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ANGELIQ
Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato) e 2 mg di drospirenone.
Eccipiente: 46 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rossa, rotonda, con facce convesse, una delle quali contrassegnata con le lettere DL all’interno di un esagono regolare.
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in postmenopausa, qualora sia trascorso oltre 1 anno dalla menopausa.
Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
(Vedere anche paragrafo 4.4).
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.
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Le donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS), o quelle che passano da una terapia continua con altro prodotto combinato, possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Le donne che passano da un regime terapeutico (TOS) di tipo ciclico con un prodotto combinato sequenziale devono iniziare il trattamento il giorno successivo all’ultimo del ciclo di trattamento precedente.
Dosaggio
Una compressa al giorno. Ogni blister copre 28 giorni di trattamento.
Somministrazione
Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ di liquido, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento è continuo, quindi la confezione successiva deve essere utilizzata immediatamente e seguire la precedente senza interruzione. Le compresse devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica di prendere una compressa, questa deve essere presa il più presto possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 24 ore, non è più necessario assumere un’altra compressa. Se si dimenticano più compresse, è possibile che si verifichi un sanguinamento vaginale.
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace.
All’inizio e per tutta la durata del trattamento, che deve essere la più breve possibile, deve essere impiegata la dose minima efficace. (vedere anche paragrafo 4.4)
• Sanguinamento genitale non diagnosticato.
• Carcinoma mammario accertato, pregresso o presunto.
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o presunti (ad es. carcinoma dell’endometrio).
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Episodi precedenti o in atto di tromboembolismo venoso idiopatico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Tromboembolia arteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico).
• Epatopatia acuta o anamnesi di malattia epatica fino a quando i valori dei test di funzionalità epatica non siano ritornati nella norma.
• Porfiria.
• Insufficienza renale grave o acuta.
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.
Esame medico/follow-up
Prima di iniziare o riprendere una TOS, è necessario raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presenti le controindicazioni e le avvertenze per l’uso del prodotto. Durante il trattamento, si raccomanda l’esecuzione di controlli medici periodici di natura e frequenza adattate alla singola paziente. Le donne devono essere istruite su quali modificazioni riscontrate a livello mammario debbano essere riferite al medico o al personale infermieristico. Gli esami, compresa la mammografia, devono essere eseguiti in accordo con le procedure di screening convenzionali, adattate alle esigenze cliniche dei singoli soggetti.
Condizioni che richiedono particolare attenzione
La paziente deve essere strettamente controllata se una qualsiasi delle sotto elencate condizioni è presente oppure si è verificata in passato e/o si è aggravata durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale. È necessario tenere presente che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia con Angeliq, in particolare:
• leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi.
• anamnesi di, o fattori di rischio per, disturbi tromboembolici (vedere di seguito).
• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. predisposizione ereditaria (parenti di 1° grado con carcinoma mammario).
• ipertensione.
• epatopatie (es. adenoma epatico).
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare.
• colelitiasi.
• emicrania o cefalea (di grado severo).
• lupus eritematoso sistemico.
• storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito).
• epilessia.
• asma.
• otosclerosi.
Casi che richiedono l’immediata interruzione della terapia:
La terapia deve essere interrotta in presenza di controindicazioni e nelle seguenti situazioni:
• ittero o deterioramento della funzionalità epatica.
• aumento significativo della pressione arteriosa.
• cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza.
• gravidanza.
Iperplasia endometriale
La somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio.
Emorragia da rottura e piccole perdite ematiche intermestruali (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo l’interruzione del trattamento, devono esserne ricercate le cause, eventualmente anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Cancro del seno
Il Women’s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.8). In tutte le terapie ormonali sostitutive l’eccesso di rischio si manifesta entro alcuni anni di trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna ai valori basali entro alcuni anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) è risultato maggiore quando veniva associato un progestinico, sia in modo sequenziale che continuo, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato. Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse vie di somministrazione.
Nello studio WHI, la terapia combinata continua a base di estrogeno equino coniugato e medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) era associata a tumori mammari maligni di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso
La terapia ormonale sostitutiva è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Uno studio controllato randomizzato e studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio due-tre volte più elevato per le donne in terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne facevano uso. Nelle non utilizzatrici è stato valutato che i casi di TEV attesi nell’arco di 5 anni sono circa 3 per 1000 donne nella fascia di età compresa tra 50 e 59 anni e 8 per 1000 donne nella fascia di età compresa tra 60 e 69 anni. È stato valutato che in donne sane, sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, l’aumento dei casi di TEV nell’arco di 5 anni sarà compreso tra 2 e 6 (miglior stima=4) per 1000 donne nella fascia di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima=9) per 1000 donne nella fascia di età compresa tra 60 e 69 anni. Tale eventualità è più probabile nel primo anno di trattamento che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso includono una storia personale o familiare di TEV, l’obesità grave (BMI>30 kg/m²) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati presentano un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o familiare di tromboembolismo o di aborti spontanei ricorrenti deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso della TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono una valutazione accurato del rapporto rischio-beneficio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi importanti o interventi di chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e ortopedica degli arti inferiori, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS, se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia la somministrazione del farmaco deve essere sospesa. Alle pazienti va detto di mettersi immediatamente in contatto col medico, in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, dolore toracico improvviso, dispnea).
Malattia coronarica (CAD)
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con la terapia combinata continua con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio complessivo. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati ottenuti da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilità o mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Ictus
Un grande studio clinico randomizzato (Studio WHI) ha evidenziato, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante trattamento combinato e continuo con estrogeni coniugati combinati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Nelle donne che non fanno uso di TOS è stato stimato che il numero di casi di ictus attesi nell’arco di 5 anni è di circa 3 casi su 1000 donne nella fascia di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne nella fascia di età compresa tra 60 e 69 anni. Nelle donne che fanno uso di estrogeni coniugati associati a MPA per 5 anni, l’aumento nel numero dei casi è stato stimato in 0-3 casi (miglior stima=1) per 1000 donne in terapia nella fascia di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 1 e 9 casi (miglior stima=4) per 1000 donne in terapia nella fascia di età compresa tra 60 e 69 anni. Non è noto se l’aumento di rischio possa riguardare anche gli altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici, l’uso prolungato (almeno 5-10 anni) in donne isterectomizzate di prodotti per la terapia ormonale sostitutiva contenenti solo estrogeni è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è noto se l’uso prolungato della terapia ormonale sostitutiva combinata comporti un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.
Le donne affette da ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, in presenza di tale affezione, sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante la tiroxina (TBG), con conseguente aumento dell’ormone tiroideo circolante totale, calcolato sulla base dello iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (determinati mediante colonna o saggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (determinati mediante saggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina della T3 è diminuito, come conseguenza dell’aumento della TBG. Le concentrazioni di T4 e di T3 libere rimangono inalterate. È possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumento, rispettivamente, dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamenti attivi rimangono inalterate. Anche altre proteine plasmatiche possono subire un aumento (substrato di angiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Non esistono prove conclusive circa un miglioramento della funzione cognitiva. Lo studio WHI ha fornito alcune evidenze dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata continua a base di estrogeni equini combinati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
La componente progestinica di Angeliq è un antagonista dell’aldosterone con debole proprietà di risparmiatore di potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli sierici di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che facevano uso di medicinali risparmiatori di potassio (come gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o i FANS), i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante l’assunzione di drospirenone. Quindi, nelle pazienti con insufficienza renale e potassio sierico prima del trattamento nella parte superiore dell’intervallo di riferimento, ed in modo particolare durante l’uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio, si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento (vedere anche il paragrafo 4.5).
Le donne con pressione sanguigna elevata possono presentare, durante il trattamento con Angeliq, una diminuzione della pressione dovuta all’attività antagonista dell’aldosterone del drospirenone (vedere paragrafo 5.1). Angeliq non deve essere usato per trattare l’ipertensione. Le donne ipertese devono essere trattate in accordo alle lineeguida sull’ipertensione.
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante la terapia ormonale sostitutiva.
Ogni compressa di questo medicinale contiene 46 mg di lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa aliquota.
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Effetti di altri medicinali su Angeliq
Il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici] può essere aumentato dall’uso contemporaneo di sostanze di cui sia nota l’azione d’induzione degli enzimi del metabolismo dei farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamezapina) e gli anti-infettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir ed il nelfinavir, sebbene siano noti per essere dei potenti inibitori, se usati contemporaneamente agli ormoni steroidei esplicano, al contrario, proprietà di induzione. Le preparazioni erboristiche a base di iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici].
Dal punto di vista clinico, l’aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può provocare una diminuzione del loro effetto e cambiamenti del profilo di sanguinamento uterino.
I principali metaboliti del drospirenone vengono prodotti senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Quindi è improbabile che gli inibitori di questo sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone.
Interazioni di Angeliq con altri medicinali
Sulla base di studi di inibizione “in vitro” e di studi di interazione condotti “in vivo” in donne volontarie, che allo stato stazionario hanno ricevuto dosi giornaliere di 3 mg di drospirenone unitamente a omeprazolo, simvastatina o midazolam, quali substrati marker, è improbabile un’interazione clinicamente rilevante del drospirenone con il metabolismo di altri farmaci mediato dall’enzima citocromo P450.
È improbabile che l’uso concomitante di Angeliq con i FANS o con gli ACE-inibitori/antagonisti del recettore dell’angiotensina II aumenti il potassio sierico. Tuttavia, l’uso concomitante di questi tre tipi di farmaci insieme può causare un modesto aumento del potassio sierico, più pronunciato nelle donne diabetiche.
Nelle donne ipertese che assumono Angeliq e farmaci antiipertensivi si può verificare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Angeliq non è indicato durante la gravidanza. Nel caso si instauri una gravidanza durante l’uso di Angeliq, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte al drospirenone. Gli studi condotti nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi sull’esposizione accidentale del feto ad associazioni di estrogeni e altri progestinici non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto.
Allattamento
Angeliq non è indicato durante l’allattamento.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 7 studi clinici di fase III (n=2424 donne) e considerati come almeno possibilmente correlati con Angeliq (estradiolo 1 mg / drospirenone 0,5; 1; 2 o 3 mg).
I più comuni effetti indesiderati riportati sono dolore al seno (>10%) e, durante i primi mesi di trattamento, sanguinamenti e spotting (>10%). I sanguinamenti irregolari di solito diminuiscono con la prosecuzione del trattamento (vedere paragrafo 5.1). La frequenza dei sanguinamenti diminuisce con la durata del trattamento.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1000, <1/100) | Raro (<1/1000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | anemia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | aumento di peso o diminuzione di peso, anoressia, aumento dell’appetito, iperlipemia | |
| Disturbi psichiatrici | depressione, labilità emozionale, nervosismo | disturbi del sonno, ansia, diminuzione della libido | |
| Patologie del sistema nervoso | mal di testa | parestesia, diminuzione della capacità di concentrazione, capogiro | vertigine |
| Patologie dell’occhio | | patologia dell’occhio, disturbi della vista | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | tinnito |
| Patologie cardiache | | palpitazioni | |
| Patologie vascolari | | embolia, trombosi venosa, ipertensione, emicrania, tromboflebite, vene varicose | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | dolore addominale, nausea, gonfiore addominale | patologia gastrointestinali, diarrea, costipazione, vomito, secchezza delle fauci, flatulenza, disturbo del gusto | |
| Patologie epatobiliari | | test funzionalità epatica anormali | colelitiasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | patologia della pelle, acne, alopecia, prurito, eruzione cutanea, irsutismo, patologia dell’apparato pilifero | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia, crampi muscolari | mialgia |
| Patologie renali e urinarie | | patologia delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | neoplasia benigna del seno, ingrossamento del seno, ingrossamento dei fibromi uterini, neoplasia benigna della cervice uterina, disturbo mestruale, secrezione vaginale | carcinoma mammario, iperplasia endometriale, neoplasia uterina benigna, mastopatia fibrocistica, disturbo uterino, disturbo ovarico, disturbo della cervice, dolore pelvico, disturbo vulvovaginale, candidosi vaginale, vaginite, secchezza vaginale | salpingite, galattorea |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia, edema localizzato | edema generalizzato, dolore toracico, malessere, aumento della sudorazione | brividi |
Viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.
Informazioni aggiuntive per popolazioni particolari di pazienti
I seguenti effetti indesiderati, classificati dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlati al trattamento con Angeliq, sono stati registrati in due studi clinici in donne ipertese.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkalemia.
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, flutter atriale, intervallo QT prolungato, cardiomegalia.
Esami diagnostici: aumento della concentrazione plasmatica di aldosterone.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in associazione con i prodotti per la terapia ormonale sostitutiva: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma e dermatite emorragica.
Cancro del seno
Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una terapia ormonale sostitutiva.
Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente pari a 1,35 (95% IC: 1,21-1,49) e 1,30 (95% IC: 1,21-1,40).
Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario più elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni.
Il MWS indica che, rispetto alle pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche era associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR=2,00; 95% IC: 1,88-2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR=1,30; 95% IC: 1,21-1,40) o del tibolone (RR=1,45; 95% IC: 1,25-1,68).
Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato di 1,24 (95% IC: 1,01-1,54) in tutte le utilizzatrici dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (CEE + MPA) rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito.
Con riferimento all’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:
Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
Su 1000 pazienti che fanno uso o hanno fatto uso di recente di una terapia ormonale sostitutiva, il numero di casi aggiuntivi nello stesso periodo sarà:
Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni
- tra 0 e 3 (miglior stima=1,5) per 5 anni di utilizzo
- tra 3 e 7 (miglior stima=5) per 10 anni di utilizzo
Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazione estro-progestinica combinata
- tra 5 e 7 (miglior stima=6) per 5 anni di utilizzo
- tra 18 e 20 (miglior stima=19) per 10 anni di utilizzo
Secondo le stime del WHI, dopo 5,6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti a TOS a base di associazioni estro-progestiniche combinate (CEE + MPA) per 10.000 donne-anno.
In base ai calcoli WHI sui dati emersi dallo studio si stima che:
• per 1000 donne del gruppo placebo
- saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni.
• per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazione estro-progestinica combinata (CEE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà
- tra 0 e 9 (miglior stima=4) per 5 anni di utilizzo.
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva non dipende dall’età d’inizio della terapia stessa (tra i 45 e i 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma dell’endometrio
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’aumentare della durata della terapia con estrogeni non bilanciati. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di aver diagnosticato un carcinoma dell’endometrio è, per le donne che non fanno uso di TOS, di circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di età.
In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.
Sono state descritte altre reazioni avverse dovute al trattamento con estro-progestinici:
• Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, ad esempio carcinoma dell’endometrio.
• Il tromboembolismo venoso, ad esempio la trombosi venosa profonda agli arti inferiori o pelvica e l’embolia polmonare, è più frequente fra le donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva rispetto a quelle che non ne fanno uso. Per ulteriori informazioni, vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.
• Infarto miocardico e ictus.
• Colecistopatia.
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Probabile demenza (vedere paragrafo 4.4).
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Negli studi clinici condotti in volontari maschi, dosi fino a 100 mg di drospirenone sono state ben tollerate. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che si possono presentare consistono in nausea e vomito e, nelle ragazze giovani e in alcune donne, sanguinamento vaginale. Non esistono antidoti specifici, quindi il trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche; codice ATC G03FA17.
Estradiolo
Angeliq contiene il 17β-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Esso compensa la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Drospirenone
Il drospirenone è un progestinico sintetico.
Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, gli estrogeni da soli incrementano il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio di iperplasia endometriale estrogeno-indotta nelle donne non isterectomizzate.
Il drospirenone esplica un’attività antagonista nei confronti dell’aldosterone. Quindi è possibile osservare un aumento dell’escrezione di sodio e acqua e una diminuzione dell’escrezione di potassio.
Negli studi condotti nell’animale, il drospirenone non ha mostrato alcuna attività estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Informazioni sugli studi clinici
Attenuazione della sintomatologia da deficit di estrogeni e profili di sanguinamento.
L’attenuazione della sintomatologia menopausale è stata ottenuta durante le prime settimane di trattamento.
Nel 73% delle donne è stata osservata amenorrea fra il 10° e il 12° mese di trattamento.
Nel 59% delle donne sono comparse emorragie da rottura e/o piccole perdite intramestruali (spotting) durante i primi tre mesi di trattamento, mentre nel 27% delle donne queste sono comparse fra il 10° e il 12° mese di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
Il deficit di estrogeni della menopausa è associato ad un aumento del turnover osseo e alla perdita di massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace finché dura il trattamento. Dopo la sospensione della TOS la perdita di massa ossea ha un andamento simile a quello delle pazienti non trattate.
I risultati dello studio WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’uso di TOS, da sola o in associazione con un progestinico, prescritta a pazienti prevalentemente sane, riduce il rischio di fratture dell’anca, delle vertebre e di altre fratture osteoporotiche. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le prove a favore di questa ipotesi sono limitate.
Dopo 2 anni di trattamento con Angeliq, l’incremento della densità minerale ossea dell’anca (BMD) è stato del 3,96±3,15% (media±SD) nelle pazienti osteopeniche e del 2,78±1,89% (media±SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne che hanno mantenuto o migliorato la densità minerale ossea (BMD) nella zona dell’anca durante il trattamento è stata del 94,4% nelle pazienti osteopeniche e del 96,4% nelle pazienti non osteopeniche.
Angeliq si è inoltre rivelato efficace sulla BMD della colonna lombare. L’incremento dopo 2 anni era del 5,61±3,34% (media±SD) nelle pazienti osteopeniche e del 4,92±3,02% (media±SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne osteopeniche che hanno mantenuto o migliorato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 100%, contro il 96,4% nelle donne non osteopeniche.
Attività antimineralcorticoide
Il drospirenone ha proprietà antagoniste dell’aldosterone che possono risultare in una diminuzione della pressione sanguigna nelle donne ipertese. In uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, nelle donne ipertese in post-menopausa trattate con Angeliq (n=123) per 8 settimane si è osservata una diminuzione significativa dei valori della pressione sistolico/diastolica (misurazione “in office” verso basale -12/-9 mmHg, corretto per l’effetto placebo -3/-4 mmHg; misurazione ambulatoriale nelle 24 ore verso basale -5/-3 mmHg, corretto per l’effetto placebo -3/-2 mmHg).
Angeliq non deve essere usato per trattare l’ipertensione. Le donne con ipertensione devono essere trattate in accordo alle lineeguida sull’ipertensione.
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Drospirenone
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e completamente. Con una singola somministrazione, livelli sierici di picco pari a circa 21,9 ng/ml vengono raggiunti circa 1 ora dopo l’assunzione. In seguito a somministrazione ripetuta, dopo circa 10 giorni si raggiunge una concentrazione massima allo stato stazionario (steady-state) pari a 35,9 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea assunzione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono in due fasi caratterizzate da un’emivita terminale media di circa 35-39 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Soltanto il 3-5% della concentrazione sierica totale del farmaco è presente sotto forma di steroide libero. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è pari a 3,7-4,2 l/kg.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale, il drospirenone è in gran parte metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotta per apertura dell’anello lattonico, ed il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, che si formano entrambi senza il coinvolgimento del sistema del P450. Entrambi i metaboliti maggiori sono farmacologicamente inattivi. Sulla base dei dati in vitro, il drospirenone viene metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 3A4. Gli studi in vitro e clinici non indicano un effetto inibitorio del drospirenone sugli enzimi del CYP dopo la somministrazione di Angeliq.
Eliminazione
La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,2-1,5 ml/min/kg, con una variabilità interindividuale di circa il 25%. Il drospirenone viene eliminato solo in tracce nella forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine con un rapporto di escrezione di circa 1,2-1,4. L’emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e con le feci è di circa 40 ore.
Condizioni allo stato stazionario (steady-state) e linearità
Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di drospirenone raggiungono lo stato stazionario (steady-state) in circa 10 giorni. I livelli sierici di drospirenone hanno mostrato un accumulo di un fattore di circa 2-3 in conseguenza del rapporto fra l’emivita terminale e l’intervallo tra le somministrazioni. Allo stato stazionario (steady-state), i livelli medi di drospirenone nel siero fluttuano tra 14 e 36 ng/ml dopo la somministrazione di Angeliq. La farmacocinetica del drospirenone è proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso fra 1 e 4 mg.
Estradiolo
Assorbimento
Dopo somministrazione orale l’estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Durante l’assorbimento ed il primo passaggio attraverso il fegato, l’estradiolo viene in gran parte metabolizzato, cosicché la biodisponibilità assoluta dell’estrogeno dopo somministrazione orale si riduce a circa il 5% della dose. Concentrazioni massime pari a circa 22 pg/ml sono state raggiunte 6-8 ore dopo una singola somministrazione orale di Angeliq. L’assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’estradiolo rispetto a quanto osservato per l’assunzione del medicinale a stomaco vuoto.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale di Angeliq si osserva solo una graduale variazione dei livelli sierici dell’estradiolo durante un intervallo di somministrazione di 24 ore. A causa dell’ampio pool di glucuronidi e di solfati dell’estrogeno in circolo da una parte e del ri-circolo enteroepatico dall’altra, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito che dipende da tutti questi processi ed è compreso in un intervallo di 13-20 ore dopo somministrazione orale.
L’estradiolo si lega in maniera aspecifica all’albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Soltanto una aliquota pari circa all’1-2% dell’estradiolo circolante è presente sotto forma di steroide libero, mentre il 40-45% è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa è di circa 1 l/kg.
Metabolismo
L’estradiolo viene metabolizzato rapidamente e, oltre all’estrone ed all’estrone solfato, si formano numerosi altri metaboliti e composti coniugati. L’estrone e l’estriolo sono noti quali metaboliti farmacologicamente attivi dell’estradiolo; solo l’estrone si trova nel plasma in concentrazioni rilevanti. L’estrone raggiunge livelli sierici circa 6 volte superiori a quelli dell’estradiolo. I livelli sierici dei composti coniugati dell’estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni di estrone libero.
Eliminazione
La clearance metabolica è risultata essere di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati attraverso le urine e la bile con un’emivita di circa 1 giorno.
Condizioni allo stato stazionario (steady-state)
Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo stato stazionario (steady-state) dopo circa cinque giorni. I livelli sierici dell’estradiolo aumentano di circa 2 volte. L’estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG. Questo ne influenza la distribuzione relativamente alle proteine sieriche, provocando un aumento della frazione legata alla SHBG ed una diminuzione della frazione legata all’albumina e di quella non legata, evidenziando quindi una farmacocinetica non lineare dell’estradiolo dopo somministrazione orale di Angeliq. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, i livelli sierici medi dell’estradiolo allo stato stazionario (steady-state) fluttuano nell’intervallo di 20-43 pg/ml dopo somministrazione di Angeliq. La farmacocinetica dell’estradiolo è proporzionale alla dose, a dosi di 1 e 2 mg.
Categorie particolari di pazienti
Compromissione della funzionalità epatica
La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di drospirenone (DRSP) in associazione con 1 mg di estradiolo (E2) è stata valutata in 10 donne con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh B) e in 10 donne sane appaiate per età, peso e abitudine al fumo. Il profilo medio della concentrazione sierica di DRSP in funzione del tempo è risultato paragonabile nei due gruppi di donne durante le fasi di assorbimento/distribuzione con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che la velocità di assorbimento non è influenzata dalla compromissione della funzionalità epatica. L’emivita terminale media era di circa 1,8 volte maggiore e, nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, è stata osservata una diminuzione del 50% circa nella clearance orale apparente (CL/f), rispetto a quelle con funzionalità epatica normale.
Compromissione della funzionalità renale
Gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del DRSP (3 mg al giorno per 14 giorni) sono stati studiati in donne con funzionalità renale normale e con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata. Allo stato stazionario (steady-state) durante ill trattamento con DRSP, i livelli sierici di DRSP nel gruppo con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono risultati paragonabili a quelli del gruppo con funzionalità renale normale (CLcr, >80 ml/min). I livelli sierici di DRSP erano mediamente del 37% superiori nel gruppo con compromissione della funzionalità renale moderata (clearance della creatinina CLcr, 30-50 ml/min), in confronto a quelli del gruppo con funzione renale normale. L’analisi della regressione lineare dei valori dell’AUC (0-24 ore) del DRSP in relazione alla clearance della creatinina ha rivelato un incremento del 3,5% con una riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. Non si ritiene che questo leggero aumento sia di rilevanza clinica.
Gli studi con estradiolo e drospirenone condotti nell’animale hanno evidenziato gli effetti estrogenici e progestinici attesi. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, povidone, magnesio stearato (E470b).
Film di rivestimento
Ipromellosa (E464), macrogol 6000, talco (E553b), titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172).
Non pertinente.
Cinque anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister da 28 compresse costituiti da pellicola trasparente polivinilica (250 mcm)/foglio d’alluminio (20 mcm) con impressi i giorni della settimana.
Confezioni da 1x28 compresse e 3x28 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Bayer S.p.A., Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
Tel: 02 3978 1
Fax: 02 3978 3055
AIC n. 036170013/M - 1 blister da 28 compresse rivestite con film
AIC n. 036170025/M - 3 blister da 28 compresse rivestite con film
21 marzo 2005
Novembre 2009