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ANDROCUR 300 MG/3 ML
Ogni fiala da 3 ml contiene:
Principio attivo: ciproterone acetato 300 mg in soluzione oleosa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
Per esclusivo uso intramuscolare.
Soluzione limpida, priva di particelle.
Trattamento antiandrogeno nel carcinoma prostatico inoperabile.
NB: l’uso di ANDROCUR non è indicato nelle donne.
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1 fiala alla settimana sotto forma di iniezione intramuscolare profonda.
Si raccomanda di non interrompere il trattamento, né di ridurre la posologia a seguito di miglioramento o remissione.
Le iniezioni devono essere somministrate molto lentamente (vedere anche sezione 4.4). Androcur è destinato esclusivamente all’iniezione intramuscolare. Si dovrà prestare particolare attenzione al fine di evitare l’iniezione intravasale.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Malattie epatiche.
Sindrome di Dubin – Johnson, sindrome di Rotor.
Tumori epatici in atto o pregressi (ad eccezione di quelli da metastasi di carcinoma prostatico).
Malattie debilitanti (ad esclusione del carcinoma prostatico inoperabile).
Grave depressione cronica.
Processi tromboembolici in atto o pregressi.
Gravi forme di diabete con vasculopatia.
Anemia drepanocitica.
Androcur non deve essere usato nei pazienti con meningioma o anamnesi di meningioma.
Fegato
Manifestazioni di tossicità epatica diretta come ittero, epatite ed insufficienza epatica, in alcuni casi con esito letale, sono state osservate in pazienti trattati con 200-300 mg di ciproterone acetato. La maggior parte dei casi riferiti riguardano pazienti maschi affetti da carcinoma prostatico.
La epatotossicità è dose correlata e, in genere, si manifesta diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. Si raccomanda, quindi, di eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento, e ogni qualvolta si manifesti una sintomatologia correlabile ad epatotossicità. Se questa viene confermata, la somministrazione di Androcur deve essere sospesa, a meno che l’epatotossicità non possa essere ricondotta ad una causa diversa quale, ad esempio, la presenza di metastasi; in tal caso si consiglia di proseguire il trattamento con Androcur soltanto se il beneficio percepito supera il rischio connesso.
A seguito dell’impiego di Androcur, sono stati osservati molto raramente tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale pericolosa per la vita del paziente.
Se si verificano gravi disturbi dell’addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale si deve considerare la possibilità di tumore epatico nella diagnosi differenziale.
Eventi tromboembolici
È stata riportata la comparsa di eventi tromboembolici in pazienti trattati con Androcur, pur non essendo stata accertata una relazione causale con il farmaco. I pazienti con eventi trombotici/tromboembolici pregressi a livello arterioso o venoso (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio), oppure anamnesi di ictus o tumori in stadio avanzato, sono soggetti a un maggiore rischio di ulteriori eventi tromboembolici.
Anemia
Durante il trattamento con Androcur sono stati riportati casi di anemia. Pertanto si raccomanda di effettuare regolarmente, durante il trattamento, controlli dell’emocromo.
Diabete mellito
Nei soggetti diabetici è necessaria una stretta sorveglianza da parte del medico poiché il fabbisogno di insulina o di farmaci antidiabetici orali può modificarsi durante il trattamento con Androcur (vedere anche paragrafo 4.3).
Mancanza di respiro
In pazienti trattati con dosaggi elevati di Androcur può manifestarsi una sensazione di mancanza di respiro.
La diagnosi differenziale, in tali casi, deve includere il noto effetto stimolatorio del progesterone e dei progestinici sintetici sul respiro, che è accompagnato da ipocapnia e alcalosi respiratoria compensata e non è considerato tale da richiedere trattamento.
Funzionalità corticosurrenale
Durante il trattamento, la funzionalità corticosurrenale deve essere controllata regolarmente, dal momento che i dati preclinici ne indicano una possibile soppressione, dovuta all’effetto simil corticoide di Androcur somministrato ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Altre condizioni
Come tutte le soluzioni oleose, Androcur deve essere iniettato per via intramuscolare. L’esperienza mostra che le reazioni di breve durata (stimolo della tosse, accessi di tosse, sofferenza respiratoria), che si manifestano in rari casi durante o immediatamente dopo l’iniezione di soluzione oleose, possono essere evitate iniettando la soluzione molto lentamente. È stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die. Se viene diagnosticato un meningioma a un paziente trattato con Androcur, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
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Sebbene non siano stati effettuati studi clinici di interazione, essendo questo farmaco metabolizzato dal CYP3A4, si ritiene che il ketoconazolo, l’itraconazolo, il clotrimazolo, il ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 possano inibire il metabolismo del ciproterone acetato. D’altra parte, gli induttori del CYP3A4, quali ad es. la rifampicina, la fenitoina e i prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), possono ridurre i livelli di ciproterone acetato.
Sulla base di studi di inibizione in vitro, a dosi terapeutiche elevate di ciproterone acetato, pari a 300 mg al giorno, è possibile un’inibizione degli enzimi CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 del citocromo P450.
Il rischio di rabdomiolisi o miopatie associate alle statine può aumentare in caso di somministrazione di inibitori di HMGCoA (statine), che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4, in concomitanza con dosaggi terapeutici elevati di ciproterone acetato, poiché essi condividono la stessa via metabolica.
Il trattamento con Androcur 300 mg soluzione iniettabile non è indicato nelle donne.
I pazienti la cui attività richieda un elevato grado di attenzione (per es. autisti, utilizzatori di macchinari) debbono essere a conoscenza che Androcur può provocare astenia e riduzione della vitalità e compromettere la capacità di concentrazione.
I più frequenti effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la diminuzione della libido, la disfunzione erettile e l’inibizione reversibile della spermatogenesi.
I più gravi effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la tossicità epatica, i tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale e gli eventi tromboembolici.
La frequenza degli effetti indesiderati è riportata nella tabella sottostante.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥1/1,000 e < 1/100), raro (≥ 1/10,000 e < 1/1,000) e molto raro (< 1/10,000).
Gli effetti indesiderati identificati solo nella fase post-marketing, e per i quali non può essere calcolata la frequenza, sono riportati sotto la frequenza “non nota”.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | | | | | Tumori epatici benigni e maligni *) | Meningiomi cerebrali benigni |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | | | | Anemia*) |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Reazione di ipersensibilità | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Aumento o riduzione di peso | | | | |
| Disturbi psichiatrici | Riduzione della libido, disfunzione erettile | Stato depressivo, agitazione (temporanea) | | | | |
| Patologie vascolari | | | | | | Eventi Tromboembolici *)**) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Sensazione di mancanza di respiro *) | | | | |
| Patologie gastrointesti-nali | | | | | | Emorragia intraddo-minale *) |
| Patologie epatobiliari | | Tossicità epatica inclusi ittero, epatite, insufficienza epatica *) | | | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Rash | | | |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | | | | | | Osteoporosi |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Inibizione reversibile della spermatogenesi | Ginecomastia | | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra-zione | | Affaticamento, vampate di calore, sudorazione | | | | |
*) Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4
**) Non è stata stabilita una relazione causale con Androcur.
Nel corso del trattamento con Androcur, il desiderio e la potenza sessuale vengono ridotti e la funzionalità delle gonadi viene inibita.
Tali variazioni sono reversibili dopo l’interruzione della terapia.
Se assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Androcur può causare ginecomastia (a volte associata a sensibilità dei capezzoli al tatto), che normalmente regredisce in seguito alla sospensione del trattamento.
Come per altri trattamenti antiandrogeni, la privazione a lungo termine di androgeni indotta da Androcur può causare osteoporosi.
È stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die.
L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione avversa. I sintomi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati.
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Studi di tossicità acuta a seguito di somministrazione singola hanno dimostrato che il ciproterone acetato, il principio attivo di Androcur, può essere classificato come praticamente non tossico. Non sussiste pertanto alcun rischio di intossicazione acuta in caso di somministrazione accidentale di una dose anche diverse volte superiore a quella terapeutica.
Categoria Farmacoterapeutica: antiandrogeni non associati – Codice ATC: G03HA01, ciproterone acetato.
Androcur è un preparato ormonale ad azione antiandrogena.
Nel corso del trattamento con Androcur, libido e potenza sessuale vengono ridotte e la funzione gonadica risulta inibita. Tali effetti sono reversibili alla sospensione del trattamento.
Il ciproterone acetato, con meccanismo competitivo, impedisce agli androgeni di legarsi ai recettori cellulari a livello degli organi bersaglio, per esempio contrastando lo stimolo all’accrescimento del tessuto prostatico dovuto all’azione degli androgeni prodotti dalle gonadi e/o dal corticosurrene.
Il ciproterone acetato esercita un effetto inibitorio anche a livello centrale ipotalamo-ipofisario. L'effetto antigonadotropo conduce ad una riduzione della sintesi di testosterone nei testicoli e, quindi, della sua concentrazione plasmatica.
Con le dosi più elevate di ciproterone acetato è stata osservata occasionalmente una tendenza ad un lieve aumento della prolattinemia.
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Assorbimento
In seguito alla iniezione intramuscolare il ciproterone acetato, in soluzione oleosa, viene rilasciato lentamente e completamente.
Distribuzione
Nel siero la concentrazione massima (180 ± 54 ng/ml) viene raggiunta dopo circa 2-3 giorni. In seguito, la concentrazione sierica decresce con una emivita terminale di 4 ± 1,1 giorni.
La clearance sierica totale del ciproterone acetato è risultata di 2,8 ± 1,4 ml/min/kg.
Il ciproterone acetato nel plasma si lega quasi esclusivamente all’albumina.
La quota non legata rappresenta circa il 3,5-4% del totale.
Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni del livello della SHBG (Sex hormone binding globulin) non influenzano la farmacocinetica del ciproterone acetato.
Considerando la lunga emivita della fase terminale di eliminazione dal plasma (siero) e l’intervallo di 7 giorni tra le somministrazioni, ci si può attendere un accumulo di ciproterone acetato nel siero durante somministrazione ripetuta.
Si può prevedere il raggiungimento di un equilibrio tra liberazione del farmaco dal deposito ed eliminazione dopo circa 5 settimane di trattamento.
Si può ritenere che la biodisponibilità di ciproterone acetato dopo iniezione intramuscolare sia totale.
Metabolismo/Biotrasformazione
Il ciproterone acetato è metabolizzato attraverso diversi meccanismi, comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il principale metabolita nel plasma umano è il 15 b-idrossiderivato.
Il metabolismo di fase 1 del ciproterone acetato è catalizzato principalmente dall’enzima CYP3A4 del citocromo P450.
Eliminazione
Una piccola parte della dose somministrata è escreta immodificata con la bile.
La maggior parte è escreta sotto forma di metaboliti nelle urine e nelle feci.
Tossicità sistemica
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Tossicità riproduttiva
L’inibizione temporanea della fertilità nei ratti maschi dovuta al trattamento orale giornaliero non ha in nessun modo evidenziato che il trattamento con Androcur produca danni agli spermatozoi, con possibile induzione di malformazioni o di compromissione della fertilità della prole.
Genotossicità e cancerogenicità
Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l’attività di riparazione del DNA, mentre il livello di addotti di DNA in cellule epatiche del cane è risultato estremamente basso.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un’esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente raccomandate. Le conseguenze in vivo del trattamento con ciproterone acetato sono state un’aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, eventualmente pre-neoplastiche, in cui gli enzimi cellulari risultavano alterati, nei ratti femmina, e un incremento della frequenza di mutazione in ratti transgenici recanti un gene batterico come target per le mutazioni.
L’esperienza clinica e i risultati degli studi epidemiologici ad oggi non supportano un’aumentata incidenza di tumori epatici nell’uomo. Studi sulla cancerogenicità del ciproterone acetato nei roditori non hanno evidenziato alcuna potenzialità cancerogena specifica.
In ogni caso deve essere sempre tenuto presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Nel loro insieme i dati tossicologici disponibili non sollevano obiezioni all’uso del ciproterone acetato nell’uomo, purché ci si attenga ai dosaggi raccomandati ed alle indicazioni previste.
Studi sperimentali condotti nel cane e nel ratto hanno documentato effetti simil-corticoidi a livello delle ghiandole surrenali ai dosaggi più elevati; ciò potrebbe essere indicativo di effetti analoghi nell’uomo, sempre alle posologie più elevate (300 mg/die).
Olio di ricino per preparazioni iniettabili, benzile benzoato.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
5 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Fiala in vetro scuro da 3 ml, classe idrolitica I Ph. Eur.
1 fiala da 3 ml
Dopo l’uso non disperdere il contenitore nell’ambiente.
Bayer S.p.A., Viale Certosa 130 – Milano
AIC 023090032
21.05.1983 / 01.06.2005
Determinazione AIFA del Gennaio 2010