta in alluminio e da un ulteriore tappo a pressione di plastica.
Ogni confezione contiene 10 flaconcini e 10 filtri individuali da 5 micron.
Attenzione: il medicinale è presente in commercio confezionato in flaconcini da 15 ml o da 30 ml: il diverso volume del flaconcino è la sola differenza esistente tra le 2 confezioni; in particolare il contenuto in amfotericina B è identico.
Leggere attentamente l’intero paragrafo prima di procedere alla ricostituzione
AmBisome non è sostituibile con altri medicinali a base di amfotericina.
AmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza agenti batteriostatici) e diluito esclusivamente in soluzione per infusione di destrosio al 5%.
L’uso di soluzioni diverse da quelle raccomandate, o la presenza di agenti batteriostatici (ad es. alcol benzilico) nella soluzione, può causare la precipitazione di AmBisome.
AmBisome non è compatibile con soluzioni saline e non deve essere ricostituito o diluito con soluzioni saline né somministrato mediante un catetere endovenoso utilizzato in precedenza per una soluzione salina, a meno che esso non venga prima lavato con soluzione per infusione di destrosio al 5%. Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un catetere separato.
Non miscelare AmBisome con altri farmaci o elettroliti.
L’asepsi deve essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni, poiché nessun conservante o agente batteriostatico è presente in AmBisome o nei materiali specificati per la ricostituzione e la diluizione.
I flaconcini di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina vanno preparati come segue:
Aggiungere 12 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad ogni flaconcino di AmBisome per ottenere una preparazione contenente 4 mg/ml di amfotericina B.
Subito dopo l’aggiunta di acqua, agitare vigorosamente il flaconcino per 30 secondi per sciogliere completamente AmBisome. Dopo la ricostituzione, il concentrato si presenta come dispersione semitrasparente, di colore giallo. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particolato e continuare ad agitare fino a ottenere una dispersione completa. Non usare in presenza di precipitazione di materiale estraneo.
Calcolare la quantità di AmBisome ricostituito (4 mg/ml) per l’ulteriore diluizione (vedere tabella seguente).
La soluzione da infondere è ottenuta mediante la diluizione di AmBisome ricostituito con 7 parti in volume di soluzione per infusione di destrosio al 5%, in modo da ottenere una concentrazione finale di 0,5 mg/ml di amfotericina come AmBisome (vedere tabella seguente).
Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 micron in dotazione, introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile con il giusto quantitativo di soluzione per infusione di destrosio al 5%.
Un filtro in linea può essere usato per l’infusione endovenosa di AmBisome. Tuttavia, il diametro medio dei pori del filtro non deve essere inferiore a 1,0 micron.
Esempio di preparazione di AmBisome soluzione per infusione, a una dose di 3 mg/kg/die, in una soluzione per infusione di destrosio al 5%.
| Peso (kg) | Numero di flaconcini | Quantità di AmBisome (mg) da prelevare per l’ulteriore diluizione | Volume di AmBisome ricostituito (ml)* | Per ottenere una concentrazione di 0,5 mg/ml (diluizione 1:7) |
| | | | | Volume di destrosio al 5% necessario (ml) | Volume totale (ml; AmBisome più destrosio al 5%) |
| 10 | 1 | 30 | 7,5 | 52,5 | 60 |
| 25 | 2 | 75 | 18,75 | 131,25 | 150 |
| 40 | 3 | 120 | 30 | 210 | 240 |
| 55 | 4 | 165 | 41,25 | 288,75 | 330 |
| 70 | 5 | 210 | 52,5 | 367,5 | 420 |
| 85 | 6 | 255 | 63,75 | 446,25 | 510 |
*Ogni flaconcino di AmBisome (50 mg) è ricostituito con 12 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per fornire una concentrazione di 4 mg/ml di amfotericina B.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Gilead Sciences S.r.l.,
Via Marostica, 1
20146 Milano
AIC n. 028581015
29 ottobre 2009
6 aprile 2010