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ANASTROZOLO SUN 1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Una compressa contiene 1 mg di anastrozolo.
Una compressa contiene 68,75 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Anastrozolo SUN 1 mg compresse rivestite con film sono compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con “A1” inciso su un lato.
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in postmenopausa. L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti negative al recettore dell’estrogeno, ad eccezione di una precoce risposta clinica positiva a tamoxifene.
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Adulti inclusi anziani: Una compressa da 1 mg per via orale una volta al giorno.
Bambini e adolescenti: Anastrozolo non è raccomandato per i bambini, a causa di insufficienza di dati di sicurezza ed efficacia.
Compromissione renale da lieve a moderata: Non è necessaria alcuna modifica della dose.
Compromissione epatica lieve: Non è necessaria alcuna modifica della dose.
Anastrozolo è controindicato:
• nelle donne in premenopausa
• nelle donne in gravidanza o allattamento
• in pazienti con ipersensibilità nota ad anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati al paragrafo 6.1.
Terapie a base di estrogeno non devono essere somministrate in concomitanza con Anastrozolo SUN 1 mg compresse rivestite con film poichè ne annullerebbero l’azione farmacologica.
Terapia concomitante con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5).
L’uso di anastrozolo non è raccomandato nei bambini, in quanto in questo gruppo di pazienti non sono state definite la sicurezza e l’efficacia del medicinale.
La menopausa deve essere definita in modo biochimico nelle pazienti con stato ormonale incerto.
Non sono disponibili dati a supporto della sicurezza di impiego di anastrozolo nelle pazienti con compromissione epatica da moderata a grave né in pazienti con grave compromissione renale. Valutare il rapporto rischio/beneficio in questi pazienti prima di somministrare anastrozolo.
Anastrozolo può essere eliminato principalmente per via epatica nelle donne in postmenopausa. Meno del 10% della dose viene escreta nelle urine in forma immodificata (vedere paragrafo 5.2).
Donne con osteoporosi o ad alto rischio di sviluppare osteoporosi devono far analizzare la densità minerale ossea prima di iniziare la terapia con anastrozolo e quindi regolarmente nel corso del trattamento. Se necessario iniziare il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi e procedere con attento monitoraggio.
Non sono disponibili dati relativi all’impiego di anastrozolo in combinazione con analoghi dell’LHRH. Non utilizzare questa combinazione tranne che in condizioni di studi clinici.
Dato che anastrozolo riduce i livelli di estrogeno in circolo questo può ridurre la densità minerale ossea. Al momento non sono disponibili dati adeguati in merito all’effetto dei bifosfonati sulla riduzione della densità minerale ossea causata da anastrozolo o nell’impiego di profilassi.
Questo medicinale contiene 68,75 mg di lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari quali intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi e malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Anastrozolo inibisce in vitro il citocromo P 450 1A2, 2C8/9 and 3A4. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Finchè non saranno disponibili ulteriori dati, prestare cautela nell’associazione con medicinali metabolizzati da questi enzimi. Ciò si applica in modo particolare a farmaci con indice terapeutico limitato.
Non sono state identificate interazioni clinicamente rilevanti con i bifosfonati.
Tamoxifene e/o altri farmaci contenenti estrogeno non devono essere somministrati contemporaneamente con anastrozolo, in quanto questo può ridurre la sua azione farmacologica (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’impiego di anastrozolo in donne gravide. Studi negli animali hanno riportato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Anastrozolo è controindicato nelle donne gravide.
Allattamento
Non è noto se anastrozolo viene escreto nel latte umano. Anastrozolo è controindicato nelle donne che allattano.
È improbabile che anastrozolo influisca negativamente sulla capacità dei pazienti di guidare e utilizzare macchinari. Tuttavia, con l’uso di anastrozolo sono state riferite astenia e sonnolenza. Se tali sintomi persistono prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100): |
| Anoressia, principalmente lieve |
| Ipercolesterolemia, principalmente lieve o moderata |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni (≥ 1/100 e < 1/10): |
| Cefalea, principalmente lieve o moderata |
| Sindrome del tunnel carpale |
| Non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100): |
| Sonnolenza, principalmente lieve o moderata |
| Patologie vascolari | Molto comuni (≥ 1/10): |
| Vampate di calore, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie gastrointestinali | Comuni (≥ 1/100 e < 1/10): |
| Nausea, principalmente lieve o moderata |
| Diarrea, principalmente lieve o moderata |
| Non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100): |
| Vomito, principalmente lieve o moderato |
| Patologie epatobiliari | Non comuni (da ≥ 1/1000 a ≤ 1/100): |
| Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comuni (≥ 1/100 e < 1/10): |
| Assottigliamento dei capelli, principalmente lieve o moderato |
| Eruzione cutanea, principalmente lieve o moderata |
| Molto rari (< 1/10000): |
| Eritema multiforme. Sindrome di Stevens-Johnson. |
| Reazioni allergiche incluso angioedema, orticaria e anafilassi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comuni (≥ 1/100 e < 1/10): |
| Dolore/rigidità articolare, principalmente lieve o moderato |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comuni (≥1/100 e < 1/10): |
| Secchezza vaginale, principalmente lieve o moderata |
| Non comuni (≥1/1000 e <1/100): |
| Sanguinamento vaginale, principalmente lieve o moderato* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comuni (≥1/100 e < 1/10): |
| Astenia, principalmente lieve o moderata |
| Esami diagnostici | Comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10): |
| Aumento della fosfatasi alcalina, dell’alanin aminotransferasi (ALAT) e dell’aspartamiontransferasi (ASAT) |
| Non comuni (da ≥ 1/1000 a ≤ 1/100): |
| Aumento della gamma glutamiltransferasi (gamma-GT) e della bilirubina |
* Sanguinamento vaginale è stato riportato non comunemente, soprattutto nelle pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo il passaggio dalla terapia ormonale a trattamento con anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, prendere in considerazione una ulteriore valutazione.
Elevati livelli di gamma-GT e fosfatasi alcalina sono stati riportati non comunemente (0,1% e <1%). Non è stata stabilita nessuna relazione causale per questi cambiamenti.
Poiché anastrozolo riduce i livelli di estrogeno circolante può provocare una riduzione della densità minerale ossea esponendo alcuni pazienti a più elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 4.4).
La tabella seguente presenta la frequenza degli effetti indesiderati pre-specificati nello studio ATAC, indipendentemente dalla causalità e riferiti in pazienti sottoposti a terapia sperimentale e fino a 14 giorni dopo la sospensione della terapia stessa.
| Effetti indesiderati | Anastrozolo 1 mg compresse rivestite con film* (N=3092) | Tamoxifene (N=3094) |
| Vampate di calore | 1104 (35.7%) | 1264 (40.9%) |
| Dolore/rigidità articolare | 1100 (35.6%) | 911 (29.4%) |
| Disturbi dell’umore | 597 (19.3%) | 554 (17.9%) |
| Affaticamento/astenia | 575 (18.6%) | 544 (17.6%) |
| Nausea e vomito | 393 (12.7%) | 384 (12.4%) |
| Fratture | 315 (10.2%) | 209 (6.8%) |
| Fratture della colonna, anca o polso/di Colles | 133 (4.3%) | 91 (2.9%) |
| Frattura del polso/di Colles | 67 (2.2%) | 50 (1.6%) |
| Fratture della colonna | 43 (1.4%) | 22 (0.7%) |
| Fratture dell’anca | 28 (0.9%) | 26 (0.8%) |
| Cataratta | 182 (5.9%) | 213 (6.9%) |
| Sanguinamento vaginale | 167 (5.4%) | 317 (10.2%) |
| Malattia ischemica cardiovascolare | 127 (4.1%) | 104 (3.4%) |
| Angina pectoris | 71 (2.3%) | 51 (1.6%) |
| Infarto del miocardio | 37 (1.2%) | 34 (1.1%) |
| Disturbi dell’arteria coronaria | 25 (0.8%) | 23 (0.7%) |
| Ischemia del miocardio | 22 (0.7%) | 14 (0.5%) |
| Perdite vaginali | 109 (3.5%) | 408 (13.2%) |
| Eventi tromboembolici venosi | 87 (2.8%) | 140 (4.5%) |
| Eventi tromboembolici profondi, inclusa embolia polmonare | 48 (1.6%) | 74 (2.4%) |
| Eventi ischemici cerebrovascolari | 62 (2.0%) | 88 (2.8%) |
| Cancro dell’endometrio | 4 (0.2%) | 13 (0.6%) |
Percentuali di fratture pari a 22 per 1000 paziente-anni e pari a 15 per 1000 paziente-anni sono stati osservati rispettivamente per i gruppi trattati con anastrozolo e tamoxifene, dopo follow-up mediano di 68 mesi. La percentuale di fratture osservata per anastrozolo è simile all’intervallo riportato nella popolazione in postmenopausa combinata per età. Non è stato stabilito se le percentuali di frattura ed osteoporosi osservate nei pazienti ATAC in trattamento con anastrozolo riflettono l’effetto protettivo di tamoxifene, uno specifico effetto di anastrozolo o entrambi.
L’incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nei pazienti trattati con anastrozolo e del 7,3% nei pazienti trattati con tamoxifene.
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Esiste una esperienza clinica limitata sul sovradosaggio accidentale.
Negli studi sugli animali, anastrozolo ha dimostrato bassi livelli di tossicità acuta.
Sono stati effettuati studi clinici con diversi dosaggi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola, somministrati a volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno somministrati a donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita una dose singola di anastrozolo che provochi sintomi dannosi per la vita.
Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento deve essere sintomatico.
Nel trattamento del sovradosaggio, considerare la possibilità che la paziente abbia ingerito più sostanze. L’assorbimento può essere prevenuto mediante l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico, se il paziente è sveglio e entro un’ora dall’ingestione, seguiti da somministrazione di carbone attivo, ovvero mediante somministrazione di solo carbone attivo. La dialisi è utile in quanto anastrozolo ha uno scarso legame con le proteine. E’ indicata una terapia di supporto, inclusi il monitoraggio frequente dei segni vitali e una stretta osservazione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori enzimatici, codice ATC: L02B G03A
Anastrozolo è un potente inibitore non steroideo altamente selettivo dell’aromatasi. Nelle donne in postmenopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente dalla conversione di androstenedione in estrone mediante il complesso dell’enzima aromatasi nei tessuti periferici. L’estrone viene successivamente convertito in estradiolo. E’ stato dimostrato che la riduzione dei livelli di estradiolo in circolo produce un effetto benefico nelle donne con carcinoma della mammella. Nelle donne in postmenopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha indotto una soppressione di estradiolo superiore dell’80% misurato mediante un test altamente sensibile.
Anastrozolo non possiede attività progestogenica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno effetto sulla secrezione del cortisolo o dell’aldosterone, misurati prima e dopo il test standard di prova dell’ACTH. Quindi non sono necessari supplementi di corticoidi.
Trattamento adiuvante primario del carcinoma della mammella precoce
In un ampio studio di fase III condotto su 9366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile e trattate per 5 anni, anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore al tamoxifene nella sopravvivenza libera da malattia. Un maggior beneficio è stato osservato per la sopravvivenza libera da malattia in favore di anastrozolo rispetto a tamoxifene nella popolazione definita prospetticamente positiva al recettore ormonale. Anastrozolo è stato statisticamente superiore a tamoxifene in termini di tempo alla recidiva. La differenza è stata ancora maggiore rispetto alla sopravvivenza libera da malattia sia per la popolazione Intention To Treat (ITT) che per la popolazione positiva per il recettore ormonale. Anastrozolo è stato statisticamente superiore a tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. L’incidenza del carcinoma della mammella controlaterale è stata statisticamente minore per anastrozolo rispetto a tamoxifene. Dopo 5 anni di terapia, anastrozolo è efficace almeno quanto tamoxifene in termini di sopravvivenza globale. Tuttavia, a causa delle basse percentuali di decesso, è richiesto un ulteriore follow-up al fine di determinare con maggior precisione la sopravvivenza a lungo termine per anastrozolo in confronto a tamoxifene. Con un follow-up mediano di 68 mesi, i pazienti dello studio ATAC non sono stati seguiti per un tempo sufficiente dopo 5 anni di trattamento per permettere il confronto tra gli effetti a lungo termine dopo trattamento di anastrozolo vs tamoxifene.
| Riassunto degli endpoint dello studio ATAC: Analisi al completamento di 5 anni di trattamento |
| Endpoints di efficacia | Numero di eventi (frequenza) |
| | Popolazione intention-to-treat | Stato del tumore positivo al recettore ormonale |
| | Anastrozolo (N=3125) | Tamoxifene (N=3116) | Anastrozolo (N=2618) | Tamoxifene (N=2598) |
| Sopravvivenza libera da malattia a | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Rapporto di rischio | 0,87 | 0,83 |
| IC 95% bilaterale | da 0,78 a 0,97 | da 0,73 a 0,94 |
| Valore p | 0,0127 | 0,0049 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza b | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Rapporto di rischio | 0,94 | 0,93 |
| IC 95% bilaterale | da 0,83 a 1,06 | da 0,80 a 1,07 |
| Valore p | 0,2850 | 0,2838 |
| Tempo alla recidiva c | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Rapporto di rischio | 0,79 | 0,74 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,70 a 0,90 | Da 0,64 a 0,87 |
| Valore p | 0,0005 | 0,0002 |
| Tempo alla recidiva a distanza d | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Rapporto di rischio | 0,86 | 0,84 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,74 a 0,99 | Da 0,70 a 1,00 |
| Valore p | 0,0427 | 0,0559 |
| Cancro della mammella controlaterale primario | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odds ratio | 0,59 | 0,47 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,39 a 0,89 | Da 0,30 a 0,76 |
| Valore p | 0,0131 | 0,0018 |
| Sopravvivenza globale e | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Rapporto di rischio | 0,97 | 0,97 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,85 a 1,12 | Da 0,83 a 1,14 |
| Valore p | 0,7142 | 0,7339 |
a La sopravvivenza libera da malattia comprende tutti gli eventi di recidiva ed è definita come prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo cancro della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso (per qualsiasi ragione).
bLa sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso (per qualsiasi ragione).
cTempo alla recidiva è definito come prima comparsa di recivida loco-regionale, nuovo cancro della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso per cancro della mammella.
dTempo alla recidiva a distanza è definito come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso per cancro della mammella.
eNumero (%) di pazienti deceduti.
Come per tutte le decisioni relative al trattamento, le donne con carcinoma della mammella ed i loro medici devono valutare i relativi benefici e rischi del trattamento.
Quando anastrozolo è co-somministrato a tamoxifene l’efficacia e la sicurezza sono stati simili a tamoxifene in monoterapia, indipendentemente dallo stato del recettore ormonale. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto ad una riduzione del livello di soppressione dell’estradiolo prodotta da anastrozolo.
Trattamento adiuvante del carcinoma della mammella precoce nelle pazienti trattate in terapia adiuvante con tamoxifene
In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto su 2579 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella precoce positivo al recettore ormonale e sottoposte ad intervento chirurgico con o senza radioterapia e senza chemioterapia, il passaggio ad anastrozolo dopo 2 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene è stato statisticamente superiore per quanto concerne la sopravvivenza libera da malattia in confronto alle pazienti che hanno continuato il trattamento con tamoxifene, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.
Il tempo alla comparsa di qualsiasi recidiva, il tempo alla comparsa di recidiva locale o a distanza ed il tempo alla comparsa di recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statistico per anastrozolo, coerente con i risultati della sopravvivenza libera da malattia. L’incidenza del carcinoma della mammella controlaterale è molto bassa nei due bracci di trattamento con un vantaggio numerico per anastrozolo. La sopravvivenza globale è stata simile nei due gruppi di trattamento.
| Riassunto degli endpoint e dei risultati dello studio ABCSG 8 |
| Endpoints di efficacia | Numero degli eventi (frequenza) |
| | Anastrozolo (N=1297) | Tamoxifene (N=1282) |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Rapporto di rischio | 0,67 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,49 a 0,92 |
| Valore p | 0,014 |
| Tempo a qualsiasi recidiva | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Rapporto di rischio | 0,53 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,35 a 0,79 |
| Valore p | 0,002 |
| Tempo a recidiva locale o a distanza | 29 (2,2) | 51(4,0) |
| Rapporto di rischio | 0,55 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,35 a 0,87 |
| Valore p | 0,011 |
| Tempo a recidiva a distanza | 22 (1,7) | 41(3,2) |
| Rapporto di rischio | 0,52 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,31 a 0,88 |
| Valore p | 0,015 |
| Nuovo carcinoma della mammella controlaterale | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Odds ratio | 0,46 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,19 a 1,13 |
| Valore p | 0,090 |
| Sopravvivenza globale e | 43(3,3) | 45 (3,5) |
| Rapporto di rischio | 0,96 |
| IC 95% bilaterale | Da 0,63 a 1,46 |
| Valore p | 0,840 |
Questi risultati sono stati supportati da due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali i pazienti sono stati sottoposti ad intervento chirurgico e chemioterapia, e dall’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95. Il profilo di sicurezza di anastrozolo definito in questi 3 studi è coerente con il noto profilo di sicurezza definito nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella precoce positivo per il recettore ormonale.
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Assorbimento
Anastrozolo viene assorbito rapidamente; le concentrazioni plasmatiche massime si hanno tipicamente entro due ore dalla somministrazione (in condizioni di digiuno).
Il cibo riduce leggermente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. Non si ritiene che la lieve alterazione della velocità di assorbimento provochi un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state nel corso di trattamento con dose singola giornaliera di anastrozolo 1 mg compresse rivestite con film. Concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo steady-state pari a circa 90-95% vengono raggiunte dopo 7 dosi giornaliere.
Distribuzione
Il legame di anastrozolo con le proteine plasmatiche è pari a solo il 40%.
Eliminazione
Anastrozolo viene eliminato lentamente con un’emivita di eliminazione plasmatica di 40-50 ore. La clearance orale apparente di anastrozolo in volontari con cirrosi epatica stabile o compromissione renale era compresa nell’intervallo osservato nei volontari sani.
Biotrasformazione
Anastrozolo è estesamente metabolizzato dalle donne in postmenopausa; meno del 10% della dose viene escreta immodificata nelle urine entro 72 ore dalla somministrazione. Anastrozolo viene metabolizzato mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucoronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente attraverso le urine. Il triazolo, il principale metabolita nel plasma, non inibisce l’aromatasi.
La farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in postmenopausa.
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica nei bambini.
Negli studi sugli animali, tossicità correlata all’azione farmacodinamica è stata osservata solo ad alte dosi.
Eventi avversi sono stati osservati in studi sulla riproduzione (numero ridotto di gravidanze a termine e infertilità reversibile). Questi effetti sono correlati all’effetto farmacologico del principio attivo. In confronto alla dose terapeutica per l’uomo, il margine di sicurezza è sufficiente.
Studi di tossicologia genetica con anastrozolo hanno dimostrato che la sostanza non è mutagena né clastogenica.
In studi di carcinogenesi nei ratti sono stati osservati aumenti dell’incidenza di neoplasie epatiche e polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi a dosi pari ad un’esposizione di 100 volte superiore alle dosi terapeutiche per l’uomo. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato, povidone (E1201), sodio amido glicolato tipo A, magnesio stearato (E572)
Rivestimento della compressa:
Opadry bianco (ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), polietilene glicole 400).
Non applicabile.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in PVC/Alluminio in astucci da 28, 30, 84 o 100 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna.
SUN Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polaris avenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
1 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040195012/M
1 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040195024/M
1 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040195036/M
1 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040195048/M
Data della prima autorizzazione: 16-02-2011
02-2011