Aptivus 250 Mg Capsule Molli

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

APTIVUS 250 MG CAPSULE MOLLI

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula molle contiene 250 mg di tipranavir.

Eccipienti (per capsula): 100,0 mg di etanolo, 455,0 mg di olio di ricino poliossidrilato e 12,6 mg di sorbitolo (costituito da “miscela di sorbitolo speciale e glicerina”)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsula molle.

Ogni capsula è rosa e riporta stampata la sigla “TPV 250”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

APTIVUS, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento antiretrovirale in associazione dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti e adolescenti di 12 anni o più precedentemente pluritrattati con virus resistente a più di un inibitore della proteasi. APTIVUS deve essere utilizzato solo come componente di un regime antiretrovirale di associazione in pazienti per i quali non vi siano alternative terapeutiche.

Questa indicazione si basa sui risultati di due studi di fase III, effettuati in pazienti adulti precedentemente pluritrattati (numero mediano di agenti antiretrovirali già utilizzati uguale a 12), con virus resistente agli inibitori della proteasi e di uno studio di fase II che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di APTIVUS in pazienti adolescenti di età compresa fra 12 e 18 anni in maggior parte già trattati in precedenza (vedere paragrafo 5.1).

La scelta di iniziare il trattamento con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, deve considerare attentamente la storia di trattamento del singolo paziente ed il tipo di mutazioni associate ai differenti agenti. Test genotipici e fenotipici (quando disponibili) e la storia di trattamento devono guidare l’uso di APTIVUS. All’inizio del trattamento devono essere tenute in considerazione le combinazioni di mutazioni che possono influire negativamente sulla risposta virologica ad APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

APTIVUS deve essere sempre somministrato con ritonavir a basso dosaggio perché ne migliora la farmacocinetica ed in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. Pertanto prima di iniziare la terapia con APTIVUS occorre consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ritonavir (particolarmente riguardo a controindicazioni, avvertenze ed effetti indesiderati).

APTIVUS deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV-1.

APTIVUS capsule molli in associazione a ritonavir a basso dosaggio deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

APTIVUS/ritonavir non deve essere utilizzato nel trattamento di pazienti naïve.

I pazienti devono essere informati della necessità di assumere APTIVUS e ritonavir ogni giorno come prescritto. Se viene saltata una dose da più di 5 ore, il paziente deve essere informato di attendere ed assumere la dose successiva di APTIVUS e ritonavir all’orario regolarmente fissato. Se una dose viene saltata da meno di 5 ore, il paziente deve assumere immediatamente la dose persa e quindi assumere la dose successiva di APTIVUS e ritonavir all’orario regolarmente fissato.

Adulti e adolescenti di 12 anni o più

Il dosaggio consigliato di APTIVUS è di 500 mg, somministrati in associazione a 200 mg di ritonavir (ritonavir a basso dosaggio), due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4 per le misure precauzionali negli adolescenti).

Dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno non devono essere utilizzate perché potrebbero alterare il profilo di efficacia dell’associazione.

Poiché attualmente sono disponibili solo dati limitati di efficacia e sicurezza per gli adolescenti (vedere paragrafo 5.1) un attento monitoraggio della risposta virologica e della tollerabilità in questa popolazione di pazienti è suggerito.

Bambini di età inferiore a 12 anni

Non sono noti dati di efficacia e sicurezza di APTIVUS capsule in bambini di età inferiore a 12 anni. Inoltre con APTIVUS capsule non è possibile ottenere un adeguato aggiustamento posologico in questi pazienti. Per i bambini di età compresa tra 2 e 12 anni è disponibile APTIVUS soluzione orale (far riferimento al relativo RCP per ulteriori dettagli).

L’uso di APTIVUS non è raccomandato in bambini di età inferiore a 2 anni a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Anziani

Gli studi clinici effettuati con APTIVUS non includono un numero sufficiente di soggetti di 65 anni o più per determinare se essi rispondano in modo differente rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Tipranavir è metabolizzato dal sistema epatico. Pertanto una compromissione epatica potrebbe determinare un aumento dell’esposizione a tipranavir ed un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, APTIVUS, deve essere utilizzato con cautela e con una aumentata frequenza di controlli, nei pazienti con lieve compromissione epatica (Classe A di Child-Pugh). APTIVUS è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L’associazione di rifampicina con APTIVUS e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Preparazioni a base di piante medicinali contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzate durante il trattamento con APTIVUS poiché sussiste il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir e conseguente riduzione della sua efficacia clinica (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con sostanze attive la cui clearance dipenda fortemente dal CYP3A e per le quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a eventi gravi e/o pericolosi per la vita, è controindicata. Queste sostanze attive includono antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina), antistaminici (astemizolo, terfenadina), derivati della ergotina (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), agenti procinetici gastrointestinali (cisapride), neurolettici (pimozide, sertindolo), sedativi/ipnotici (triazolam e midazolam somministrati oralmente. Per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam vedere paragrafo 4.5) e inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (simvastatina e lovastatina). Inoltre è controindicata la co-somministrazione di APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di medicinali la cui clearance dipenda fortemente dal CYP2D6 come gli antiaritmici flecainide, propafenone e metoprololo somministrato in caso di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

APTIVUS deve essere somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio per assicurarne l’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Il mancato rispetto della corretta somministrazione di tipranavir con ritonavir a basso dosaggio determina livelli plasmativi ridotti di tipranavir che possono essere insufficienti per ottenere l’effetto antivirale atteso. I pazienti devono essere istruiti di conseguenza.

APTIVUS non è una cura risolutiva per l’infezione da HIV-1 o per l’AIDS. I pazienti in trattamento con APTIVUS od ogni altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche od altre complicanze legate alla infezione da HIV-1.

I pazienti devono essere informati che non è stato dimostrato che l’attuale terapia antiretrovirale prevenga il rischio di trasmissione dell’HIV-1 ad altri individui tramite il sangue o il contatto sessuale. Si devono continuare ad adottare adeguate precauzioni.

Passaggio da APTIVUS capsule alla soluzione orale: APTIVUS capsule non è intercambiabile con la soluzione orale. A parità di dosaggio, l’esposizione a tipranavir soluzione orale è maggiore rispetto a tipranavir capsule. Inoltre, la composizione della soluzione orale è differente da quella delle capsule, soprattutto va considerata l’elevata quantità di vitamina E. Entrambi questi fattori possono contribuire ad un aumento del rischio di reazioni avverse (tipo, frequenza e/o gravità). Pertanto i pazienti non devono sostituire la terapia con APTIVUS capsule con terapia con APTIVUS soluzione orale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Passaggio da APTIVUS soluzione orale alle capsule: APTIVUS soluzione orale non è intercambiabile con le capsule. A parità di dosaggio, l’esposizione a tipranavir capsule è minore rispetto a tipranavir soluzione orale. Tuttavia, i bambini già in trattamento con APTIVUS soluzione orale che raggiungano i 12 anni di età devono sostituire la soluzione orale con le capsule, soprattutto per il migliore profilo di sicurezza. Si deve considerare che il passaggio dalla soluzione orale alle capsule di APTIVUS potrebbe essere associato ad una esposizione ridotta. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente la risposta virologica durante la fase di passaggio da APTIVUS soluzione orale alle capsule nei bambini di 12 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Anziani: In generale, si deve procedere con cautela nel somministrare e monitorare APTIVUS nei pazienti anziani per la maggiore incidenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie.

Malattie epatiche: APTIVUS è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C di Child-Pugh). Al momento i dati disponibili sull’utilizzo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, in pazienti infetti anche da epatite B o C sono limitati. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con associazioni di farmaci antiretrovirali sono esposti ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. APTIVUS deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e con un aumentato monitoraggio clinico e di laboratorio. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a questi farmaci.

I pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) devono essere attentamente monitorati.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva, presentano con maggior frequenza alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia di associazione e devono essere monitorati in accordo alla clinica standard. In pazienti con patologie epatiche pre-esistenti, APTIVUS/ritonavir deve essere sospeso quando insorgano segni di peggioramento della funzionalità epatica.

APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio è stato associato a segnalazioni di epatite clinica e scompenso epatico, inclusi alcuni casi fatali. Ciò si è generalmente verificato in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato in trattamento con concomitanti terapie multiple. Si deve procedere con cautela nel somministrare APTIVUS a pazienti con alterazioni degli enzimi epatici o con anamnesi di epatite. In questi pazienti deve essere considerato il controllo dei livelli di ALAT/ASAT.

La terapia con APTIVUS non deve essere iniziata in quei pazienti con ASAT o ALAT maggiori di 5 volte il Limite Superiore Normale (ULN) finché i valori basali di ASAT/ALAT non si siano stabilizzati ad un valore inferiore a 5 volte l’ULN, a meno che il beneficio atteso non giustifichi il potenziale rischio.

La terapia con APTIVUS deve essere sospesa in quei pazienti con aumenti di ASAT o ALAT di 10 volte l’ULN o che sviluppino segni o sintomi di epatite clinica durante la terapia. Se è identificata una causa differente (come epatite acuta A, B o C, malattie alla colecisti, altri medicinali), allora il trattamento con APTIVUS può essere riconsiderato quando i livelli di ASAT/ALAT siano tornati ai valori basali del paziente.

Monitoraggio epatico

Il monitoraggio dei parametri epatici deve essere effettuato prima di iniziare la terapia, dopo due, quattro settimane e quindi ogni quattro settimane fino a 24 settimane, e successivamente ogni otto, dodici settimane. Un monitoraggio più frequente (cioè prima dell’inizio della terapia, ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento, successivamente mensilmente fino a 48 settimane e quindi ogni otto, dodici settimane) è giustificato quando APTIVUS e ritonavir a basso dosaggio sono somministrati a pazienti con elevati livelli di ASAT e ALAT, lieve compromissione epatica, epatite cronica B o C od altre malattie epatiche preesistenti.

Trattamento di pazienti naïve

In uno studio eseguito in pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale, APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg due volte al giorno ha mostrato, rispetto a lopinavir/ritonavir, un significativo aumento (grado 3 e 4) delle transaminasi senza vantaggio in termini di efficacia (tendenza verso una minor efficacia). Pertanto, questo studio è stato interrotto prematuramente dopo 60 settimane.

Compromissione renale

Poiché la clearance renale di tipranavir è trascurabile, non è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con alterazioni renali.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei e emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose aggiuntiva di Fattore VIII. In più della metà dei casi registrati, il trattamento con gli inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato interrotto. È stata supposta una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. Pertanto i pazienti emofiliaci devono essere informati del possibile aumento degli episodi di sanguinamento.

Sanguinamento

I partecipanti allo studio RESIST trattati con APTIVUS/ritonavir tendevano a mostrare un maggior rischio di sanguinamento; alla settimana 24 il rischio relativo era 1,98 (95% CI= 1,03 - 3,80). Alla settimana 48 il rischio relativo era sceso a 1,27 (95% CI= 0,76 - 2,12). Non c’era una tendenza per gli eventi di sanguinamento e non sono state riscontrate differenze dei parametri di coagulazione nei gruppi di trattamento. Il significato di questo risultato deve essere ulteriormente studiato.

Sono stati riportati casi fatali e non di emorragia intracranica nei pazienti in trattamento con APTIVUS, molti dei quali presentavano altre condizioni mediche od erano in trattamento con medicinali che possono aver causato o contribuito allo sviluppo di tali eventi. Tuttavia in alcuni casi il ruolo di APTIVUS non può essere escluso. In generale nei pazienti non è stato osservato un quadro anormale dei parametri ematologici o di coagulazione o predittivo dello sviluppo di emorragia intracranica. Pertanto attualmente non è indicato il controllo routinario dei parametri di coagulazione nella gestione dei pazienti in cura con APTIVUS.

Già in passato era stato osservato un rischio aumentato di emorragia intracranica nei pazienti con HIV in stato avanzato/AIDS, come quelli in trattamento con APTIVUS nel corso degli studi clinici.

In test in vitro, si è osservato che tipranavir inibisce in maniera consistente l’aggregazione delle piastrine di pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir.

Nei ratti la co-somministrazione di vitamina E aumentava gli effetti di sanguinamento di tipranavir (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che possano essere a rischio di aumento di sanguinamento per trauma, intervento chirurgico od altre condizioni mediche o che siano in trattamento con medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento quali gli agenti antiaggreganti piastrinici e gli anticoagulanti o che stanno assumendo integrazioni di vitamina E. Sulla base dei limiti di esposizione disponibili dall’osservazione degli studi clinici, si raccomanda di non co-somministrare ai pazienti più di 1200 UI di vitamina E al giorno.

Diabete Mellito/iperglicemia

Insorgenza di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazioni di diabete mellito pre-esistente sono state riportate in pazienti in terapia antiretrovirale che includeva inibitori della proteasi. In alcuni di questi l’iperglicemia era grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali richiedevano terapie con agenti associati allo sviluppo del diabete mellito o dell’iperglicemia.

Aumento dei lipidi

Il trattamento con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio ed altri agenti antiretrovirali ha determinato un aumento dei trigliceridi totali e del colesterolo plasmatici. Il dosaggio dei trigliceridi e del colesterolo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia con tipranavir e durante la stessa. L’aumento di lipidi correlato al trattamento deve essere gestito in modo clinicamente appropriato.

Ridistribuzione della massa grassa

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza dell’eziopatogenesi è incompleta. É stata ipotizzata una correlazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi così come tra lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e a fattori legati al principio attivo come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere preso in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da Immuno Riattivazione

In pazienti affetti da HIV con grave immuno deficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare gravi condizioni cliniche o l’aggravamento dei sintomi. Tipicamente queste reazioni sono state osservate entro le prime poche settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi significativi sono le retiniti da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focalizzate e polmonite da Pneumocystis. Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e quando necessario il relativo trattamento deve essere istituito. Inoltre negli studi clinici con APTIVUS associato a ritonavir a basso dosaggio è stata osservata la riattivazione di herpes simplex e herpes zoster.

APTIVUS contiene olio di ricino poliossidrilato che può causare disturbi gastrici e diarrea.

APTIVUS capsule molli contiene una piccola quantità di alcool (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o 200 mg per dose).

Rash

Rash da lieve a moderato incluso rash orticarioide, rash maculopapulare e fotosensibilità sono stati riportati in soggetti trattati con APTIVUS, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir. Alla settimana 48 di uno studio di fase III, sono stati osservati vari tipi di rash nel 15,5% dei maschi e nel 20,5% delle femmine trattati con APTIVUS, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir. Inoltre in uno studio di interazione effettuato su volontarie sane a cui è stata somministrata una dose singola di etinilestradiolo seguita da APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, il 33% dei soggetti ha sviluppato rash. Rash associato a dolore articolare o rigidità, senso di costrizione laringea della gola o prurito generalizzato è stato riportato sia negli uomini che nelle donne in trattamento con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio. Negli studi clinici effettuati su pazienti pediatrici la frequenza dei rash (di tutti i gradi e causalità) nelle 48 settimane era maggiore rispetto ai pazienti adulti.

Osteonecrosi:

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni:

Il profilo di interazione di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso. Per una descrizione dei meccanismi accertati e potenziali che contribuiscono al profilo di interazione di APTIVUS si rimanda al paragrafo 4.5.

Abacavir e zidovudina: L’uso concomitante di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina o abacavir, determina una significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di questi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Pertanto l’uso concomitante di zidovudina o abacavir con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è consigliato se non in mancanza di altri NRTI disponibili adatti alla cura del paziente (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della proteasi: L’uso concomitante di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi amprenavir, lopinavir o saquinavir (ciascuno associato a ritonavir a basso dosaggio) in un regime dual-boosted, determina una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della proteasi. Quando APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato co-somministrato con atazanavir sono stati osservati una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir ed un aumento marcato delle concentrazioni di tipranavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Al momento non sono disponibili dati sulle interazioni di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con inibitori della proteasi diversi da quelli sopra elencati. Pertanto la co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi non è raccomandato.

Contraccettivi orali ed estrogeni: La co-somministrazione di APTIVUS/ritonavir non è raccomandata data la riduzione dei livelli ematici di etinil estradiolo. Misure contraccettive alternative od addizionali devono essere assunte quando contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza ad APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere tenute sotto controllo clinico per segni di deficienza estrogenica. Le donne che assumono estrogeni possono incorrere in un aumentato rischio di rash cutaneo non grave.

Anticonvulsionanti: La prescrizione di carbamazepina, fenobarbital e fenitoina deve essere effettuata con cautela. APTIVUS può essere meno efficace a causa delle ridotte concentrazioni di tipranavir nel plasma dei pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza.

Halofantrina, lumefantrina: A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre torsione di punta, la somministrazione di halofantrinia e lumefantrina con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata.

Disulfiram/metronidazolo: APTIVUS capsule molli contiene alcool (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o fino a 200 mg per dose) che può indurre reazioni tipiche del disulfiram quando somministrato in concomitanza a disulfiram od altri farmaci che producono questa reazione (es. metronidazolo).

Fluticasone: L’uso di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e fluticasone od altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di effetti sistemici corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina: APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione non è raccomandata. Devono essere presi in considerazione altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, se per la cura del paziente fosse richiesta in modo specifico la atorvastatina, la somministrazione deve iniziare con la dose più bassa ed è necessario un attento monitoraggio.

Omeprazolo ed altri inibitori della pompa protonica: L’uso combinato di APTIVUS/ritonavir con omeprazolo, esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Poiché APTIVUS contiene piccole quantità di sorbitolo, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo farmaco.

Links sponsorizzati

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il profilo di interazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso e richiede una particolare attenzione soprattutto in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Profilo metabolico di tipranavir:

Tipranavir è un substrato, un induttore e un inibitore del CYP3A del citocromo P450. Quando somministrato in associazione a ritonavir al dosaggio raccomandato (vedere paragrafo 4.2), si verifica una netta inibizione del CYP3A del P450. La co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con agenti metabolizzati principalmente dal CYP3A può determinare modifiche delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir o degli altri agenti che potrebbero alterarne gli effetti terapeutici ed indesiderati (vedere più sotto l’elenco ed i dettagli degli agenti considerati). Gli agenti controindicati in modo specifico a causa della importanza attesa delle interazioni e del potenziale di reazioni avverse, sono descritti in questo paragrafo ed elencati nel paragrafo 4.3.

Uno studio cocktail è stato effettuato in 16 volontari sani trattati due volte al giorno con APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg capsule per 10 giorni per valutare l’effetto netto sull’attività di CYP 1A2 (caffeina), 2C9 (warfarina), 2D6 (destrometorfano) epatici, di CYP 3A4 (midazolam) intestinale ed epatico e P-glicoproteina (P-gp) (digossina). Allo steady-state, si è verificata una significativa induzione di CYP 1A2 e una lieve induzione di CYP 2C9. È stata osservata una potente inibizione di CYP 2D6 e delle attività del CYP 3A4 sia epatico che intestinale. L’attività della glicoproteina P è significativamente inibita dopo la prima dose, ma si osserva una lieve induzione allo steady-state. Le raccomandazioni pratiche che derivano da questo studio sono esposte di seguito.

Studi effettuati in microsomi epatici umani indicano che tipranavir è un inibitore del CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 2D6. L’effetto potenziale netto di tipranavir/ritonavir sul CYP 2D6 è inibitorio, perché ritonavir è un inibitore del CYP 2D6. L’effetto netto in vivo di tipranavir/ritonavir sul CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 indica, in uno studio preliminare, un potenziale di induzione di APTIVUS/ritonavir su CYP 1A2 e in minore misura su CYP 2C9 e sulla glicoproteina P dopo numerosi giorni di trattamento. Non sono disponibili dati che indichino se tipranavir inibisca o induca la glucuronosil transferasi.

Gli studi in vitro dimostrano che tipranavir è un substrato ed anche un inibitore della glicoproteina P.

È difficile prevedere l’effetto netto di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, sulla biodisponibilità orale e sulla concentrazione plasmatica di agenti che sono doppi substrati sia per il CYP3A che per la glicoproteina P. L’effetto netto varierà in funzione dell’affinità relativa delle sostanze co-somministrate per il CYP3A e per la glicoproteina P e della misura del metabolismo/efflusso di primo passaggio intestinale.

La co-somministrazione di APTIVUS con agenti che inducono il CYP3A e/o la glicoproteina P può ridurre le concentrazioni di tipranavir e il suo effetto terapeutico (vedere più sotto l’elenco e i dettagli degli agenti considerati). La co-somministrazione di APTIVUS e farmaci che inibiscono la glicoproteina P può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tipranavir.

Interazioni note e interazioni teoriche con i medicinali antiretrovirali selezionati e con medicinali non-antiretrovirali sono elencate nella tabella seguente.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra APTIVUS e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella seguente (aumento è indicato come “”, diminuzione è indicata come “¯”, nessun cambiamento è indicato come “«”, una volta al giorno è indicato come “QD”, due volte al giorno è indicato come “BID”).

Se non diversamente riportato, gli studi elencati di seguito sono stati condotti con la dose raccomandata di APTIVUS/r (cioè 500/200 mg BID). Alcuni studi farmacocinetici di interazione non sono stati condotti utilizzando la dose raccomandata, ciononostante, i risultati di molti di questi studi possono essere estrapolati per il dosaggio raccomandato dal momento che le dosi utilizzate (ad esempio TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) rappresentavano quelle estreme di induzione ed inibizione dell’enzima epatico e comprendevano la dose raccomandata di APTIVUS/r.

Medicinali per area terapeutica	Interazione variazione geometrica media (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Antinfettivi
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Poiché non esiste alcun impatto significativo degli analoghi nucleosidici e nucleotidici sul sistema enzimatico del citocromo P450, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di APTIVUS quando somministrato con questi agenti.
Abacavir 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Abacavir C_max ↓ 46%	L’uso concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con abacavir non è raccomandato a meno che non siano disponibili altri NRTI per la cura del paziente. In questi casi non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose di abacavir (vedere paragrafo 4.4).
	Abacavir AUC ↓ 36%
	L’importanza clinica di questa riduzione non è stata stabilita, ma può diminuire l’efficacia di abacavir.
	Meccanismo non noto.
Didanosina200 mg BID, ≥ 60 kg – 125 mg BID, < 60 kg (TPV/r 250/200 mg BID)	Didanosina C_max ↓ 43%	L’assunzione di didanosina in capsule molli gastro-resistenti deve essere effettuata ad almeno due ore di distanza dalla assunzione di APTIVUS capsule molli, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, per evitare incompatibilità tra le formulazioni.
	Didanosina AUC ↓ 33%
	Didanosina C_max ↓ 24%
(TPV/r 750/100 mg BID)	Didanosina AUC ↔
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di didanosina non è stata stabilita.
	Meccanismo sconosciuto.
Lamivudina150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Stavudina 40 mg BID > 60 kg	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
30 mg BID < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg BID)
Zidovudina300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Zidovudina C_max ↓ 49%	L’uso concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina non è raccomandato a meno che non siano disponibili altri NRTI per la cura del paziente. In questi casi non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose di zidovudina (vedere paragrafo 4.4).
	Zidovudina AUC ↓ 36%
	L’importanza clinica di questa riduzione non è stata stabilita, ma può diminuire l’efficacia di zidovudina.
	Meccanismo non noto.
Tenofovir300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Nevirapina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	I dati limitati resi disponibili da uno studio di fase IIa condotto su pazienti HIV-positivi suggeriscono che non sia attesa un’interazione tra nevirapina e TPV/r. Inoltre uno studio condotto con TPV/r e un altro NNRTI (efavirenz) non ha mostrato alcuna interazione clinicamente rilevante (vedere sopra).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori della proteasi (PI)
Come da attuali linee guida sul trattamento, la terapia con due inibitori della proteasi non è generalmente raccomandata.
Amprenavir/ritonavir 600/100 mg BID	Amprenavir C_max ↓ 39%	L’uso concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amprenavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di amprenavir (vedere paragrafo 4.4).
	Amprenavir AUC ↓ 44%
	Amprenavir C_min ↓ 55%
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di amprenavir non è stata stabilita.
	Meccanismo non noto.
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD (TPV/r 500/100 mg BID)	Atazanavir C_max ↓ 57%	L’uso concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con atazanavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare la sicurezza di tipranavir e le concentrazioni plasmatiche di atazanavir (vedere paragrafo 4.4).
	Atazanavir AUC ↓ 68%
	Atazanavir C_min ↓ 81%
	Meccanismo non noto.
	Tipranavir C_max ↑ 8%
	Tipranavir AUC ↑ 20%
	Tipranavir C_min ↑ 75%
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di atazanavir/ritonavir e induzione da parte di APTIVUS.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Lopinavir C_max ↓ 47%	L’uso concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con lopinavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di lopinavir (vedere paragrafo 4.4).
	Lopinavir AUC ↓ 55%
	Lopinavir C_min ↓ 70%
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di lopinavir non è stata stabilita.
	Meccanismo non noto.
Saquinavir/ritonavir 600/100 mg QD	Saquinavir C_max ↓ 70%	L’uso concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con saquinavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di saquinavir (vedere paragrafo 4.4).
	Saquinavir AUC ↓ 76%
	Saquinavir C_min ↓ 82%
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di saquinavir non è stata stabilita.
	Meccanismo non noto.
Inibitori della proteasi diversi da quelli precedentemente citati	Attualmente non sono disponibili dati sull’interazione tra APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, ed inibitori della proteasi oltre a quelli precedentemente citati.	La somministrazione concomitante di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di fusione
Enfuvirtide Non è stato condotto alcuno studio di interazione	In studi nei quali tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, veniva utilizzato con o senza enfuvirtide, è stato osservato che le concentrazioni plasmatiche di valle allo steady-state di tipranavir erano più elevate del 45% nei pazienti trattati con enfuvirtide rispetto a quelli non trattati con enfuvirtide. Non sono disponibili informazioni sui parametri AUC e C_max. Un’interazione farmacocinetica tra questi due medicinali non è attesa ed inoltre l’interazione non è stata confermata da nessuno studio d’interazione controllato.	L’impatto clinico proveniente dai dati osservati, riguardante in particolare il profilo di sicurezza di tipranavir/ritonavir, non è noto. Tuttavia, i dati clinici resi disponibili dagli studi RESIST non suggeriscono alcuna significativa alterazione del profilo di sicurezza di tipranavir/ritonavir associato ad enfurvitide se confrontato con i pazienti trattati con tipranavir/ritonavir senza enfurvitide.
Antifungini
Fluconazolo 200 mg QD (giorno 1) poi 100 mg QD	Fluconazolo ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Dosi di fluconazolo > 200 mg/die non sono raccomandate.
	Tipranavir C_max ↑ 32%
	Tipranavir AUC ↑ 50%
	Tipranavir C_min ↑ 69%
	Meccanismo non noto.
Itraconazolo Ketoconazolo Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di itraconazolo o ketoconazolo.	Itraconazolo o ketoconazolo devono essere utilizzati con cautela (dosi > 200 mg/die non sono raccomandate).
	Sulla base di considerazioni teoriche, le concentrazioni di tipranavir o ritonavir potrebbero aumentare in seguito alla co-somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo.
Voriconazolo Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Risulta difficile poter prevedere le interazioni con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, dal momento che il metabolismo del voriconazolo coinvolge molteplici sistemi dell’isoenzima CYP.	Sulla base dell’interazione nota tra voriconazolo e basse dosi di ritonavir (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di voriconazolo), la co-somministrazione di tipranavir/r e voriconazolo deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Antibiotici
Claritromicina 500 mg BID	Claritromicina C_max ↔	Mentre le modifiche dei parametri della claritromicina non sono da considerarsi clinicamente rilevanti, la riduzione dell’AUC del metabolita 14-OH- deve essere considerata quando il medicinale viene utilizzato nella cura delle infezioni da Haemophilus influenzae per le quali il metabolita 14-OH risulta il più attivo. L’aumento della C_min di tipranavir può essere clinicamente rilevante. I pazienti che utilizzano claritromicina a dosi maggiori di 500 mg due volte al giorno devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di tossicità della claritromicina e di tipranavir. Per pazienti affetti da disfunzione renale deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere i riassunti delle caratteristiche del prodotto di claritromicina e ritonavir).
	Claritromicina AUC ↑ 19%
	Claritromicina C_min ↑ 68%
	14-OH-claritromicina C_max ↓ 97%
	14-OH-claritromicina AUC ↓ 97%
	14-OH-claritromicina C_min ↓ 95%
	Tipranavir C_max ↑ 40%
	Tipranavir AUC ↑ 66%
	Tipranavir C_min ↑ 100%
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r e P-gp (un trasportatore intestinale di efflusso) inibizione da parte della claritromicina.
Rifabutina150 mg QD	Rifabutina C_max ↑ 70%	É raccomandata una riduzione della dose abituale di rifabutina di 300 mg/die almeno del 75% (cioè 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). I pazienti che ricevono rifabutina con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, devono essere costantemente monitorati a causa dell’insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con rifabutina. Possono essere necessari ulteriori riduzioni della dose.
	Rifabutina AUC ↑ 190%
	Rifabutina C_min ↑ 114%
	25-O-desacetilrifabutina C_max ↑ 3,2 volte
	25-O-desacetilrifabutina AUC ↑ 21 volte
	25-O-desacetilrifabutina C_min ↑ 7,8 volte
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
	Nessun cambiamento clinicamente significativo è stato osservato nei parametri farmacocinetici di tipranavir.
Rifampicina	La co-somministrazione di inibitori della proteasi con rifampicina diminuisce in modo rilevante le concentrazioni di questi inibitori. Nel caso di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, l’uso concomitante con rifampicina può causare livelli inferiori ai livelli ottimali di tipranavir che possono portare ad una perdita nella risposta virologica ed alla possibile resistenza a tipranavir.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e rifampicina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Devono essere considerati agenti antimicobatterici alternativi come rifabutina
Antimalarici
Alofantrina Lumefantrina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di alofantrina e lumefantrina. Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r.	A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre la torsione di punta, la somministrazione di alofantrina e lumefantrina con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Anticonvulsivanti
Carbamazepina 200 mg BID	Carbamazepina totale* C_max ↑ 1%3	Carbamazepina deve essere utilizzata con cautela in associazione con APTIVUS, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio. Dosi maggiori di carbamazepina (> 200 mg) possono provocare diminuzioni ancora maggiori delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir (vedere paragrafo 4.4).
	Carbamazepina totale* AUC ↑ 16%
	Carbamazepina totale* C_min ↑ 23%
	*Carbamazepina totale = totale di carbamazepina ed epossicarbamazepina (entrambe sono molecole farmacologicamente attive).
	L’incremento di tutti i parametri farmacocinetici di carbamazepina non comporta conseguenze cliniche di rilievo.
	Tipranavir C_min ↓ 61% (paragonato con i dati storici)
	La diminuzione delle concentrazioni di tipranavir può portare ad una diminuzione dell’efficacia.
	Carbamazepina induce CYP 3A4.
Fenobarbitale Fenitoina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Fenitoina e fenobarbitale inducono CYP 3A4	Fenitoina e fenobarbitale devono essere utilizzati con cautela in associazione a APTIVUS, somministrato con ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Antispastici
Tolterodina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di tolterodina.	La co-somministrazione non è raccomandata.
	Inibizione di CYP 3A4 e di CYP 2D6 da parte di APTIVUS/r.	La co-somministrazione non è raccomandata.
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina 10 mg QD	Atorvastatina C_max ↑ 8,6 volte	La co-somministrazione di atorvastatina ed APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Deve essere considerato l’impiego di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere anche paragrafo 4.4 e le avvertenze per rosuvastatina e pravastatina). Tuttavia, qualora l’atorvastatina dovesse essere espressamente richiesta per il trattamento del paziente, si deve cominciare con la dose più bassa ed è necessario effettuare un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
	Atorvastatina AUC ↑ 9,4 volte
	Atorvastatina C_min ↑ 5,2 volte
	Tipranavir ↔
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Rosuvastatina10 mg QD	Rosuvastatina C_max ↑ 123%	La co-somministrazione di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e rosuvastatina deve essere iniziata con la dose più bassa (5 mg/die) di rosuvastatina, titolata sulla base della risposta terapeutica e affiancata da un attento monitoraggio clinico per osservare i sintomi associati a rosuvastatina che sono descritti nel relativo foglio illustrativo.
	Rosuvastatina AUC ↑ 37%
	Rosuvastatina C_min ↑ 6%
	Tipranavir ↔
	Meccanismo non noto.
Pravastatina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base delle similarità nel meccanismo di eliminazione di pravastatina e rosuvastatina, TPV/r potrebbe aumentare i livelli plasmatici di pravastatina. Meccanismo non noto.	La co-somministrazione di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e pravastatina deve essere iniziata con la dose più bassa (10 mg/die) di pravastatina, titolata sulla base della risposta terapeutica e affiancata da un attento monitoraggio clinico per osservare i sintomi da pravastatina che sono descritti nel relativo foglio illustrativo.
Simvastatina Lovastatina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi simvastatina e lovastatina sono fortemente dipendenti da CYP3A per il loro metabolismo.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di simvastatina o lovastatina è controindicato per l’aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
PREPARATI A BASE DI PIANTE MEDICINALI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non è stato condotto alcuno studio di interazione	I livelli plasmatici di tipranavir possono essere ridotti dall’uso contemporaneo di preparati a base di piante medicinali che contengono l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da parte dell’erba di San Giovanni degli enzimi che metabolizzano tale farmaco.	Preparati a base di piante medicinali che contengono l’erba di San Giovanni non devono essere somministrate insieme ad APTIVUS, somministrato con ritonavir a basso dosaggio. La co-somministrazione di APTIVUS/ritonavir con l’erba di San Giovanni può diminuire in modo rilevante le concentrazioni di tipranavir e ritonavir, portare a livelli inferiori agli ottimali di tipranavir, perdita nella risposta virologica e possibile resistenza ad APTIVUS.
Contraccettivi orali/Estrogeni
Etinilestradiolo 0,035 mg/ Noretindrone 1,0 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Etinilestradiolo C_max ↓ 52%	L’uso contemporaneo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Se vengono utilizzati contraccettivi orali a base di estrogeni contemporaneamente ad APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, si deve ricorrere a misure anticoncezionali alternative od aggiuntive. Le pazienti che utilizzano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere clinicamente monitorate per rilevare i sintomi dovuti a carenza da estrogeni (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).
	Etinilestradiolo AUC ↓ 43%
	Meccanismo non noto.
	Noretindrone C_max ↔
	Noretindrone AUC ↑ 27%
	Tipranavir ↔
Inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5)
Sildenafil Vardenafil Non è stato condotto alcuno studio di interazione	La co-somministrazione di APTIVUS e basse dosi di ritonavir con inibitori della PDE5 può aumentare in modo significativo le concentrazioni di PDE5 ed è possibile che si verifichi un aumento degli eventi avversi correlati agli inibitori della PDE5 quali ipotensione, alterazioni della vista e priapismo.	Si deve prestare particolare attenzione quando gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) sildenafil e vardenafil vengono prescritti contemporaneamente ad APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Tadalafil 10 mg QD	Tadalafil prima dose C_max ↓ 22%	È raccomandata l’assunzione di tadalafil almeno 7 giorni dopo la somministrazione di APTIVUS/ritonavir.
	Tadalafil prima dose AUC ↑ 133%
	Inibizione e induzione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
	Tadalafil steady-state C_max ↓ 30%
	Tadalafil steady-state AUC ↔
	Nessun cambiamento clinicamente significativo è stato osservato nei parametri farmacocinetici di tipranavir.
Analgesici narcotici
Metadone 5 mg QD	Metadone C_max ↓ 55%	I pazienti devono essere monitorati per la sindrome da astinenza da oppiacei. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di metadone.
	Metadone AUC ↓53%
	Metadone C_min ↓ 50%
	R-metadone C_max ↓ 46%
	R-metadone AUC ↓ 48%
	S-metadone C_max ↓ 62%
	S-metadone AUC ↓ 63%
	Meccanismo non noto.
Meperidina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, diminuisce le concentrazioni di meperidina mentre aumenta quelle del suo metabolita normeperidina.	A causa dell’aumento della concentrazione del metabolita normeperidina, che esercita sia un’attività analgesica che un’attività stimolante del SNC (ad es. convulsioni), non si raccomanda né un aumento di dosaggio né un uso prolungato di meperidina con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Buprenorfina/Naloxone	Buprenorfina ↔	A causa della riduzione dei livelli del metabolita attivo norbuprenorfina, la co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e buprenorfina/ naloxone può determinare una riduzione dell’efficacia clinica di buprenorfina. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di sindrome da astinenza da oppiacei.
	Norbuprenorfina AUC ↓ 79%
	Norbuprenorfina Cmax ↓ 80%
	Norbuprenorfina Cmin ↓ 80%
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Le concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, se somministrati contemporaneamente ad APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non sono prevedibili a causa degli effetti di antagonismo di APTIVUS con ritonavir a basso dosaggio, su CYP3A e P-gp.	Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni di questi medicinali fino a quando i livelli ematici non si siano stabilizzati.
Antitrombotici
Warfarin 10 mg QD	Prima dose APTIVUS/r:	L’uso contemporaneo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e warfarin può portare a cambiamenti dei valori di INR (International Normalised Ratio) e può influenzare l’effetto anticoagulante (effetto trombogenico) o aumentare il rischio di emorragie. Quando questi medicinali sono associati si raccomanda un attento monitoraggio clinico e biologico (misurazione dell’INR).
	S-warfarin C_max ↔
	S-warfarin AUC ↑ 18%
	Steady-state APTIVUS/r:
	S-warfarin C_max ↓ 17%
	S-warfarin AUC ↓ 12%
	Inibizione di CYP 2C9 con la prima dose di APTIVUS/r, successivamente induzione di CYP 2C9 quando APTIVUS/r raggiunge lo steady-state.
Antiacidi
Liquido antiacido a base di alluminio e magnesio 20 ml QD	Tipranavir C_max ↓ 25%	La somministrazione di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di antiacidi deve essere separata da un intervallo di tempo di almeno due ore.
	Tipranavir AUC ↓ 27%
	Meccanismo non noto.
Inibitori della pompa protonica (PPI)
Omeprazolo 40 mg QD	Omeprazolo C_max ↓ 73%	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con omeprazolo od esomeprazolo non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Qualora non fosse possibile evitare la somministrazione contemporanea di questi farmaci, può essere preso in considerazione un aumento della dose di omeprazolo od esomeprazolo sulla base della risposta clinica alla terapia. Non esistono dati disponibili che indichino che un aggiustamento della dose di omeprazolo od esomeprazolo possa risolvere l’interazione farmacocinetica osservata. Avvertenze circa la dose massima di omeprazolo od esomeprazolo da assumere sono descritte nel relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Non è necessario un aggiustamento della dose di tipranavir/ritonavir.
	Omeprazolo AUC ↓ 70%
	Effetti simili sono stati osservati per l’S-enantiomero, esomeprazolo.
	Induzione di CYP 2C19 da parte di APTIVUS/r.
	Tipranavir ↔
Lansoprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base dei profili metabolici di APTIVUS/r e degli inibitori della pompa protonica, si può immaginare un’interazione. A causa dell’inibizione di CYP3A4 e dell’induzione di CYP2C19 da parte di APTIVUS/r, le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo e pantoprazolo sono difficili da prevedere. Le concentrazioni plasmatiche di rabeprazolo possono diminuire a causa dell’induzione di CYP2C19 da parte di APTIVUS/r.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Se l’associazione è considerata inevitabile, deve essere effettuata sotto attento controllo medico.
Antagonisti del recettore-H2
Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Non sono disponibili dati sull’uso contemporaneo degli antagonisti del recettore-H2 e tipranavir in associazione a ritonavir a basso dosaggio.	Un aumento del pH a livello gastrico, che può essere dovuto alla terapia con antagonisti del recettore-H2, non risulta avere alcun impatto sulle concentrazioni plasmatiche di tipranavir.
Antiaritmici
Amiodarone Bepridil Chinidina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di amiodarone, bepridil e chinidina.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amiodarone, bepridil o chinidina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Flecainide Propafenone Metoprololo (somministrato in caso di insufficienza cardiaca) Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di flecainide, propafenone e metoprololo.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con flecainide, propafenone o metoprololo è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	Inibizione di CYP 3D6 da parte di APTIVUS/r
Antistaminici
Astemizolo Terfenadina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di astemizolo e terfenadina.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con astemizolo o terfenadina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Derivati dell’ergotina
Diidroergotamina Ergonovina Ergotamina Metilergonovina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di diidroergotamina, ergonovina, ergotamina e metilergonovina.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con diidroergotamina, ergonovina, ergotamina o metilergonovina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Agenti procinetici gastrointestinali
Cisapride Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con cisapride è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
	dosaggio, aumenti le concentrazioni di cisapride. Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Neurolettici
Pimozide Sertindolo Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di pimozide e sertindolo.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con pimozide o sertindolo è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Sedativi/ipnotici
Midazolam 2 mg QD (ev)	Prima dose APTIVUS/r:	L’uso contemporaneo di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e midazolam per via orale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Se APTIVUS/ritonavir è somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per l’insorgenza di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata ed eventualmente considerare un aggiustamento del dosaggio.
	Midazolam C_max ↔
	Midazolam AUC ↑ 5,1 volte
	Steady-stateAPTIVUS/r:
	Midazolam C_max ↓ 13%
	Midazolam AUC ↑ 181%
Midazolam 5 mg QD (po)	Prima dose APTIVUS/r:
	Midazolam C_max ↑ 5,0 volte
	Midazolam AUC ↑ 27 volte
	Steady-stateAPTIVUS/r:
	Midazolam C_max ↑ 37 volte
	Midazolam AUC ↑ 9,8 volte
	Ritonavir è un potente inibitore di CYP 3A4 e quindi può influenzare i medicinali metabolizzati da questo enzima.
Triazolam Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di triazolam.	L’uso contemporaneo di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con triazolam è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di APTIVUS/r
Altri
Teofillina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	Sulla base dei dati ricavati dallo studio cocktail in cui l’AUC della caffeina (substrato del CYP1A2) era diminuita del 43%, si può prevedere che l’associazione APTIVUS/ritonavir può diminuire le concentrazioni di teofillina.	Le concentrazioni plasmatiche di teofillina devono essere monitorate durante le prime due settimane di co-somministrazione con APTIVUS, somministrato con ritonavir a basso dosaggio, e, se necessario, la dose di teofillina deve essere incrementata.
	Induzione di CYP 1A2 da parte di APTIVUS/r.
Desipramina Non è stato condotto alcuno studio di interazione	APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, può aumentare le concentrazioni di desipramina.	Si raccomanda una riduzione del dosaggio ed un monitoraggio della concentrazione di desipramina.
	Inibizione di CYP 2D6 da parte di APTIVUS/r.
Digossina 0,25 mg QD (ev) Digossina 0,25 mg QD (po)	Prima dose APTIVUS/r:	Si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di digossina fino al raggiungimento dello steady-state.
	Digossina C_max ↔
	Digossina AUC ↔
	Steady-state APTIVUS/r:
	Digossina C_max ¯20%
	Digossina AUC ↔
	Prima dose APTIVUS/r:
	Digossina C_max ↑ 93%
	Digossina AUC ↑ 91%
	Inibizione transitoria di P-gp da parte di APTIVUS/r, seguita da induzione di P-gp da parte di APTIVUS/r allo steady-state.
	Steady-state APTIVUS/r:
	Digossina C_max ↓ 38%
	Digossina AUC ↔
Trazodone Lo studio di interazione è stato condotto solo con ritonavir	In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, l’uso contemporaneo di ritonavir a basso dosaggio (200 mg due volte al giorno) con una singola dose di trazodone, ha provocato un aumento della concentrazione plasmatica di trazodone (aumento dell’AUC di 2,4 volte). In questo studio sono stati osservati eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope in seguito alla somministrazione contemporanea di trazodone e ritonavir. Tuttavia, non è noto se l’associazione tipranavir/ritonavir possa causare un maggiore incremento dell’esposizione a trazodone.	L’associazione deve essere utilizzata con cautela e deve essere considerata una dose ridotta di trazodone.
Bupropione 150 mg BID	Bupropione C_max ↓ 51%	Qualora non fosse possibile evitare la co-somministrazione con bupropione, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico per verificare l’efficacia del bupropione, e non bisogna superare il dosaggio raccomandato, nonostante l’induzione osservata.
	Bupropione AUC ↓ 56%
	Tipranavir ↔
	La diminuzione dei livelli plasmatici di bupropione è dovuta probabilmente all’induzione dell’attività di CYP 2B6 e di quella di UGT da parte di RTV.
Loperamide 16 mg QD	LoperamideC_max ↓ 61%	Uno studio di interazione farmacodinamica condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione di loperamide ed APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non causa alcun cambiamento clinicamente rilevante della risposta respiratoria al diossido di carbonio. La rilevanza clinica della diminuzione della concentrazione plasmatica di loperamide non è nota.
	Loperamide AUC ↓ 51%
	Meccanismo sconosciuto.
	Tipranavir C_max ↔
	Tipranavir AUC ↔
	Tipranavir C_min ↓ 26%
Fluticasone propionato Lo studio di interazione è stato condotto solo con ritonavir	In uno studio clinico in cui il ritonavir 100 mg capsule BID veniva somministrato in associazione a 50 mcg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, i livelli plasmatici di fluticasone propionato sono significativamente aumentati mentre i livelli intrinseci di cortisolo sono diminuiti approssimativamente dell’86% (90% con un intervallo di confidenza di 82-89%). Si possono verificare effetti ancora più rilevanti quando il fluticasone propionato viene inalato. Sono stati riportati effetti sistemici da corticosteroidi incluso la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica nei pazienti trattati con ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via intranasale o inalato; questo può accadere con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema del P450 3A come ad esempio la budesonide. Non è noto se l’associazione di tipranavir/ritonavir possa causare un maggiore aumento dell’esposizione a fluticasone.	La somministrazione contemporanea di APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e questi corticosteroidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio di questo trattamento non superi il rischio di effetti sistemici derivanti dall’utilizzo di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose di glucocorticoidi seguita da un attento monitoraggio per verificare gli effetti sistemici e locali o il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (ad. es. beclometasone). Inoltre, nel caso in cui venga sospesa la somministrazione di glucocorticoidi, si deve effettuare una diminuzione graduale della dose per un periodo più lungo. Gli effetti di un’elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici del ritonavir non sono ancora noti.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di APTIVUS in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Tipranavir deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.

APTIVUS interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto durante il trattamento deve essere usato un altro metodo anticoncezionale efficace e sicuro.

Analogamente con la raccomandazione che le madri infette da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri figli per evitare il rischio di trasmissione post-natale dell’HIV, le madri devono sospendere l’allattamento al seno se stanno assumendo APTIVUS.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

I pazienti devono essere informati che APTIVUS capsule molli contiene una piccola quantità di alcool (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o 200 mg per dose).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

APTIVUS, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio, è stato associato a significativa tossicità epatica. Negli studi di fase III RESIST, la frequenza dell’aumento delle transaminasi era significativamente superiore nel braccio trattato con APTIVUS/ritonavir rispetto al braccio di confronto. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei pazienti trattati con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Al momento sono disponibili dati limitati sull’uso di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, in pazienti affetti anche da epatite B o C. Pertanto APTIVUS deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti anche da epatite B o C. APTIVUS deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti solo se il beneficio atteso superi il rischio potenziale e con un aumentato monitoraggio clinico e di laboratorio.

Adulti

Tipranavir (capsule molli), in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato studiato su un totale di 6.308 adulti HIV positivi come terapia di associazione in studi clinici, compresi gli studi compassionevoli. Di questi, 5219 pazienti hanno ricevuto la dose di 500 mg/200 mg due volte al giorno. 909 adulti negli studi clinici, inclusi 541 arruolati negli studi chiave di fase III RESIST-1 e RESIST-2, sono stati trattati con 500 mg/200 mg due volte al giorno per almeno 48 settimane.

I seguenti aspetti di sicurezza clinica (epatotossicità, iperlipidemia, eventi di sanguinamento, rash) sono stati riscontrati con maggior frequenza tra i pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir rispetto ai pazienti, sottoposti al trattamento di confronto, negli studi RESIST, o sono stati osservati con la somministrazione di APTIVUS/ritonavir. Il significato clinico di queste osservazioni non è stato completamente analizzato.

Epatotossicità: Dopo 48 settimane di follow-up, la frequenza di alterazioni di Grado 3 o 4 delle ALAT e/o ASAT era superiore nei pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir rispetto ai pazienti del braccio di confronto (rispettivamente 10 % e 3,4 %). Analisi multivariate hanno dimostrato che ALAT o ASAT basali superiori a Grado 1 DAIDS e concomitanza di epatite B o C costituivano fattori di rischio per queste alterazioni. La maggior parte dei pazienti era in grado di continuare il trattamento con APTIVUS/ritonavir.

Iperlipidemia: Aumenti di Grado 3 o 4 dei trigliceridi sono occorsi più frequentemente nel braccio APTIVUS/ritonavir rispetto al braccio di confronto. Alla settimana 48 le percentuali erano 25,2 % dei pazienti del braccio APTIVUS/ritonavir e 15,6 % del braccio di confronto.

Sanguinamento: i partecipanti allo studio RESIST trattati con APTIVUS/ritonavir tendevano a mostrare un maggior rischio di sanguinamento; alla settimana 24 il rischio relativo era 1,98 (95% CI= 1,03 - 2,12). Alla settimana 48 il rischio relativo era 1,27 (95% CI= 0,76 - 2,12).Non c’era una tendenza per gli eventi di sanguinamento e non sono state riscontrate differenze dei parametri di coagulazione nei gruppi di trattamento. Il significato di questo risultato deve essere ulteriormente studiato.

Già in passato era stato osservato un rischio aumentato di emorragia intracranica nei pazienti con HIV in stato avanzato/AIDS, come quelli in trattamento con APTIVUS nel corso degli studi clinici.

Rash: Uno studio di interazione tra APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e etinil estradiolo/noretindrone condotto in donne, ha dimostrato un’elevata frequenza di rash non grave. Negli studi RESIST, il rischi di rash era simile tra il braccio APTIVUS/ritonavir e il braccio di confronto (rispettivamente 16,3 % verso12,5 %; vedere paragrafo 4.4). Nel programma di sviluppo clinico di APTIVUS non sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson o di Necrolisi Tossica Epidermica.

Le reazioni avverse più frequenti di ogni intensità (Gradi 1-4) riportate negli studi clinici di fase III nel braccio trattato con APTIVUS/ritonavir (n=749) sono di seguito elencate per classificazione per sistemi e organi secondo le seguenti categorie:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: ipertrigliceridemia, iperlipidemia, anoressia.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: diarrea, nausea

Comune: vomito, flatulenza, distensione addominale, dolore addominale, feci poco formate, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: rash, prurito.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: senso di fatica.

Le reazioni avverse clinicamente significative di intensità da moderata a grave verificatesi in meno dell’1% (<1/100) dei pazienti adulti, trattati con la dose di tipranavir/ritonavir di 500 mg/200 mg (n=1.397) in tutti gli studi clinici di fase II e III, sono sotto elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza nelle seguenti categorie:

Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune: anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: calo di appetito, diabete mellito, iperamilasemia, ipercolesterolemia.

Raro: disidratazione, deperimento del viso, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici:

Non comune: insonnia, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: senso di instabilità, neuropatia periferica, sonnolenza.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali:

Non comune: reflusso gastroesofageo, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Non comune: epatite citolitica, steatosi epatica, epatite, epatite tossica.

Raro: insufficienza epatica (incluso esito fatale), iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: esantema, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: crampi muscolari, mialgia.

Patologie renali e urinarie:

Non comune: insufficienza renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: sindrome simil influenzale, sensazione di malessere, piressia.

Esami diagnostici:

Non comune: aumento di enzimi epatici (ALAT, ASAT), aumento della lipasi, test di funzionalità epatica anormale (ALAT, ASAT), calo di peso.

Alterazioni dei risultati di laboratorio

Le frequenze delle alterazioni cliniche di laboratorio marcate (Grado 3 o 4) riportate in almeno il 2% dei pazienti appartenenti ai bracci trattati con APTIVUS/ritonavir negli studi clinici di fase III (RESIST-1 e RESIST-2) dopo 48 settimane sono state aumento delle ASAT (6,1 %), aumento delle ALAT (9,7%), aumento di amilasi (6,0 %), aumento di colesterolo (4,2 %), aumento di trigliceridi (24,9 %) e diminuzione della conta di globuli bianchi (5,7 %).

La terapia antiretrovirale di associazione, compresi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, in alcuni pazienti è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusa la perdita di grasso periferico sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina e iperglicemia.

Con gli inibitori della proteasi sono stati riportati aumento della creatin fosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi, particolarmente in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Nei pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4). Negli studi RESIST sono state osservate infezioni dovute alla riattivazione dei virus dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici

In uno studio clinico in aperto, di dose-finding con APTIVUS e ritonavir (Studio 1182.14), 28 bambini di età pari o superiore a 12 anni hanno assunto APTIVUS capsule. In generale le reazioni avverse erano state simili a quelle riscontrate negli adulti, ad eccezione di vomito, rash e piressia che erano riportate con maggior frequenza nei bambini che negli adulti. Le reazioni avverse di entità moderata o grave più frequentemente riportate alla settimana 48 di analisi sono di seguito riportate.

Reazioni avverse moderate o gravi più frequentemente riportate nei pazienti di età pediatrica compresa tra 12 e 18 anni che hanno assunto Aptivus capsule (riportate in 2 o più bambini, Studio 1182.14, settimana 48 di analisi, Full Analysis Set).

Pazienti totali trattati (N)	28
Eventi [N(%)]
Vomito/conato	3 (10,7)
Nausea	2 (7,1)
Dolore addominale¹	2 (7,1)
Rash²	3 (10,7)
Insonnia	2 (7,1)
Aumento delle ALAT	4 (14,3)

¹. Include dolore addominale (N=1) e dispepsia (N=1).

². Rash consiste in uno o più dei termini preferiti per rash, eruzione dovuta al farmaco, rash maculare, rash papulare, eritema, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, e orticaria

Links sponsorizzati

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio di APTIVUS. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, l’eliminazione di tipranavir non assorbito deve essere ottenuta provocando vomito o con lavanda gastrica. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone attivo come aiuto nella rimozione del farmaco non assorbito. Poiché tipranavir si lega fortemente alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per una rimozione significativa del farmaco.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: inibitori delle proteasi, codice ATC: J05AE09

Meccanismo di azione

Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) codifica una aspartil proteasi che è essenziale per la suddivisione e maturazione dei precursori delle proteine virali. Tipranavir è un inibitore non-peptidico della proteasi dell’HIV-1 che inibisce la replicazione virale prevenendo la maturazione delle particelle virali.

Attività antivirale in vitro

Tipranavir inibisce la replicazione nei ceppi di laboratorio dell’HIV-1 e negli isolati clinici in modelli acuti di infezione delle cellule T, con un valore di concentrazione efficace al 50% e al 90% (EC₅₀ e EC₉₀) compresa rispettivamente tra 0,03 e 0,07 mcM (18-42 ng/ml) e tra 0,07 e 0,18 mcM (42-108 ng/ml). Tipranavir dimostra attività antivirale in vitro contro un ampio gruppo di HIV-1 appartenenti al sottotipo M non-clade B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Gli isolati del gruppo O e dell’HIV-2 mostrano una ridotta suscettibilità a tipranavir in vitro con valori di EC₅₀ compresi tra 0,164-1 mcM e 0,233-0,522 mcM rispettivamente. Gli studi di legame proteico hanno dimostrato che l’attività antivirale di tipranavir diminuisce mediamente di 3,75 volte in presenza di siero umano.

Resistenza

Lo sviluppo della resistenza a tipranavir in vitro è lento e complesso. In un particolare test di resistenza in vitro, dopo 9 mesi è stato selezionato un ceppo HIV-1 che era 87 volte resistente a tipranavir e conteneva 10 mutazioni della proteasi: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V come anche una mutazione della gag poliproteina al sito di divisione CA/P2. Esperimenti di genetica inversa hanno dimostrato che era necessaria la presenza di 6 mutazioni nella proteasi (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) per conferire una resistenza > a 10 volte a tipranavir mentre il genotipo pieno a 10 mutazioni conferiva una resistenza di 69 volte a tipranavir. In vitro esiste una correlazione inversa fra il grado di resistenza a tipranavir e la capacità dei virus di replicarsi. I virus ricombinanti che mostrino una resistenza a tipranavir ≥ 3 volte crescono a meno dell’1% della velocità rilevata per un ceppo HIV-1 selvaggio nelle stesse condizioni. I virus resistenti a tipranavir che emergono in vitro dai ceppi HIV-1 selvaggi mostrano una suscettibilità ridotta agli inibitori della proteasi amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir e ritonavir, ma rimangono sensibili a saquinavir.

Attraverso una serie di analisi di regressione a gradi multipli del genotipo basale e durante il trattamento in tutti gli studi clinici, 16 aminoacidi sono stati associati alla ridotta suscettibilità a tipranavir e/o ridotta risposta della carica virale dopo 48 settimane: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T,83D e 84V. Gli isolati clinici che mostravano un calo della suscettibilità a tipranavir ≥ 10 volte contenevano otto o più mutazioni associate a tipranavir. Negli studi clinici di fase II e III, 276 pazienti sottoposti a test del genotipo in corso di trattamento hanno dimostrato che le mutazioni predominanti che sorgono con il trattamento di APTIVUS sono L33F/I/V, V82T/L, e I84V. La combinazione di tutti e tre è solitamente richiesta per la suscettibilità ridotta. Le mutazioni alla posizione 82 avvengono attraverso due percorsi: uno dalla mutazione pre-esistente 82A selettiva per 82T, l’altra dal tipo selvaggio 82V selettiva per 82L.

Resistenza crociata

Tipranavir mantiene una significativa attività antivirale (resistenza < 4 volte) contro la maggior parte degli isolati cinici dell’HIV-1 caratterizzati da una ridotta suscettibilità dopo il trattamento con gli inibitori della proteasi attualmente approvati: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir. Una resistenza a tipranavir maggiore di 10 volte non è comune (<2,5% degli isolati testati) in virus ottenuti da pazienti con elevata esperienza ai trattamenti che abbiano assunto più inibitori peptidici della proteasi.

Dati di farmacodinamica clinica

I seguenti dati clinici derivano da una analisi dei dati a 48 settimane ottenuti dagli studi in corso (RESIST-1 e RESIST-2) che misurano gli effetti sui livelli plasmatici di HIV RNA e sulla conta delle cellule CD4. RESIST-1 e RESIST-2 sono studi in corso, randomizzati, in aperto, multicentrici effettuati in pazienti HIV positivi già trattati con le tre classi di farmaci antiretrovirali e valutano il trattamento con APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (500 mg/200 mg due volte al giorno), più un regime di base ottimizzato (OBR) definito in modo individuale per ogni paziente in base al test di resistenza genotipica e alla storia del paziente. Il regime di confronto includeva un PI potenziato da ritonavir (anche questo definito su base individuale) più un OBR. Il PI potenziato da ritonavir è stato scelto tra saquinavir, amprenavir, indinavir o lopinavir/ritonavir.

Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno due trattamenti antiretrovirali contenenti PI ed erano in fallimento virologico al trattamento con PI al momento dell’arruolamento nello studio. Doveva essere presente almeno una mutazione primaria del gene della proteasi tra 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M al basale, con non più di due mutazioni ai codoni 33, 82, 84 o 90.

Dopo 8 settimane, i pazienti nel braccio di confronto che rispondevano ai criteri definiti del protocollo di mancanza iniziale di risposta virologica avevano la possibilità di sospendere il trattamento e passare ad APTIVUS/ritonavir in uno studio separato di roll-over.

I 1.483 pazienti inclusi nell’analisi primaria avevano un età mediana di 43 anni (intervallo 17-80), l’86 % erano maschi, il 75 % bianchi, il 13 % neri e l’1 % asiatici. Nel braccio di APTIVUS e in quello del regime di confronto la conta di cellule CD4 mediana basale era rispettivamente di 158 e 166 cellule/mm³, (intervallo 1-1893 e 1-1184 cellule/mm³); l’HIV-1 RNA plasmatico mediano basale era rispettivamente di 4,79 e 4,80 log₁₀ copie/ml (intervallo 2,34-6,52 e 2,01-6,76 log₁₀ copie/ml).

I pazienti erano stati trattati in precedenza con una media di 6 NRTIs, 1 NNRTI e 4 PIs. In entrambi gli studi un totale del 67% dei virus dei pazienti era resistente ed il 22% era potenzialmente resistente ai PIs di confronto pre-selezionati. Un totale del 10% dei pazienti aveva utilizzato in precedenza enfuvirtide. I pazienti mostravano isolati basali di HIV-1 con una mediana di 16 mutazioni del gene della proteasi dell’HIV-1, inclusa una media di 3 mutazioni primarie del gene della proteasi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V e L90M. Riguardo alle mutazioni ai codoni 33, 82, 84 e 90 circa il 4% non presentava mutazioni, il 24% presentava mutazioni ai codoni 82 (meno del 1% dei pazienti presentava la mutazione V82L) e 90, il 18% presentava mutazioni ai codoni 84 e 90 ed il 53% aveva almeno una mutazione chiave al codone 90. Un paziente nel braccio in trattamento con APTIVUS aveva quattro mutazioni. Inoltre la maggior parte dei partecipanti aveva sviluppato mutazioni associate sia alla resistenza a NRTI che a NNRTI. La sensibilità fenotipica basale è stata valutata in 454 isolati basali di pazienti. Si è verificata un calo medio della suscettibilità di 2 volte il tipo selvaggio (WT) per tipranavir, 12 volte il WT per amprenavir, 55 volte il WT per atazanavir, 41 volte il WT per indinavir, 87 volte il WT per lopinavir, 41 volte il WT per nelfinavir, 195 volte il WT per ritonavir e 20 volte il WT per saquinavir.

La risposta combinata al trattamento alla settimana 48 (endpoint composito definito come pazienti con diminuzione confermata di RNA virale ≥ 1 log rispetto al valore iniziale e senza evidenza di fallimento del trattamento) per entrambi gli studi è stata del 34% nel braccio APTIVUS/ritonavir e del 15% nel braccio di confronto. La risposta al trattamento è presentata nella tabella sottostante per tutta la popolazione (è indicato l’uso di enfurvitide), e dettagliata per strati di PI per il sottogruppo di pazienti con ceppi genotipicamente resistenti.

Risposta* al trattamento alla settimana 48 (dati cumulati degli studi RESIST-1 e RESIST-2 in pazienti già trattati)

Studio RESIST	APTIVUS/RTV		CPI/RTV**		valore di p
Studio RESIST	n (%)	N	n (%)	N
Popolazione totale
FAS	255 (34,2)	746	114 (15,5)	737	<0,0001
PP	171 (37,7)	454	74 (17,1)	432	<0,0001
- con ENF (FAS)	85 (50,0)	170	28 (20,7)	135	<0,0001
- senza ENF (FAS)	170 (29,5)	576	86 (14,3)	602	<0,0001
*Genotipicamente Resistente*
LPV/rtv
FAS	66 (28,9)	228	23 (9,5)	242	<0,0001
PP	47 (32,2)	146	13 (9,1)	143	<0,0001
APV/rtv
FAS	50 (33,3)	150	22 (14,9)	148	<0,0001
PP	38 (39,2)	97	17 (18,3)	93	0,0010
SQV/rtv
FAS	22 (30,6)	72	5 (7,0)	71	<0,0001
PP	11 (28,2)	39	2 (5,7)	35	0,0650
IDV/rtv
FAS	6 (46,2)	13	1 (5,3)	19	0,0026
PP	3 (50,0)	6	1 (7,1)	14	0,0650

* Endpoint composito definito come pazienti con una diminuzione confermata di 1 log di RNA rispetto al valore iniziale e senza evidenza di fallimento del trattamento

** PI/RTV di confronto: LPV/r 400 mg/100 mg due volte al giorno (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg due volte al giorno (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg due volte al giorno o 800 mg/200 mg due volte al giorno (n=162), APV/r 600 mg/100 mg due volte al giorno (n=194)

ENF Enfuvirtide; FAS Serie Completa di Analisi; PP Per Protocollo; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Indinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV Saquinavir/ritonavir

Il tempo mediano al fallimento del trattamento combinato a 48 settimane per entrambi gi studi è stato di 115 giorni nel braccio APTIVUS/ritonavir e 0 giorni nel braccio di confronto (nessuna risposta al trattamento è stata imputata al giorno 0).

Durante le 48 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti nel braccio APTIVUS/ritonavir rispetto al confronto PI/ritonavir con RNA dell’HIV-1 < 400 copie/ml era rispettivamente del 30% e del 14%, e con RNA dell’HIV-1 < 50 copie/ml era rispettivamente del 23% e del 10%. Tra tutti i pazienti randomizzati e trattati, la variazione mediana dai valori iniziali dell’RNA dell’HIV-1 all’ultima misurazione fino alla settimana 48 era -0,64 log₁₀ copie/ml nei pazienti in trattamento con APTIVUS/ritonavir rispetto a -0,22 log₁₀ copie/ml nel gruppo di confronto trattato con PI/ritonavir.

Tra tutti i pazienti randomizzati e trattati, la variazione mediana dai valori iniziali della conta delle cellule CD4+ all’ultima misurazione fino alla settimana 48 era + 23 cellule/mm³ nei pazienti in trattamento con APTIVUS/ritonavir (N=740) rispetto a + 4 cellule/mm³ nel gruppo confronto trattato con PI/ritonavir (N=727).

La superiorità di APTIVUS, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir, rispetto al braccio di confronto inibitore della proteasi/ritonavir è stata osservata per tutti i parametri di efficacia alla settimana 48. Non è stato dimostrato che APTIVUS sia superiore a questi inibitori della proteasi associati a ritonavir, di confronto in pazienti che ospitino ceppi suscettibili a questi inibitori della proteasi. I dati ottenuti dagli studi RESIST dimostrano anche che APTIVUS, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, determina una migliore risposta al trattamento alla settimana 48 quando la terapia OBR contiene agenti antiretrovirali con mantenuta sensibilità virale al test genotipico (es. enfuvirtide).

Al momento non sono disponibili dati da studi controllati che valutino l’effetto di APTIVUS sulla progressione clinica dell’HIV.

Pazienti pediatrici

I pazienti pediatrici, positivi all’HIV di età compresa tra 2 e 18 anni, sono stati valutati in uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico (studio 1182.14). I pazienti che dovevano avere una carica virale di HIV-1 RNA al basale di almeno 1500 copie/ml, erano stratificati per età (2 a < 6 anni, 6 a < 12 anni e 12 a < 18 anni) e randomizzati a ricevere uno dei seguenti regimi posologici di APTIVUS/ritonavir: la dose di 375 mg/m²/150 mg/m² era confrontata con la dose di 290 mg/m²/150 mg/m² in aggiunta ad una terapia ottimizzata con due medicinali non inibitori della proteasi selezionati in base ai risultati del test di resistenza genotipica basale. Tutti i pazienti hanno inizialmente assunto APTIVUS soluzione orale. I pazienti pediatrici che avevano almeno 12 anni e ricevevano la dose massima di 500 mg/200 mg due volte al giorno potevano, dal giorno 28 dello studio, passare a APTIVUS capsule. Lo studio ha valutato i dati di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità come anche le risposte viro-immunologiche nelle 48 settimane di trattamento.

Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza di APTIVUS capsule in bambini con meno di 12 anni di età. Poiché APTIVUS capsule e soluzione orale non sono bioequivalenti, i risultati ottenuti con la soluzione orale non possono essere trasferiti alle capsule (vedere anche paragrafo 5.2). Nei pazienti con una superficie corporea inferiore a 1,33 m² non si può ottenere un appropriato aggiustamento posologico con le capsule.

Le caratteristiche basali e i risultati di efficacia alla settimana 48 di trattamento per i pazienti pediatrici trattati con APTIVUS capsule sono elencati nella tabella seguente. Sono riportati i dati relativi ai 29 pazienti che sono passati alle capsule durante le prime 48 settimane. A causa delle limitazioni del disegno dello studio (ad es. switch non randomizzato consentito in accordo alla decisione paziente/medico), ogni confronto fra i pazienti trattati con le capsule e i pazienti trattati con la soluzione orale non è significativo.

Caratteristiche basali per i pazienti di 12 – 18 anni che prendevano le capsule

Variabile		Valore
Numero di Pazienti		29
Età-Mediana (anni)		15,1
Sesso	% Maschi	48,3%
Razza	% Bianchi	69,0%
	% Neri	31,0%
	% Asiatici	0,0%
HIV-1 RNA basale (log₁₀ copie/mL)	Mediana (Min – Max)	4,6 (3,0 – 6,8)
HIV-1 RNA basale (log₁₀ copie/mL)	% con VL > 100.000 copie/mL	27,6%
CD4+ basali (cellule/mm³)	Mediana (Min – Max)	330 (12 – 593)
CD4+ basali (cellule/mm³)	% ≤ 200	27,6%
% basale di cellule CD4+	Mediana (Min – Max)	18,5% (3,1% – 37,4%)
ADI* precedente	% con Categoria C	29,2%
Storia del trattamento	% con ogni ARV	96,6%
	Mediana # precedente NRTIs	5
	Mediana # precedente NNRTIs	1
	Mediana # precedente PIs	3

* AIDS che definisce la malattia

Risultati di efficacia alla settimana 48 per i pazienti di 12 – 18 anni che prendevano le capsule

Endpoint	Risultato
Numero di pazienti	29
Endpoint primario di efficacia: % con VL < 400	31,0%
Variazione mediana dal basale nel log10 HIV-1 RNA (copie/mL)	-0,79
Variazione mediana dal basale nella conta delle cellule CD4+ (cellule/mm³)	39
Variazione mediana dal basale nella % delle celluleCD4+	3%

Analisi della resistenza a tipranavir in pazienti già sottoposti a trattamento

Negli studi RESIST la percentuale di risposta al trattamento con APTIVUS/ritonavir è stata valutata in funzione del genotipo e fenotipo basale a Tipranavir. Sono state valutate le relazioni tra suscettibilità fenotipica al basale; mutazioni primarie agli inibitori della proteasi (PI); mutazioni della proteasi ai codoni 33, 82, 84 e 90; mutazioni associate a resistenza a tipranavir e risposta alla terapia a APTIVUS/ritonavir.

È da notare che i pazienti arruolati negli studi RESIST presentavano un pattern mutazionale al basale di almeno una mutazione primaria al gene della proteasi ai codoni 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M e non più di due mutazioni ai codoni 33, 82, 84 o 90.

Sono state effettuate le seguenti osservazioni:

- Mutazioni primarie agli inibitori della proteasi (PI):

Sono state condotte analisi per valutare la risposta virologia in funzione del numero di mutazioni primarie ai PI (qualsiasi variazione della proteasi ai codoni 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 e 90) presenti al basale. Le percentuali di risposta erano maggiori tra i pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir rispetto ai pazienti trattati con l’inibitore della proteasi di confronto, associato a ritonavir, sia nei pazienti che associavano enfuvirtide che in quelli non trattati con enfuvirtide. Tuttavia in alcuni pazienti che non associavano enfuvirtide l’attività antivirale iniziava tra la settimana 4 e la settimana 8.

- Mutazioni ai codoni della proteasi 33, 82, 84 e 90:

Una ridotta risposta virologica era osservata nei pazienti infetti con ceppi virali che presentavano due o più mutazioni ai codoni della proteasi 33, 82, 84 o 90 e non associavano il trattamento con enfuvirtide.

- Mutazioni associate a resistenza a Tipranavir:

La risposta virologica alla terapia con APTIVUS/ritonavir è stata valutata utilizzando un punteggio mutazionale relativo al genotipo basale dei pazienti arruolati negli studi RESIST 1 e RESIST 2. Questo punteggio (ottenuto valutando i 16 aminoacidi associati a ridotta suscettibilità a tipranavir e/o ridotta risposta virologica: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54°/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D, e 84V) è stato applicato alle sequenze della proteasi virale al basale. Una correlazione tra punteggio mutazionale di tipranavir e risposta al trattamento con APTIVUS/ritonavir dopo 48 settimane di trattamento è stata considerata.

Questo punteggio è stato ottenuto da una selezionata popolazione di pazienti RESIST che, come criterio di inclusione, presentavano specifiche mutazioni; pertanto l’estrapolazione ad una popolazione più ampia richiede cautela.

Alla settimana 48 una maggiore percentuale di pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir ha ottenuto una risposta al trattamento rispetto al gruppo di confronto trattato con un inibitore della proteasi/ritonavir con quasi tutte le possibili combinazioni del profilo di resistenza genotipico (vedere tabella sotto riportata).

Proporzione di pazienti che rispondono al trattamento alla settimana 48 (risposta confermata dalla riduzione della carica virale al basale ≥1 log₁₀ copie/ml), in funzione del numero di mutazioni basali a tipranavir e all’uso di enfuvirtide nella popolazione RESIST.

	ENF Naive	No ENF naive*
Numero di mutazioni a TPV**	TPV/r	TPV/r
0-1	73%	53%
2	61%	33%
3	75%	27%
4	59%	23%
≥ 5	47%	13%
Tutti i pazienti	61%	29%

*Include tutti i pazienti che non hanno ricevuto ENF e quelli che erano già in trattamento e hanno continuato ENF

** Mutazioni della proteasi alle posizioni L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D o I84V

ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Evidenti riduzioni dell’HIV1-RNA fino alla settimana 48 erano maggiormente osservate nei pazienti che ricevevano APTIVUS/ritonavir ed erano naive all’enfuvirtide. Nei pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir senza l’associazione con enfuvirtide è stata osservata una minore percentuale di risposta a 48 settimane, dovuta alla mancata associazione di enfuvirtide (vedere tabella sotto riportata).

Riduzione media della carica virale dal basale alla settimana 48 in funzione del numero di mutazioni a tipranavir e all’uso di enfuvirtide nei pazienti RESIST

	ENF Naive	No ENF naive*
Numero di mutazioni a TPV**	TPV/r	TPV/r
0- 1	-2,3	-1,6
2	-2,1	-1,1
3	-2,4	-0,9
4	-1,7	-0,8
≥ 5	-1,9	-0,6
Tutti i pazienti	-2,0	-1.0

* Include tutti i pazienti che non hanno ricevuto ENF e quelli che erano già in trattamento e hanno continuato ENF

** Mutazioni della proteasi alle posizioni L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D o I84V

ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Resistenza fenotipica a Tipranavir:

L’aumento della suscettibilità fenotipica basale a tipranavir si correla con ridotta risposta virologica. Isolati con valori basali tra >0 e 3 sono considerati suscettibili, isolati tra 3 e 10 mostrano una ridotta suscettibilità e isolati con valori basali >10 sono resistenti.

Conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o profili mutazionali sono soggette a modifiche per l’aggiunta di nuovi dati. Si consiglia di consultare sempre un sistema aggiornato di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Links sponsorizzati

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Per raggiungere le concentrazioni plasmatiche efficaci di tipranavir e un regime che preveda la somministrazione due volte al giorno è essenziale l’associazione a bassi dosaggi di ritonavir (vedere paragrafo 4.2). Ritonavir agisce inibendo il CYP3A del citocromo epatico P450, la glicoproteina P della pompa di efflusso intestinale e probabilmente anche il CYP3A del citocromo intestinale P450. Come dimostrato in una valutazione dose-ranging condotta in 113 volontari maschi e femmine HIV negativi, ritonavir aumenta l’AUC_0-12h, C_max e C_min e diminuisce la clearance di tipranavir. Tipranavir somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (500 mg/200 mg due volte al giorno) è stato associato ad un aumento di 29 volte delle concentrazioni plasmatiche minime di tipranavir allo stato di equilibrio stazionario al mattino, media geometrica rispetto a tipranavir 500 mg somministrato due volte al giorno senza ritonavir.

Assorbimento

L’assorbimento di tipranavir nell’uomo è limitato, sebbene non sia disponibile una quantificazione assoluta dell’assorbimento. Tipranavir è un substrato per la glicoproteina P, un debole inibitore della glicoproteina P e sembra essere anche un potente induttore della glicoproteina P. I dati suggeriscono che, sebbene ritonavir sia un inibitore della glicoproteina P, l’effetto netto di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, allo steady-state del dosaggio proposto sia di induzione della glicoproteina P. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 1 – 5 ore dopo la somministrazione in funzione del dosaggio utilizzato. Dopo somministrazioni ripetute, le concentrazioni plasmatiche di tipranavir sono più basse di quanto prevedibile dai dati di somministrazione singola, presumibilmente a causa dell’induzione dell’enzima epatico. Nella maggior parte dei soggetti lo steady-state è raggiunto dopo 7 giorni di trattamento. Tipranavir in associazione a ritonavir a bassi dosaggi mostra una farmacocinetica lineare allo steady-state.

La somministrazione di APTIVUS capsule 500 mg due volte al giorno in associazione con 200 mg di ritonavir due volte al giorno per un periodo compreso tra 2 e 4 settimane senza restrizioni alimentari ha prodotto una concentrazione plasmatica massima media (C_max) di 94,8 ± 22,8 mcM per le pazienti (n=14) e 77,6 ± 16,6 mcM per i pazienti (n=106) raggiunta circa 3 ore dopo la somministrazione. Il valore medio della concentrazione minima prima della somministrazione mattutina allo “steady-state” era pari a 41,6 ± 24,3 mcM per le pazienti e 35,6 ± 16,7 mcM per i pazienti. L’AUC di tipranavir a intervalli di somministrazione di 12 ore era mediamente 851 ± 309 mcM•h (CL=1,15 l/h) per le pazienti e 710 ± 207 mcM•h (CL=1,27 l/h) per i pazienti. Le emivite erano mediamente comprese tra 5,5 (femmine) e 6,0 ore (maschi).

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Il cibo migliora la tollerabilità di tipranvir/ritonavir. Pertanto APTIVUS, associato a ritonavir a basso dosaggio, deve essere somministrato con il cibo.

L’assorbimento di tipranavir in associazione a ritonavir a bassi dosaggi è ridotto in presenza di antiacidi (vedere paragrafo 4.5).

Distribuzione

Tipranavir si lega in modo elevato alle proteine plasmatiche (>99,9%). Nei campioni clinici prelevati da volontari sani e soggetti HIV-1 positivi che ricevevano tipranavir senza ritonavir, la frazione media di tipranavir non legata presente nel plasma era simile in entrambe le popolazioni (volontari sani 0,015% ± 0,006%; soggetti HIV positivi 0,019% ± 0,076%). Le concentrazioni plasmatiche totali in questi campioni erano comprese tra 9 e 82 mM. La frazione non legata di tipranavir sembrava essere indipendente dalla concentrazione totale del farmaco in questo intervallo di concentrazione.

Non sono stati effettuati studi per determinare la distribuzione di tipranavir nel fluido cerebrospinale o nello sperma.

Metabolismo

Gli studi in vitro sul metabolismo effettuati in microsomi epatici umani indicano che il CYP3A4 è l’isoforma CYP predominante coinvolto nel metabolismo del tipranavir.

La clearance orale di tipranavir decresceva dopo l’aggiunta di ritonavir il chè può significare una ridotta clearance di primo passaggio della sostanza al tratto gastrointestinale e al fegato.

Il metabolismo di tipranavir in presenza di bassi dosaggi di ritonavir è minimo. In uno studio condotto sull’uomo con ¹⁴C-tipranavir (¹⁴C-tipranavir/ritonavir, 500 mg/200 mg due volte al giorno), tipranavir immodificato era predominante ed ammontava al 98,4% o più della radioattività plasmatica totale circolante 3, 8 o 12 ore dopo la somministrazione. Sono stati trovati nel plasma solo alcuni metaboliti, tutti presenti in tracce (0,2% o meno della radioattività plasmatica). Nelle feci tipranavir immodificato rappresentava la maggior parte della radioattività fecale (79,9% della radioattività fecale). Il metabolita fecale più abbondante, pari al 4,9% della radioattività fecale (3,2% della dose) era un idrossimetabolita di tipranavir. Nelle urine tipranavir immodificato era stato trovato in tracce (0,5% della radioattività delle urine). Il metabolita urinario più abbondante pari all’11% della radioattività urinaria (0,5% della dose) era un glucuronide coniugato di tipranavir.

Eliminazione

La somministrazione di ¹⁴C-tipranavir a soggetti (n = 8) che ricevevano tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg due volte al giorno dosato allo steady-state dimostrava che la maggior radioattività (mediana 82,3%) era escreta nelle feci, mentre solo una mediana del 4,4% della dose radioattiva somministrata era recuperata nelle urine. Inoltre la maggior radioattività (56%) è stata escreta tra 24 e 96 ore dopo la somministrazione. L’emivita effettiva media di eliminazione di tipranavir/ritonavir in volontari sani (n=67) e in pazienti adulti infetti da HIV (n=120) è stata rispettivamente di circa 4,8 e 6,0 ore allo steady-state a seguito di una dose di 500 mg/200 mg due volte al giorno al giorno con un pasto leggero.

Popolazioni speciali

Sebbene i dati ad oggi disponibili siano limitati per consentire un’analisi definitiva, suggeriscono che il profilo di farmacocinetica è immodificato negli anziani e confrontabile tra le razze. Al contrario, la valutazione delle concentrazioni plasmatiche minime di tipranavir allo stead-state, 10-14 ore dopo la somministrazione, negli studi RESIST-1 e RESIST-2, ha dimostrato che generalmente le donne presentavano concentrazioni di tipranavir più alte rispetto agli uomini. Dopo 4 settimane di APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg bid, la concentrazione plasmatica minima di tipranavir, valore mediano, era 43,9 mcM per le donne e 31,1 mcM per gli uomini. Questa differenza delle concentrazioni non richiede un aggiustamento posologico.

Disfunzione renale: La farmacocinetica di tipranavir non è stata studiata in pazienti con disfunzione renale. Tuttavia, poiché la clearance renale di tipranavir è trascurabile, non è atteso un calo della clearance globale nei pazienti con disfunzione renale.

Disfunzione epatica: In uno studio che confrontava 9 pazienti con alterazioni epatiche lievi (classe A di Child-Pugh) a 9 controlli, la disponibilità farmacocinetica di dosi singole e multiple di tipranavir e ritonavir era aumentata in pazienti con alterazioni epatiche, ma sempre all’interno dell’intervallo osservato negli studi clinici. Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con alterazioni epatiche lievi, ma i pazienti devono essere strettamente controllati.

L’influenza di alterazioni epatiche moderate (classe B di Child-Pugh) o gravi (classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di dosi multiple sia di tipranavir che di ritonavir non è stata valutata finora. APTIVUS è controindicato in caso di alterazioni epatiche moderate o gravi (vedere paragrafi 4.2, 4.3).

Pediatria:

La soluzione orale ha mostrato possedere una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione capsule molli.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Gli studi di tossicità animale sono stati effettuati con tipranavir da solo in topi, ratti e cani e in associazione con ritonavir (rapporto peso a peso 3,75:1) in ratti e cani. Gli studi con l’associazione tipranavir e ritonavir non hanno rivelato nessun ulteriore effetto tossicologico quando confrontati con gli effetti osservati negli studi di tossicità di tipranavir da solo.

Gli effetti predominanti delle somministrazioni ripetute di tipranavir in tutte le specie in cui sono stati eseguiti studi di tossicologia, erano a livello gastrointestinale (emesi, feci molli, diarrea) ed epatico (ipertrofia). Gli effetti erano reversibili con la sospensione del trattamento. Ulteriori alterazioni includevano sanguinamento nei ratti ad alte dosi (roditori specifico). Il sanguinamento osservato nei ratti era associato al tempo di protrombina (PT) prolungato, al tempo parziale di tromboplastina attivato (APTT) e a un calo di alcuni fattori dipendenti dalla vitamina K. La co-somministrazione di tipranavir con vitamina E nella forma di TPGS (d-alfatocoferolo polietileneglicol 1000 succinato) da 2.322 UI/m² in su ha determinato nei ratti un significativo incremento degli effetti sui parametri della coagulazione, eventi di sanguinamento e morte. Nel cane gli studi preclinici di tipranavir non hanno evidenziato alcun effetto sui parametri della coagulazione. La co-somministrazione di tipranavir e vitamina E non è stata studiata nel cane.

La maggior parte degli effetti negli studi di tossicità a dose ripetuta apparivano a livelli di esposizione sistemici che sono equivalenti o perfino inferiori a quelli nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Negli studi in vitro, è stato osservato che tipranavir inibisce l’aggregazione piastrinica in caso di utilizzo di piastrine umane (vedere paragrafo 4.4) e il legame con il trombossano A2 mediante un modello conforme all’esposizione osservata nei pazienti trattati con APTIVUS/ritonavir. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

In uno studio condotto in ratti con tipranavir a livelli sistemici di esposizione (AUC) equivalenti all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata, non sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. A dosaggi materni che producevano livelli di esposizione sistemica simili o al di sotto di quelli determinati dalla dose clinica raccomandata, tipranavir non produceva effetti teratogeni. Nei ratti è stata osservata a esposizioni 0,8 volte l’esposizione umana alla dose clinica, tossicità fetale (riduzione dell’ossificazione dello sterno e del peso corporeo). In studi di sviluppo pre e post natale nei ratti è stata osservata inibizione della crescita dei cuccioli a dosi tossiche per la madre pari a circa 0,8 volte l’esposizione umana.

Studi di carcinogenicità effettuati con topi e ratti hanno rivelato un potenziale tumorigeno di tipranavir specifico per queste specie, che non è stato considerato di rilevanza clinica. Tipranavir non mostra evidenza di tossicità genetica in una batteria di test in vitro e in vivo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Contenuto della capsula:

Olio di ricino poliossidrilato

Etanolo

Mono/digliceridi dell’acido caprilico/caprico

Glicole propilenico

Acqua depurata

Trometamolo

Propile gallato

Capsula:

Gelatina

Ferro ossido rosso (E172)

Glicole propilenico

Acqua depurata

“Miscela di sorbitolo speciale e glicerina” (d-sorbitolo, 1,4 sorbitano, mannitolo e glicerina)

Titanio diossido (E171)

Inchiostro nero:

Glicole propilenico

Ferro ossido nero

Polivinil acetato ftalato

Macrogol

Ammonio idrossido.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

Conservazione durante l’uso: 60 giorni (a temperatura inferiore a 25 °C) dopo la prima apertura del flacone. È consigliabile che il paziente annoti la data di apertura del flacone sull’etichetta e/o sull’astuccio.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino costituita da due parti (guscio esterno di HDPE, guscio interno di polipropilene con un rivestimento di cartone di pasta di legno/allumino). Ogni flacone contiene 120 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

Aptivus 250 Mg Capsule Molli
Condividi

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Aptivus 250 Mg Capsule Molli Condividi

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Aptivus 250 Mg Capsule Molli
Condividi