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ANASTROZOLO BLUEFISH 1 MG COMPRESSE
Ogni compressa contiene 1 mg di anastrozolo
Eccipienti: ogni compressa contiene 93 mg di lattosio monoidrato
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film bianche, rotonde, biconvesse.
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in post-menopausa. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva al tamoxifene.
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Adulti compresi gli anziani
Una compressa (1 mg) per via orale una volta al giorno.
Bambini
L’uso di Anastrozolo Bluefish non è raccomandato nei bambini a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Insufficienza renale
Non si raccomanda nessuna variazione di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica
Non si raccomanda nessuna variazione di dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 4.4).
Anastrozolo Bluefish è controindicato:
• nelle donne in premenopausa
• in gravidanza e durante l’allattamento
• nei pazienti con ipersensibilità nota all’anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1
• le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza ad Anastrozolo Bluefish, perché ne contrasterebbero l’azione farmacologica
• nella terapia concomitante con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5)
L’uso di Anastrozolo Bluefish non è raccomandato nei bambini poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Anastrozolo Bluefish non deve essere utilizzato nei ragazzi con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Nello studio clinico pilota, l’efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Poiché l’anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, Anastrozolo Bluefish non deve essere utilizzato nelle ragazze con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti.
La menopausa deve essere accertata biochimicamente in tutti quei pazienti in i quali esistano dubbi riguardanti lo stato ormonale.
L’anastrozolo è eliminato primariamente attraverso il fegato, ed una funzione epatica compromessa potrebbe portare ad un aumento dei livelli plasmatici di anastrozolo. Non ci sono dati che supportino la sicurezza d’impiego di Anastrozolo Bluefish nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave o nelle pazienti con grave compromissione della funzione renale (con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min).
Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi, devono sottoporsi ad una valutazione formale della densità minerale ossea tramite densitometria ossea, es. "DEXA scanning" all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari di tempo. Il trattamento o la prevenzione per l’osteoporosi deve essere iniziato quando lo si reputi opportuno e monitorato attentamente.
Non ci sono dati disponibili relativi all’utilizzo di Anastrozolo Bluefish ed analoghi dell’LHRH. Questa combinazione non deve essere utilizzata al di fuori degli studi clinici.
Anastrozolo Bluefish potrebbe causare una riduzione della densità minerale ossea, dal momento che abbassa i livelli plasmatici di estrogeni. Non sono al momento disponibili dati significativi che dimostrino l’effetto dei bifosfonati sulla perdita di densità minerale ossea causata dall’Anastrozolo Bluefish o la loro utilità per un utilizzo preventivo.
Questo prodotto contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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L’anastrozolo inibisce il citocromo P450 1A2, 2C8/9 e 3A4 in vitro, ma uno studio clinico di interazione con il warfarin ha indicato che l’anastrozolo alla dose di 1 mg non inibisce significativamente il metabolismo di sostanze che sono metabolizzate tramite il citocromo P450.
Non sono state identificate interazioni clinicamente significative tra l’anastrozolo e i bifosfonati.
Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza con l’anastrozolo perché ne annullerebbero l’azione farmacologica.
Il tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza all’Anastrozolo, perché ne potrebbe diminuire l’azione farmacologica (vedere paragrafo 4.3)
Gravidanza
Non ci sono dati disponibili relativi all’utilizzo di Anastrozolo Bluefish in pazienti gravide. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Anastrozolo Bluefish è controindicato nelle donne in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se Anastrozolo Bluefish sia secreto nel latte materno. Anastrozolo Bluefish è controindicato nelle donne durante l’allattamento.
È improbabile che Anastrozolo Bluefish influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, astenia e sonnolenza sono stati riscontrati a seguito dell’utilizzo di Anastrozolo Bluefish, e occorre prestare attenzione nel guidare veicoli o nell’usare macchinari se tali sintomi persistono.
Gli effetti indesiderati di seguito descritti possono essere molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1,000, ≤ 1/100), rari (≥ 1/10,000, ≤ 1/1,000), molto rari (≤ 1/10,000) e non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema nervoso
Molto comuni: mal di testa, generalmente lieve o moderato
Comuni: sonnolenza, generalmente lieve o moderata, sindrome del tunnel carpale
Patologie gastrointestinali
Molto comuni: nausea, generalmente di natura lieve o moderata
Comuni: diarrea e vomito, generalmente di natura lieve o moderato
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutanea, generalmente di natura lieve o moderata
Comuni: caduta dei capelli (alopecia), generalmente lieve o moderata, e reazioni allergiche
Non comune: orticaria
Rari: eritema multiforme e reazione anafilattoide,
Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson e angioedema**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni: dolore/rigidità alle articolazioni, generalmente di natura lieve o moderato
Non comune: dito a scatto
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia, generalmente lieve e ipercolesterolemia, generalmente lieve o moderata
Patologie vascolari
Molto comuni: vampate di calore, generalmente di natura lieve o moderata
Patologie sistemiche e condizione relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia, generalmente lieve o moderata
Patologie epatobiliari
Comune: aumento della fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi ed aspartato aminotransferasi
Non comuni: aumento delle gamma GT e della bilirubina ed epatite
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comuni: secchezza vaginale, generalmente lieve o moderata e sanguinamento vaginale*, generalmente lieve o moderato
* Il sanguinamento vaginale si è rivelato non comune ed è stato segnalato soprattutto nei pazienti con carcinoma della mammella in stadio avanzato, durante le prime settimane successive alla sostituzione delle terapie ormonali in atto con il trattamento con Anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.
** Non può essere stimato dai dati disponibili.
Poichè Anastrozolo Bluefish abbassa i livelli plasmatici di estrogeno, si potrebbe verificare una riduzione della densità minerale ossea esponendo alcuni pazienti ad un rischio più elevato di fratture (vedere paragrafo 4.4)
La tabella sottostante riporta la frequenza di effetti indesiderati precedentemente specificati nello studio ATAC, indipendentemente dalla casualità, segnalati in pazienti sottoposti alla terapia pilota e monitorati fino ai 14 giorni successivi alla conclusione dello studio.
| Effetti indesiderati | Anastrozolo (N = 3092) | Tamoxifene (N = 3094) |
| Vampate di calore | 1104 (35,7 %) | 1264 (40,9 %) |
| Dolore/rigidità articolare | 1100 (35,6 %) | 911 (29,4 %) |
| Disturbi dell’umore | 597 (19,3 %) | 554 (17,9 %) |
| Affaticamento/astenia | 575 (18,6 %) | 544 (17,6 %) |
| Nausea e vomito | 393 (12,7 %) | 384 (12,4 %) |
| Fratture | 315 (10,2 %) | 209 (6,8 %) |
| Fratture della spina, anca o polso/fratture di Colles | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
| Fratture al polso/fratture di Colles | 67 (2,2 %) | 50 (1,6 %) |
| Frattura alla spina dorsale | 43 (1,4 %) | 22 (0,7 %) |
| Frattura all’anca | 28 (0,9 %) | 26 (0,8 %) |
| Cataratta | 182 (5,9 %) | 213 (6,9 %) |
| Sanguinamento vaginale | 167 (5,4 %) | 317 (10,2 %) |
| Ischemia cardiovascolare | 127 (4,1 %) | 104 (3,4 %) |
| Angina pectoris | 71 (2,3 %) | 51 (1,6 %) |
| Infarto miocardico | 37 (1,2 %) | 34 (1,1 %) |
| Sindrome coronarica | 25 (0,8 %) | 23 (0,7 %) |
| Ischemia miocardica | 22 (0,7 %) | 14 (0,5 %) |
| Perdite vaginali | 109 (3,5 %) | 408 (13,2 %) |
| Qualsiasi evento tromboembolico venoso | 87 (2,8 %) | 140 (5,5 %) |
| Eventi trombo embolici venosi gravi, compreso PE | 48 (1,6 %) | 74 (2,4 %) |
| Ischemia cerebrovascolare | 62 (2,0 %) | 88 (2,8 %) |
| Tumore endometriale | 4 (0,2 %) | 13 (0,6 %) |
Si sono osservate una percentuale di 22 fratture di in 1000 pazienti l’anno e di 15 in 1000 pazienti l’anno nei gruppi trattati con anastrozolo e tamoxifene, rispettivamente, dopo un follow-up medio di 68 mesi. La percentuale di fratture osservata con l’anastrozolo è simile al range segnalato nella popolazione di età paragonabile a quella in post-menopausa. Non è stato stabilito se le percentuali di fratture e di osteoporosi osservata nello studio ATAC nei pazienti sottoposti al trattamento con anastrozolo riflettono un effetto protettivo del tamoxifene, un effetto specifico di anastrozolo od entrambi gli effetti.
L’incidenza di osteoporosi osservata è stata 10,5% in pazienti trattate con anastrozolo e 7,3% in pazienti trattate con tamoxifene.
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Esiste una limitata esperienza clinica di sovradosaggio accidentale.
Negli studi sull’animale, l’anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta.
Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in stadio avanzato; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita.
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio ed il trattamento deve essere sintomatico.
Nel trattamento del sovradosaggio deve essere tenuta in considerazione la possibilità che siano stati assunti farmaci diversi.
L’assorbimento può essere ridotto dalla lavanda gastrica seguito da somministrazione di carbone attivo (adsorbente) o da carbone attivo da solo.
Poiché l’anastrozolo non si lega altamente alle proteine, la dialisi può essere d’aiuto.
Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici
Codice ATC: L02BG03
L’ anastrozolo è un inibitore non steroideo, potente ed altamente selettivo, dell’aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, l’estradiolo è prodotto principalmente nei tessuti periferici a seguito della conversione, mediante il complesso dell’enzima aromatasi, dell’androstenedione in estrone. L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella.
Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80% utilizzando un test altamente sensibile.
Anastrozolo non possiede attività progestogenica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.
Trattamento adiuvante primario del carcinoma della mammella in fase precoce
In un ampio studio di fase III condotto su 9366 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella operabile, sottoposte a trattamento per 5 anni, l’anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia ("disease-free survival"). Un più ampio margine di beneficio è stato osservato in termini di sopravvivenza libera da malattia ("disease-free survival") a favore dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene, nelle popolazioni con recettori per gli ormoni positivi. L’anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore al tamoxifene riguardo al tempo di ricorrenza. La differenza è stata di dimensioni anche maggiori che nella sopravvivenza libera da malattia ("disease free survival"), sia per l’"Intention To Treat (ITT) population" che per le popolazioni con recettori ormonali positivi. L’anastrozolo si è rivelato statisticamente superiore al tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza ("time to distant recurrence"). L’incidenza di carcinoma della mammella contralaterale si è rivelata statisticamente ridotta per l’anastrozolo rispetto al tamoxifene. A seguito dei 5 anni di terapia, l’anastrozolo si è dimostrato tanto efficace quanto il tamoxifene in termini di sopravvivenza complessiva ("overall survival"). Tuttavia, a causa dei bassi tassi di mortalità, è richiesto un follow-up aggiuntivo per determinare più precisamente la sopravvivenza a lungo termine ("long-term survival") per anastrozolo rispetto al tamoxifene. Con un follow-up mediano di 68 mesi, le pazienti coinvolte nello studio ATAC non sono state monitorate per un tempo sufficiente, dopo i 5 anni di trattamento, da consentire un confronto degli effetti a lungo termine dopo trattamento di anastrozolo rispetto a tamoxifene.
| Sommario degli endpoints dello studio ATAC: analisi al completamento dei 5 anni di trattamento |
| Endpoints di efficacia | Numero di eventi (frequenza) |
| | Popolazione "Intention to treat" | Stato del tumore con recettori ormonali positivi |
| Anastrozolo (N=3125) | Tamoxifene (N=3116) | Anastrozolo(N=2618) | Tamoxifene (N=2598) |
| Sopravvivenza libera da malattiaa | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Rapporto di rischio | 0,87 | 0,83 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,78 a 0,97 | 0,73 a 0,94 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,0127 | 0,0049 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanzab | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Rapporto di rischio | 0,94 | 0,93 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,83 a 1,06 | 0,80 a 1,07 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,2850 | 0,2838 |
| Tempo alla recidivac | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Rapporto di rischio | 0,79 | 0,74 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,70 a 0,90 | 0,64 a 0,87 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,0005 | 0,0002 |
| Tempo alla recidiva a distanzad | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Rapporto di rischio | 0,86 | 0,84 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,74 a 0,99 | 0,70 a 1,00 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,0427 | 0,0559 |
| Carcinoma primario alla mammella contralaterale | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Tasso di incidenza | 0,59 | 0,47 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,39 a 0,89 | 0,30 a 0,76 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,0131 | 0,0018 |
| Sopravvivenza globale e | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Rapporto di rischio | 0,97 | 0,97 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,85 a 1,12 | 0,83 a 1,14 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,7142 | 0,7339 |
| a) "Sopravvivenza libera da malattia" include tutti i casi di recidiva ed è definito come la prima comparsa di recidiva locale, nuovo carcinoma della mammella contralaterale, recidiva a distanza o morte (per qualsiasi motivo). |
| b) "Sopravvivenza libera da malattia a distanza" è definita come la prima comparsa di recidiva a distanza o decesso (per qualsiasi motivo). |
| c) "Tempo alla recidiva" è definito come la prima comparsa di recidiva locale, nuovo carcinoma della mammella contralaterale, recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella. |
| d) "Tempo alla recidiva a distanza" è definito come la prima comparsa di recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella. |
| e) Numero (%) di pazienti decedute. |
Come per tutte le decisioni di trattamento, le donne con carcinoma della mammella ed i loro medici devono valutare i benefici e rischi del trattamento.
Nei casi in cui l’anastrozolo e il tamoxifene sono stati co-somministrati, l’efficacia e la sicurezza sono risultati simili al tamoxifene somministrato da solo, indipendentemente dallo stato del recettore ormonale. L’esatto meccanismo di questo fenomeno non è ancora chiaro. Non si crede che sia dovuto ad una riduzione nel grado di soppressione dell’estradiolo, causata dall’anastrozolo.
Trattamento adiuvante del carcinoma della mammella in fase precoce nei pazienti che erano stati trattati con tamoxifene come coadiuvante.
In uno studio clinico di fase III (ABCSG 8) condotto su 2579 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase precoce positivo con recettori ormonali positivi, sottoposte ad un intervento chirurgico con o senza radioterapia ma senza chemioterapia, il passaggio all’anastrozolo dopo 2 anni di trattamento coadiuvante con il tamoxifene ha portato ad una sopravvivenza libera da malattia ("disease-free survival") statisticamente superiore rispetto ai casi i cui si continuava a somministrare il tamoxifene, dopo un follow-up medio di 24 mesi.
Il tempo alla recidiva in qualsiasi sede, il tempo alla recidiva locale o a distanza, hanno confermato un vantaggio statisticamente significativo per l’anastrozolo, sovrapponibile ai risultati della sopravvivenza libera da malattia "disease-free survival".
L’incidenza di carcinoma della mammella contralaterale è stata molto bassa nei due trattamenti, con un vantaggio numerico per l’anastrozolo. La sopravvivenza complessiva ("overall servival") è stata simile nei due gruppi di trattamento.
Endpoints dello studio clinico ABCSG 8 e sommario dei risultati
| Endpoint | Numero di casi (frequenza) |
| Anastrozolo (N=1297) | Tamoxifene (N=1282) |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Rapporto di rischio | 0,67 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,49 a 0,92 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,014 |
| Tempo alla recidiva | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Rapporto di rischio | 0,53 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,35 a 0,79 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,002 |
| Tempo di recidiva locale o a distanza | 29 (2,2) | 51 (4,0) |
| Rapporto di rischio | 0,55 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,35 a 0,87 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,011 |
| Tempo di recidiva a distanza | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| Rapporto di rischio | 0,52 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% CI | 0,31 a 0,88 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,015 |
| Carcinoma primario contralaterale della mammella | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| tasso di incidenza | 0,46 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% CI | 0,19 a 1,13 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,090 |
| Sopravvivenza globale | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| Rapporto di rischio | 0,96 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,63 a 1,46 |
| Livello di significatività (p-Value) | 0,840 |
I due successivi studi clinici simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti sono state sottoposte ad intervento chirurgico e chemioterapia, così come l’analisi combinata di ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, hanno supportato questi risultati.
Il profilo di sicurezza dell’anastrozolo in questi 3 studi era sovrapponibile con il profilo di sicurezza noto, valutato in donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi.
Pazienti pediatrici
Anastrozolo Bluefish non è indicato per l’uso nei bambini. L’efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo nei bambini (vedere anche paragrafo 5.3).
Bassa statura dovuta a deficienza dell’ormone della crescita
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11 e 16 anni) con GHD trattati per 12 - 36 mesi con Anastrozolo Bluefish 1 mg/die o placebo in combinazione con l’ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi.
Dopo 3 anni, l’anastrozolo ha mostrato di rallentare, in modo statisticamente significativo, la maturazione dell’osso nei ragazzi in età puberale in terapia con ormone della crescita. Non sono state osservate differenze statisticamente significative con il placebo riguardo i parametri correlati alla crescita relativamente all’altezza stimata nell’adulto, all’altezza, all’altezza SDS e alla velocità di accrescimento dell’altezza. I dati relativi all’altezza finale non erano disponibili. Sebbene il numero di bambini trattati fosse troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, si è osservato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel braccio trattato con anastrozolo rispetto al placebo.
Testotossicosi
Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età 2-9 anni) con pubertà familiare precoce limitata al maschio, anche nota come testotossicosi, trattati con una combinazione di Anastrozolo Bluefish e bicalutamide. L’obiettivo primario era quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione durante 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento combinato (un paziente è stato perso al follow-up). Non è stata osservata una differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento rispetto al tasso di crescita durante i sei mesi precedenti l’entrata nello studio.
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La farmacocinetica dell’anastrozolo è indipendente dall’età delle donne in post-menopausa.
La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Assorbimento
L’assorbimento dell’anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime vengono generalmente raggiunte entro due ore dalla somministrazione (a digiuno). Il cibo diminuisce leggermente la velocità, ma non il grado di assorbimento. Si ritiene che la leggera variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinico significativamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 7 giorni di somministrazioni giornaliere. Non c’è evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici dell’anastrozolo.
Distribuzione
Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 40%.
Metabolismo
Anastrozolo è largamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo dell’anastrozolo avviene mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, principale metabolita presente nel plasma e nelle urine, non inibisce l’aromatasi.
Eliminazione
L’anastrozolo è eliminato lentamente con un tempo di emivita plasmatico di 40-50 ore. La clearance apparente di anastrozolo dopo somministrazione orale in volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da insufficienza renale, è rimasta nell’intervallo osservato nei volontari sani.
Tossicità acuta
In studi di tossicità acuta condotti sui roditori, la dose mediana letale di anastrozolo era superiore a 100 mg/kg/giorno per via orale e maggiore di 50 mg/kg/giorno per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta orale sui cani, la dose mediana letale era superiore a 45 mg/kg/giorno.
Tossicità cronica
Diversi studi di tossicità hanno utilizzato ratti e cani. Non sono stati stabiliti livelli dell’anastrozolo senza effetti in studi di tossicità, ma gli effetti osservati a basso dosaggio (1 mg/kg/giorno) e medio dosaggio (3 mg/kg/giorno nel cane; 5 mg/kg/giorno nel ratto) erano collegati alle proprietà farmacologiche o di induzione enzimatica dell’anastrozolo e non erano accompagnati da significativi cambiamenti tossici o degenerativi.
Mutagenesi
Studi di tossicologia genetica con anastrozolo hanno rilevato che tale sostanza non è né mutagena né clastogena.
Tossicologia riproduttiva
La somministrazione orale di anastrozolo in ratti femmina ha prodotto un’elevata incidenza di infertilità a 1 mg/kg/giorno ed ha aumentato la perdita di pre-impianti a 0,02 mg/kg/giorno. Questi effetti si sono manifestati a dosaggi clinicamente rilevanti. Un effetto nell’uomo non è da escludere. Questi effetti sono correlati alla farmacologia del composto ed sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco di 5 settimane.
La somministrazione orale di anastrozolo a ratte e coniglie gravide non ha causato effetti teratogeni a dosaggi fino a 1,0 e 0,2 mg/kg/giorno, rispettivamente. Gli effetti che sono stati osservati (ingrossamento della placenta nei ratti e interruzione della gravidanza nei conigli) erano correlati alla farmacologia del composto.
La sopravvivenza della cucciolata dei ratti a cui era stato somministrato anastrozolo a 0,02 mg/kg/giorno ed oltre (dal giorno 17 della gravidanza fino a 22 giorni dopo il parto) era compromessa. Questi effetti sono correlati agli effetti farmacologici del composto sul parto. Non vi sono stati effetti avversi sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prima generazione della prole, attribuibili al trattamento delle madri con anastrozolo.
In uno studio sulla fertilità, ratti maschi appena svezzati hanno ricevuto attraverso l’acqua da bere dosi orali di 50 o 400 mg/l di anastrozolo per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate essere rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng/ml. Gli indici di riproduzione hanno subito effetti sfavorevoli in entrambi i gruppi di dosaggio, mentre una riduzione della fertilità è apparsa evidente solo alla dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria poiché tutti i parametri riproduttivi e di fertilità sono risultati simili ai valori del gruppo di controllo dopo un periodo di recupero libero da farmaco di 9 settimane.
Carcinogenesi
Uno studio di carcinogenesi della durata di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche, di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi solo ad alte dosi (25 mg/kg/giorno). Questi cambiamenti si sono manifestati ad una dose che corrisponde ad un’esposizione 100 volte superiori a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell’uomo, e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato l’induzione di tumori ovarici benigni e un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti nel topo sono considerati effetti specie-specifici dell’inibizione dell’aromatasi e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Lattosio monoidrato
povidone (K30)
amido di sodio glicolato
magnesio stearato
ipromellosa
macrogol 300
titanio diossido (E171)
Non pertinente
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Confezioni da 28, 30, 98 e 100 compresse.
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Nessuna istruzione particolare.
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24/01/2011
Giugno 2011