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ANGIOX
Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina.
Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina.
Dopo la diluizione 1 ml contiene 5 mg di bivalirudina.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.
Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.
Per il trattamento di pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (angina instabile/infarto miocardio senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI)) nel caso di intervento di urgenza ed immediato. ANGIOX deve essere somministrato con aspirina e clopidogrel.
ANGIOX è anche indicato come anticoagulante in pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI).
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ANGIOX deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia intensiva coronarica o nelle procedure invasive coronariche.
Posologia
Pazienti con sindromi coronariche acute (SCA)
La dose iniziale raccomandata di ANGIOX nei pazienti con SCA consiste in un bolo endovenoso di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione di 0,25 mg/kg/ora. I pazienti destinati al solo trattamento farmacologico possono proseguire l’infusione di 0,25 mg/kg/ora fino a 72 ore.
In pazienti in cui si proceda al PCI deve essere somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/kg di bivalirudina prima dell’intervento e la velocità di infusione durante la procedura deve essere aumentata a 1,75 mg/kg/ora. Dopo l’intervento coronarico percutaneo (PCI), la dose ridotta di infusione di 0,25 mg/kg/ora può essere ripresa da 4 a 12 ore se clinicamente necessario.
Per i pazienti in cui si procede ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa (EV) di bivalirudina deve essere continuata per il tempo dell’intervento. Proprio prima dell’intervento deve essere somministrato un bolo di 0,5 mg/kg seguito da un’infusione di 1,75 mg/kg/h per la durata dell’intervento.
Per i pazienti sottoposti ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) con circolazione extracorporea, l’infusione EV di bivalirudina deve essere continuata fino ad un’ora prima dell’intervento, poi l’infusione deve essere interrotta ed il paziente trattato con eparina non frazionata.
Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)
La dose raccomandata di ANGIOX per pazienti sottoposti a PCI consiste in un bolo endovenoso di 0,75mg/kg peso corporeo, seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg peso corporeo/ora almeno per la durata della procedura. L’infusione può essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo come da esigenze cliniche.
La sicurezza e l’efficacia della sola dose in bolo di ANGIOX non sono state valutate e questa non è consigliata anche se viene pianificata una procedura PCI breve.
Il tempo di coagulazione attivato (ACT) può essere usato per valutare l’attività della bivalirudina.
Allo scopo di ridurre il potenziale per bassi valori di ACT, il prodotto ricostituito e diluito deve essere mescolato attentamente prima della somministrazione e la dose in bolo deve essere somministrata con una rapida iniziazione endovenosa.
I valori di ACT 5 minuti dopo un bolo di bivalirudina sono in media 365 ± 100 secondi. Se l’ACT a 5 minuti è inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg deve essere somministrata.
Quando il valore di ACT è superiore a 225 secondi non è più necessario alcun controllo a condizione che la dose per infusione di 1,75 mg/kg sia somministrata in modo appropriato.
L’introduttore arterioso può essere rimosso 2 ore dopo la sospensione dell’infusione della bivalirudina senza ulteriore controllo dell’ACT.
Insufficienza renale
AANGIOX è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3).
La dose destinata alla SCA (0,1 mg/kg in bolo e 0,25 mg/kg/ora per infusione) non deve essere titolata in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.
I pazienti con moderata insufficienza renale (VFG 30-59 ml/min) sottoposti a PCI (trattati con bivalirudina per SCA o no) devono ricevere l’infusione ad una velocità ridotta a 1,4 mg/kg/ora. La dose in bolo non deve essere modificata dalla posologia precedentemente descritta al paragrafo SCA o PCI sopra.
Durante il PCI, è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale il monitoraggio dei tempi di coagulazione come l’ACT.
L’ACT deve essere controllato 5 minuti dopo la dose in bolo. Se l’ACT è inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg deve essere somministrata e l’ACT deve essere ricontrollato 5 minuti dopo la somministrazione della seconda dose in bolo.
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti delle dosi. Studi di farmacocinetica indicano che il metabolismo epatico della bivalirudina è limitato, e di conseguenza la sicurezza e l’efficacia di bivalirudina non sono state oggetto di studi specifici in pazienti con compromissione epatica.
Popolazione anziana
È necessario esercitare cautela negli anziani a causa della ridotta funzionalità renale correlata all’età.
Pazienti pediatrici
Non vi sono indicazioni rilevanti per l’uso di ANGIOX nei bambini di età al di sotto dei 18 anni
Modo di somministrazione
ANGIOX è inteso per l’uso endovenoso (EV).
ANGIOX deve essere inizialmente ricostituito per fornire una soluzione di 50 mg/ml di bivalirudina. La sostanza ricostituita deve essere poi ulteriormente diluita in un volume totale di 50 ml per dare una soluzione di 5 mg/ml di bivalirudina.
Il prodotto ricostituito e diluito deve essere mescolato completamente prima della somministrazione.
Vedere il paragrafo 6.6 per tutte le istruzioni relative al modo di somministrazione.
ANGIOX viene somministrato secondo un regime basato sul peso comprendente un bolo iniziale (tramite rapida iniezione endovenosa), seguito da un’infusione endovenosa.
Uso con eparina a basso peso molecolare e non frazionata
I pazienti possono ricevere ANGIOX 30 minuti dopo la sospensione di eparina non frazionata somministrata per via endovenosa, o 8 ore dopo la sospensione di eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea.
Uso con gli inibitori GPIIb/IIIa
ANGIOX può essere usato congiuntamente ad un inibitore GPIIb/IIIa. Far riferimento al paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni relative all’uso di bivalirudina con o senza inibitore GPIIb/IIIa.
ANGIOX è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle irudine,
sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/o disordini irreversibili della coagulazione,
ipertensione severa non controllata,
endocardite batterica subacuta,
compromissione renale severa (VFG < 30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi.
ANGIOX non è indicato per uso intramuscolare. Non somministrare per via intramuscolare.
Emorragia:
I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per eventuali sintomi o segni di sanguinamento durante il trattamento, particolarmente se la bivalidurina è associata ad un altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.5). Sebbene la maggior parte dei casi di sanguinamento associati alla bivalirudina avvengano nella sede della puntura arteriosa in pazienti sottoposti a PCI, un’emorragia può avvenire in qualunque sede nel corso della terapia. Un’emorragia può essere segnalata da inspiegabili diminuzioni dell’ematocrito, dell’emoglobina o della pressione sanguigna. In caso si osservi o si sospetti un’emorragia è necessario interrompere immediatamente il trattamento.
Non è noto alcun antidoto alla bivalirudina ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (emivita 35-40 minuti).
Somministrazione concomitante con inibitori piastrinici o anticoagulanti
Si prevede che l’uso associato di farmaci anticoagulanti aumenti il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5). Quando la bivalirudina è associata ad un inibitore piastrinico o ad un farmaco anticoagulante, è necessario monitorare regolarmente i parametri clinici e biologici dell’emostasi.
Nei pazienti che assumono warfarin e che sono trattati con bivalirudina si deve considerare il monitoraggio dei valori di INR (Rapporto internazionale normalizzato), per controllare che ritorni ai livelli pretrattamento, dopo l’interruzione della terapia con bivalirudina.
Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono state riportate non comunemente (da ≥ 1/1.000 a ≤ 1/100) negli studi clinici. Le preparazioni necessarie per fronteggiare tale eventualità devono essere approntate. I pazienti dovrebbero essere istruiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, dispnea sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere rispettati gli standard medici attuali previsti per il trattamento degli shock. Anafilassi, incluso un caso di shock anafilattico con esito fatale, è stata riscontrata molto raramente (≤ 1/10.000) nell’esperienza successiva alla commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).
La comparsa in corso di trattamento di anticorpi contro bivalirudina è rara e non è stata associata ad evidenza clinica di reazioni allergiche o anafilattiche. Deve essere usata cautela di fronte a pazienti trattati precedentemente con lepirudina e che abbiano sviluppato anticorpi verso la stessa.
Brachiterapia
La formazione intraprocedurale di un trombo è stata osservata durante procedure di gamma-brachiterapia con ANGIOX.
ANGIOX deve essere usato con cautela durante le procedure di beta-brachiterapia.
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Sono stati eseguiti studi sull’interazione con inibitori piastrinici, compreso l’acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, l’abciximab, l’eptifibatide o il tirofiban. I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi prodotti medicinali.
Per quanto noto sul loro meccanismo d’azione, dall’uso combinato di medicinali anti-coagulanti (eparina, warfarina, trombolitici o agenti antipiastrinici) ci si può attendere un aumentato rischio di sanguinamento.
In ogni caso, quando la bivalirudina è combinata con un inibitore piastrinico o con un prodotto medicinale anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di bivalirudina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
ANGIOX non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con bivalirudina.
Allattamento
Non è noto se la bivalirudina sia escreta nel latte materno. ANGIOX deve essere somministrato con cautela nelle madri in allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Lo studio ACUITY (SCA)
I seguenti dati relativi alle reazioni avverse sono basati su uno studio clinico con bivalirudina in 13.819 pazienti con SCA; 4.612 erano randomizzati a bivalirudina da sola, 4.604 erano randomizzati a bivalirudina più inibitore GPIIb/IIIa e 4.603 erano randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GPIIb/IIIa. Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Circa il 23,3% dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 2,1% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse correlate sono elencate attraverso la classificazione sistemica organica nella Tabella 1.
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dagli eventi avversi.
Sanguinamento maggiore nello studio ACUITY è stato definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, emorragia nel sito di accesso che ha richiesto intervento radiologico o chirurgico, ematoma di diametro ≥5 cm nella sede della iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥4 g/dl senza una fonte evidente di sanguinamento, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥3 g/dl con una fonte evidente di sanguinamento, ripetuto intervento per sanguinamento o uso di qualsiasi trasfusione di prodotto ematico. Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥ 1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥ 1/100 e < 1/10).
I tassi di sanguinamento maggiore sono illustrati nella Tabella 5. Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore sono risultati significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GPIIb/IIIa e con bivalirudina più inibitore GPIIb/IIIa. Una simile riduzione nel sanguinamento è stata osservata nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie basate su eparina (N = 2.078).
I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di puntura dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in “altre sedi” di puntura, retroperitoneale, gastrointestinale, nell’orecchio, nel naso o nella gola.
La trombocitopenia è stata riferita in 10 pazienti trattati con bivalirudina che hanno partecipato allo studio ACUITY (0,1%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico concomitante e clopidogrel, e 6 dei 10 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GPIIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero.
Tabella 1. Studio clinico ACUITY; dati relativi alle reazioni avverse
| Classificazione sistemica organica | Molto comune (≥1/10) | Comune (da ≥1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥1/1.000 a ≤1/100) | Raro (da ≥ 1/10.000 a ≤ 1/1.000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Allungamento INR, Trombocitopenia, Anemia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica e shock, inclusi casi con esito fatale¹ | |
| Patologie del sistema nervoso | | | Cefalea | Emorragia intracranica¹ |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | | Emorragia auricolare |
| Patologie cardiache | | | | Bradicardia, Emorragia pericardiale |
| Patologie vascolari | Emorragia minore in qualsiasi sito | Emorragia maggiore in qualsiasi sito, inclusi casi con esito fatale¹, Trombosi, inclusi casi con esito fatale¹ | Ematoma, Ipotensione | Pseudo-aneurisma vascolare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Epistassi | Emorragia faringea, Emotisi |
| Patologie gastrointestinali | | | Emorragia gastrointestinale, Emorragia gengivale, Nausea, Emorragia retroperitoneale, Melena, Vomito | Ematemesi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Ecchimosi | | Rash, Orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Dolore toracico, Lombalgia, Dolore inguinale | |
| Patologie renali e urinarie | | | Ematuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Emorragia nella sede dell’iniezione nel vaso, Ematoma nella sede dell’iniezione nel vaso < 5 cm¹ | | Ematoma nella sede dell’iniezione nel vaso > 5 cm¹ | Reazioni nella sede di iniezione |
¹Questa reazione è stata anche osservata nel periodo post-marketing.
Lo studio REPLACE-2 (PCI)
I seguenti dati relativi alle reazioni avverse sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6.000 pazienti sottoposti a PCI, la metà dei quali è stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2). Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Gli eventi avversi al farmaco sono elencati attraverso la classificazione sistemica organica nella Tabella 2.
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi. I tassi di sanguinamento maggiore per le popolazioni ITT (intent-to-treat) e PP (per protocol) sono illustrati nella Tabella 6.
Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina > 4 g/dl (o calo 12% dell’ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. Casi di emorragia minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un’emorragia maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (> 1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (>1/100 e < 1/10).
Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore sono risultati significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GPIIb/IIIa. I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di puntura dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in “altre sedi” di puntura, retroperitoneale, gastrointestinale, nell’orecchio, nel naso o nella gola.
Tabella 2. Studio REPLACE-2; dati relativi alle reazioni avverse
| Classificazione sistemica organica | Molto comune (≥1/10) | Comune (da ≥1/100 a <1/10) | Non comune (da ≥1/1.000 a ≤1/100) | Raro (da ≥1/10.000 a ≤1/1.000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Trombocitopenia, anemia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica e shock, inclusi casi con esito fatale¹ | |
| Patologie del sistema nervoso | | | Cefalea | Emorragia intracranica¹ |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | | Emorragia auricolare |
| Patologie cardiache | | | Angina pectoris, emorragia pericardiaca, tachicardia ventricolare, bradicardia | |
| Patologie vascolari | Emorragia minore in qualsiasi punto | Emorragia maggiore in qualsiasi punto, inclusi casi con esito fatale¹, Trombosi, inclusi casi con esito fatale¹ | Ipotensione, emorragia, disturbi vascolari, anomalie vascolari | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Epistassi, emorragia faringea, dispnea, emotisi | |
| Patologie gastrointestinali | | | Nausea, emorragia gengivale, vomito, emorragia retroperitoneale, emorragia gastrointestinale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Rash, orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Lombalgia | |
| Patologie renali e urinarie | | | Ematuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | Emorragia nel sito di puntura del vaso, dolore nel sito di iniezione, dolore toracico, emorragia nel sito di iniezione | |
¹Questa reazione è stata anche osservata nel periodo post-marketing.
Esperienza post-marketing
I seguenti eventi sono stati riferiti nell’esperienza successiva alla commercializzazione con bivalirudina e sono descritti nelle tabelle sopra:
Sanguinamento grave, comprendente ematoma e sanguinamento con esito fatale
Emorragia intracranica
Formazione di trombosi, inclusi casi con esito fatale
Ipersensibilizzazione, comprendente orticaria, reazione anafilattica, shock anafilattico e shock fatale.
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Negli studi clinici sono stati riferiti casi di sovradosaggio per somministrazione sino a 10 volte la dose raccomandata. Sono state inoltre segnalate dosi singole in bolo di bivalirudina fino a 7,5 mg/kg. Nessuno di questi casi è stato associato a sanguinamento o altri eventi avversi.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente deve essere controllato molto attentamente per eventuali segni di sanguinamento.
In caso di sanguinamento maggiore, il trattamento con bivalirudina deve immediatamente essere interrotto. Non è noto alcun antidoto per la bivalirudina, tuttavia la bivalirudina è emodializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombinico diretto, codice ATC: B01AE06.
ANGIOX contiene la bivalirudina, un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia all’esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo.
La trombina svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, in quanto agisce scindendo il fibrinogeno in monomeri di fibrina e attivando la conversione del Fattore XIII a Fattore XIIIa, permettendo che la fibrina sviluppi una rete con legami incrociati covalenti che stabilizza il trombo. La trombina inoltre attiva i Fattori V e VIII, promuovendo un’ulteriore generazione di trombina, ed attiva le piastrine, stimolando l’aggregazione ed il rilascio del contenuto dei granuli. La bivalirudina inibisce ognuno di questi effetti della trombina.
Il legame della bivalirudina con la trombina, e quindi la sua attività, è reversibile poiché la trombina scinde lentamente il legame Arg3-Pro4 della bivalirudina, con conseguente ripresa della funzionalità del sito attivo della trombina. Quindi, la bivalirudina inizialmente funge da inibitore completo non-competitivo della trombina, ma si trasforma con il tempo in un inibitore competitivo, permettendo a molecole di trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di consentire la coagulazione.
Studi in vitro hanno indicato che la bivalirudina inibisce sia la trombina solubile (libera) sia la trombina legata al coagulo. La bivalirudina rimane attiva e non è neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio piastrinico.
Studi in vitro hanno inoltre indicato che la bivalirudina prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di trombina (TT) e il tempo di protrombina (PT) del normale plasma umano in modo concentrazione dipendente e che la bivalirudina non induce una risposta di aggregazione piastrinica quando è cimentata con i sieri di pazienti con una storia di sindrome di Trombocitopenia/Trombosi indotte dall’eparina (HIT/HITTS).
In volontari sani ed in pazienti, la bivalirudina mostra una attività anticoagulante dipendente dalla concentrazione e dalla dose, come evidenziato dal prolungamento di ACT, aPTT, PT, INR e TT. La somministrazione endovenosa di bivalirudina produce in pochi minuti un effetto anticoagulante misurabile.
Gli effetti farmacodinamici di bivalirudina possono essere valutati usando misure di anticoagulazione fra cui l’ACT. Il valore dell’ACT è correlato positivamente con la concentrazione nel plasma e con la dose di bivalirudina somministrata. I dati ottenuti in 366 pazienti indicano che l’ACT non è influenzato da un trattamento concomitante con un inibitore GPIIb/IIIa.
Negli studi clinici è stato dimostrato che bivalirudina è in grado di svolgere un’adeguata funzione anticoagulante durante le procedure di PCI.
Studio ACUITY
Lo studio ACUITY era uno studio prospettico, randomizzato aperto, di bivalirudina con o senza inibitore GPIIb/IIIa (Braccio B e C rispettivamente) verso eparina non frazionata o enoxaparina con inibitore GPIIb/IIIa (Braccio A) in 13.819 pazienti SCA ad alto rischio.
Nei Bracci B e C dello studio ACUITY, la dose raccomandata di bivalirudina era un bolo iniziale endovenoso post-randomizzazione di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione EV continua di 0,25 mg/kg/h durante l’angiografia o come da esigenze cliniche.
Per i pazienti sottoposti a PCI, è stato somministrato un bolo addizionale EV di 0,5 mg/kg di bivalirudina e la velocità di infusione EV è stata aumentata a 1,75 mg/kg/h.
Nel Braccio A dello studio ACUITY, è stata somministrata UFH o enoxaparina in accordo con le relative linee guida per il trattamento di SCA in pazienti con UA e NSTEMI. Pazienti nel Braccio A e B sono stati inoltre randomizzati per ricevere un inibitore GPIIb/IIIa sia prima del tempo di randomizzazione (prima dell’angiografia) sia al momento della PCI. Un totale di 356 (7,7%) dei pazienti randomizzati al Braccio C hanno anche ricevuto un inibitore GPIIb/IIIa.
Le caratteristiche dei pazienti ad alto rischio della popolazione dello studio ACUITY che hanno richiesto un’angiografia entro 72 ore sono state bilanciate attraverso i 3 bracci di trattamento. Approssimativamente il 77% dei pazienti presentava ischemia ricorrente, circa il 70% presentava modificazioni dinamiche dell’ECG o aumentati biomarcatori cardiaci, circa il 28% era affetto da diabete ed approssimativamente il 99% dei pazienti è stato sottoposto ad angiografia entro 72 ore.
Dopo la valutazione angiografica, i pazienti sono stati passati ad altro trattamento medico (33%), PCI (56%) o CABG (11%). La terapia addizionale antipiastrinica utilizzata nello studio includeva aspirina e clopidogrel.
L’analisi primaria e i risultati per lo studio ACUITY a 30 giorni e 1 anno per la popolazione (ITT) complessiva e per i pazienti che hanno ricevuto aspirina o clopidogrel secondo il protocollo (pre-angiografia o pre-PCI) sono riportati nelle Tabelle 3 e 4.
Tabella 3. Studio ACUITY; differenze di rischio al giorno 30 e 1 anno per l’endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per la popolazione (ITT) complessiva
| | Popolazione (ITT) complessiva |
| BraccioA UFH/enox + inibitore GPIIb/IIIa (N=4.603) % | Braccio B bival + inibitore GPIIb/IIIa (N=4.604) % | B – A Diff. rischio (95% IC) | Braccio C bival da sola (N=4.612) % | C – A Diff. rischio (95% IC) |
| Giorno 30 |
| Composito ischemico | 7,3 | 7,7 | 0,48 (-0,60, 1,55) | 7,8 | 0,55 (-0,53, 1,63) |
| Morte | 1,3 | 1,5 | 0,17 (-0,31, 0,66) | 1,6 | 0,26 (-0,23, 0,75) |
| IM | 4,9 | 5,0 | 0,04 (-0,84, 0,93) | 5,4 | 0,45 (-0,46, 1,35) |
| Rivasc non pianificata | 2,3 | 2,7 | 0,39 (-0,24, 1,03) | 2,4 | 0,10 (-0,51, 0,72) |
| 1 anno |
| Composito ischemico | 15,3 | 15,9 | 0,65 (-0,83, 2,13) | 16,0 | 0,71 (-0,77, 2,19) |
| Morte | 3,9 | 3,8 | 0,04 (-0,83, 0,74) | 3,7 | -0,18 (-0,96, 0,60) |
| IM | 6,8 | 7,0 | 0,19 (-0,84, 1,23) | 7,6 | 0,83 (-0,22, 1,89) |
| Rivasc, non pianificata | 8,1 | 8,8 | 0,78 (-0,36, 1,92) | 8,4 | 0,37 (-0,75, 1,50) |
Tabella 4. Studio ACUITY; differenza di rischio al giorno 30 e 1 anno per l’endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per i pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel secondo il protocollo*
| | Pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel secondo il protocollo |
| BraccioA UFH/enox + inibitore GPIIb/IIIa (N=2.842) % | Braccio B bival + inibitore GPIIb/IIIa (N=2.924) % | B – A Diff. rischio (95% IC) | Braccio C bival da sola (N=2.911) % | C – A Diff. rischio (95% IC) |
| Giorno 30 |
| Composito ischemico | 7,4 | 7,4 | 0,03 (-1,32, 1,38) | 7,0 | -0,35 (-1,68, 0,99) |
| Morte | 1,4 | 1,4 | -0,00 (-0,60, 0,60) | 1,2 | -0,14 (-0,72, 0,45) |
| IM | 4,8 | 4,9 | 0,04 (-1,07, 1,14) | 4,7 | -0,08 (-1,18, 1,02) |
| Rivasc. non pianificata | 2,6 | 2,8 | 0,23 (-0,61, 1,08) | 2,2 | -0,41 (-1,20, 0,39) |
| 1 anno |
| Composito ischemico | 16,1 | 16,8 | 0,68 (-1,24, 2,59) | 15,8 | -0,35 (-2,24, 1,54) |
| Morte | 3,7 | 3,9 | 0,20 (-0,78, 1,19) | 3,3 | -0,36 (-1,31, 0,59) |
| IM | 6,7 | 7,3 | 0,60 (-0,71, 1,91) | 6,8 | 0,19 (-1,11, 1,48) |
| Rivasc. non pianificata | 9,4 | 10,0 | 0,59 (-0,94, 2,12) | 8,9 | -0,53 (-2,02, 0,96) |
clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI
L’incidenza degli eventi di sanguinamento secondo entrambe le scale ACUITY e TIMI fino al giorno 30 è riportata nella Tabella 5 per la popolazione (ITT) complessiva e per i pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel come da protocollo.
Tabella 5. Studio ACUITY; episodi di sanguinamento fino a giorno 30 per la popolazione (ITT) complessiva e la popolazione di pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel secondo il protocollo
| | Popolazione (ITT) complessiva | Pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel come da protocollo |
| UFH/enox + inibitore GPIIb/IIIa (N=4.603) % | bival + inibitoreGPIIb/IIIa (N=4.604) % | bival da sola (N=4.612) % | UFH/enox + inibitoreGPIIb/IIIa (N=2.842) % | bival + inibitore GPIIb/IIIa (N=2.924) % | bival da sola (N=2.911) % |
| Scala ACUITY maggiore¹ | 5,7 | 5,3 | 3,0 | 5,9 | 5,4 | 3,1 |
| Scala TIMI maggiore² | 1,9 | 1,7 | 0,9 | 1,9 | 1,9 | 0,8 |
clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI
¹ACUITY sanguinamento maggiore definito come uno dei seguenti: intracraniale, retroperitoneale, intraoculare, accesso al sito di emorragia che richiede intervento radiologico o chirurgico, ematoma con diametro ≥ 5 cm al sito di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥ 4 g/dl senza una fonte di sanguinamento evidente, riduzione nella concentrazione di emoglobina ≥ 3g/dl con una fonte di sanguinamento evidente, re-intervento per sanguinamento, uso di un prodotto per trasfusione sanguigna
²TIMI sanguinamento maggiore definito come sanguinamento intracraniale o una diminuzione della concentrazione di emoglobina ≥ 5g/dL
Il vantaggio della bivalirudina rispetto a UFH/enoxaparina più inibitore GPIIb/IIIa in termini di eventi di sanguinamento è stato
I risultati al giorno 30 basati su endpoint quadrupli e tripli da uno studio randomizzatoin doppio ciecoeffettuato su più di 6.000 pazienti sottoposti a PCI (REPLACE-2), sono riportati nella Tabella 6. Il sanguinamento maggiore in REPLACE-2 è stato definito mediante criterio non-TIMI.
Tabella 6. Risultati dello studio REPLACE-2: endpoint a 30 giorni (popolazioni ITT e secondo protocollo)
| Endpoint | Intent-to-treat | Per-protocol |
| bivalirudina (N=2.994) % | eparina +inibitore GPIIb/IIIa (N=3.008) % | bivalirudina (N=2.902) % | eparina +inibitore GPIIb/IIIa (N=2.882) % |
| Endpoint quadruplo | 9,2 | 10,0 | 9,2 | 10,0 |
| Endpoint triplo* | 7,6 | 7,1 | 7,8 | 7,1 |
| Componenti: | | | | |
| Morte | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,4 |
| Infarto miocardico | 7,0 | 6,2 | 7,1 | 6,4 |
| Sanguinamento maggiore** (basato su criteri non coincidenti con i criteri TIMI – vedere paragrafo 4.8) | 2,4 | 4,1 | 2,2 | 4,0 |
| Rivascolarizzazione urgente | 1,2 | 1,4 | 1,2 | 1,3 |
con l’esclusione della componente: sanguinamento maggiore. p<0,001
Sindrome di Trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT) e sindrome di Trombocitopenia-Trombosi indotte dall’eparina (HIT/HITTS): studi clinici in un piccolo numero di pazienti hanno fornito informazioni limitate sull’uso di ANGIOX in pazienti con HIT/HITTS.
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Le proprietà farmacocinetiche della bivalirudina sono state studiate con il riscontro di una farmacocinetica lineare in pazienti sottoposti ad Intervento Coronarico Percutaneo ed in pazienti con SCA.
Assorbimento: la biodisponibilità della bivalirudina per via endovenosa è completa ed immediata. La concentrazione media all’equilibrio della bivalirudina dopo un’infusione endovenosa costante di 2,5 mg/kg/h è 12,4 mcg/ml.
Distribuzione: la bivalirudina si distribuisce velocemente fra plasma e fluido extracellulare. Il volume di distribuzione all’equilibrio è 0,1 l/kg. La bivalirudina non si lega alle proteine del plasma (tranne che alla trombina) né agli eritrociti.
Metabolismo: essendo un peptide, la bivalirudina dovrebbe essere catabolizzata sino ai propri amminoacidi costituenti, con la susseguente riutilizzazione degli stessi nel relativo pool corporeo. La bivalirudina è metabolizzata da proteasi, fra cui la trombina. Il metabolita primario derivante dalla scissione del legame Arg3-Pro4 della sequenza N-terminale da parte della trombina non è attivo a causa della perdita di affinità per il sito attivo catalitico della trombina. Circa 20% della bivalirudina è escreta in forma immodificata mediante le urine.
Eliminazione: il profilo concentrazione/tempo a seguito di una somministrazione endovenosa è ben descritto da un modello bicompartimentale. L’eliminazione segue un processo di primo ordine con un’emivita terminale di 25+12 minuti in pazienti con una funzionalità renale normale. La clearance corrispondente è circa 3,4+0,5 mL/min/kg.
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della bivalirudina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica ma si ritiene che essa non debba essere alterata perché la bivalirudina non è metabolizzata dagli enzimi epatici quali gli isoenzimi del citocromo P-450.
Insufficienza renale: la clearance sistemica della bivalirudina diminuisce con la velocità di filtrazione glomerulare (VFG). La clearance della bivalirudina è simile in pazienti con funzionalità renale normale e in quelli con compromissione renale lieve. La clearance è ridotta di circa il 20% in pazienti con compromissione renale moderata o severa e dell’80% in pazienti dipendenti dalla dialisi (Tabella 7).
Tabella 7. Parametri di farmacocinetica per la bivalirudina in pazienti con funzionalità renale normale e compromessa
| Funzione renale (VFG) | Clearance (mL/min/kg) | Emivita (minuti) |
| Funzionalità renale normale (≥ 90 ml/min) | 3,4 | 25 |
| Compromissione renale lieve (60-89 ml/min) | 3,4 | 22 |
| Compromissione renale moderata (30-59 ml/min) | 2,7 | 34 |
| Compromissione renale severa (10-29 ml/min) | 2,8 | 57 |
| Pazienti dipendenti dalla dialisi (al di fuori delle procedure di dialisi) | 1,0 | 3,5 ore |
In pazienti con insufficienza renale, i parametri di coagulazione quali ACT (tempo di coagulazione attivato) devono essere controllati durante la terapia con ANGIOX.
Anziani: la farmacocinetica è stata valutata in pazienti anziani nel contesto di uno studio farmacocinetico renale. Aggiustamenti della dose per questa fascia di età devono basarsi sulla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2.
Sesso: non vi sono effetti relativi al sesso per quanto riguarda la farmacocinetica della bivalirudina.
Peso: la dose della bivalirudina deve essere titolata secondo il peso corporeo in mg/kg.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety, pharmacology tossicità a dose ripetute, genotossicità, o tossicità riproduttiva.
Gli effetti tossici in animali sottoposti ad esposizioni ripetute o continue (da 1 giorno a 4 settimane con livelli di esposizione fino a 10 volte la concentrazione plasmatica all’equilibrio nel contesto clinico) erano limitati ad un’attività farmacologica eccessiva. La comparazione di studi di dose singola e di dosi ripetute ha rivelato che la tossicità era legata soprattutto alla durata di esposizione. Tutti gli effetti indesiderati, primari e secondari, derivanti dall’attività farmacologica eccessiva erano reversibili. Gli effetti indesiderabili risultanti da uno stress fisiologico prolungato in risposta ad una condizione di coagulazione non-omeostatica non si sono notati dopo un’esposizione di breve durata paragonabile a quella del contesto clinico, nemmeno a dosi molto più elevate.
Bivalirudina è indicata per una somministrazione a breve termine e quindi non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno a lungo termine della bivalirudina. Tuttavia, la bivalirudina non è risultata mutagena o clastogenica nei test standard eseguiti per evidenziare tali effetti.
Mannitolo
Soluzione di idrossido di sodio (per regolarizzare il pH).
I seguenti prodotti medicinali non devono essere somministrati nella stessa linea endovenosa di bivalirudina poiché danno luogo ad intorbidimento, formazione di microparticolati o precipitazione grossolana: alteplasi, amiodarone HCl, amfotericina B, clorpromazina HCl, diazepam, proclorperazina edisilata, reteplase, streptochinasi e vancomicina HCl.
I seguenti sei farmaci mostrano incompatibilità di dose-concentrazione con bivalirudina. La Tabella 12 riassume le concentrazioni compatibili ed incompatibili conosciute di questi composti con bivalirudina a temperatura ambiente (23°C). I dati della compatibilità sono attualmente disponibili soltanto a queste concentrazioni e pertanto non è raccomandata la somministrazione di questi farmaci nella stessa linea endovenosa della bivalirudina a concentrazioni superiori a quelle di compatibilità.
Table 12. Farmaci con incompatibilità di dose-concentrazione.
| Farmaci con incompatibilità dose-concentrazione | Concentrazioni compatibili | Concentrazioni incompatibili |
| Dobutamina cloridrato | 4 mg/ml | 12,5 mg/ml |
| Famotidina | 2 mg/ml | 10 mg/ml |
| Aloperidolo lattato | 0,2 mg/ml | 5 mg/ml |
| Labetalolo cloridrato | 2 mg/ml | 5 mg/ml |
| Lorazepam | 0,5 mg/ml | 2 mg/ml |
| Prometazina cloridrato | 2 mg/ml | 25 mg/ml |
4 anni.
Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8°C.
Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di stoccaggio in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero eccedere 24 ore alla temperatura da 2° a 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.
Polvere liofilizzata: non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Soluzione ricostituita: conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Soluzione diluita: non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare.
ANGIOX è fornito come una polvere liofilizzata in flaconcini in vetro monouso (tipo 1) da 10 ml chiusi con un tappo di gomma butilica e sigillati con una guarnizione di alluminio ripiegata.
ANGIOX è fornito in confezioni da 2 e 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Istruzioni per la preparazione
Devono essere usate procedure asettiche per la preparazione e la somministrazione di Angiox.
Aggiungere 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad un flaconcino di ANGIOX e ruotare dolcemente sino a che la dissoluzione è completa e la soluzione è limpida.
Prelevare 5 ml dal flaconcino, e diluire ulteriormente in un volume totale di 50 ml di soluzione glucosata 5% per iniezione o di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per ottenere una concentrazione finale di bivalirudina di 5 mg/ml.
La soluzione ricostituita/diluita deve essere controllata visivamente per verificare l’assenza di particelle o di scolorimento. Non si devono usare soluzioni contenenti particelle.
La soluzione ricostituita/diluita avrà una colorazione che andrà dal trasparente al leggermente opalescente, dall’incolore al giallino.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
The Medicines Company UK Ltd
115L Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4SA
REGNO UNITO
EU/1/04/289/001-002
20.09.2004/22.09.2009