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ARANDA 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene 256,23 mg di levofloxacina emiidrata come sostanza attiva corrispondente a 250 mg di levofloxacina.
Ogni compressa rivestita con film contiene 3,6 mg di lattosio monoidrato come parte del rivestimento.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, allungata, di colore rosa con linea di frattura su ogni lato.
La compressa rivestita con film può essere divisa in metà uguali.
Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, ARANDA 250 mg, è indicata nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si ritiene inopportuno l'impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione)
Riacutizzazione batterica di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si ritiene inopportuno l'impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione)
Polmoniti acquisite in comunità (quando è ritenuto inopportuno l’utilizzo degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione)
Infezioni non complicate delle vie urinarie
Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite
Prostatite batterica cronica
Infezioni della cute e dei tessuti molli
Prima di prescrivere ARANDA 250 mg devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.
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ARANDA 250 mg viene somministrata 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dal decorso clinico (vedere tabella sotto). Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ARANDA 250 mg deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo aver sfebbrato, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
Le compresse in ARANDA 250 mg devono essere ingerite intere con una quantità sufficiente di liquido. La compressa può essere divisa agendo sulla linea di frattura per adattare la dose. Le compresse possono essere prese durante o lontano dai pasti. ARANDA 250 mg deve essere assunta almeno 2 ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi e sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell'assorbimento (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Per ARANDA 250 mg possono essere date le seguenti indicazioni posologiche:
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazione | Dosi giornaliere (a seconda della gravità) | Durata del trattamento |
| Sinusite acuta | 500 mg una volta al giorno | 10-14 giorni |
| Esacerbazione acuta della bronchite cronica | 250-500 mg una volta al giorno | 7-10 giorni |
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al giorno | 7-14 giorni |
| Infezioni non complicate delle vie urinarie | 250 mg una volta al giorno | 3 giorni |
| Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite | 250 mg una volta al giorno | 7-10 giorni |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al giorno | 28 giorni |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli | 250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno | 7-14 giorni |
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
| | Schema posologico |
| 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
| Clearance della creatinina | Prima dose: 250 mg | Prima dose: 500 mg | Prima dose: 500 mg |
| 50-20 ml/min | Dose successiva: 125 mg/24 h | Dose successiva: 250 mg/24 h | Dose successiva: 250 mg/12h |
| 19-10 ml/min | Dose successiva: 125 mg/48 h | Dose successiva: 125 mg/24 h | Dose successiva: 125 mg/12 h |
| <10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua)¹ | Dose successiva: 125 mg/48 h | Dose successiva: 125 mg/24 h | Dose successiva: 125 mg/24 h |
¹ non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).
Compromissione della funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Nei pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Patologie cardiache”).
Nei bambini
ARANDA 250 mg è controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita (vedere paragrafo 4.3).
ARANDA 250 mg non deve essere somministrata:
• a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti,
• a pazienti con epilessia,
• a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,
• a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,
• durante la gravidanza,
• a donne che allattano.
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con ARANDA 250 mg può non essere ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)
La levofloxacina non è efficace contro le infezioni sostenute da MRSA (vedere paragrafo 5.1). In caso di infezioni che si ritiene siano sostenute da MRSA la levofloxacina deve essere associata ad un agente approvato per il trattamento di infezioni da MRSA.
Tendinite e rottura del tendine
La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritto ARANDA 250 mg. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con ARANDA 250 mg deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (p.e. immobilizzazione).
Malattia da Clostridium difficile
Se si manifesta diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con ARANDA 250 mg, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa, affezione che, se sospettata, richiede l’interruzione immediata della terapia con ARANDA 250 mg e l’adozione immediata di specifiche misure di supporto (ad es. vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
ARANDA 250 mg è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia, e, come per altri chinolonici, deve essere usata con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufene e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.
Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di ARANDA 250 mg devono essere adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino allo shock anafilattico), occasionalmente dopo somministrazione della dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che avvierà le misure di emergenza appropriate.
Ipoglicemia
Come con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, in genere nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un ipoglicemizzante orale (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Nei pazienti diabetici si consiglia un regolare monitoraggio del glucosio ematico (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (p.e. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con ARANDA 250 mg in associazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche.
Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti auto-lesivi - talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Patologie cardiache
Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT, come ad esempio:
• sindrome congenita dell’intervallo QT prolungato
• uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio gli antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).
• squilibri elettrolitici (ad esempio, ipopotassiemia, ipomagnesiemia)
• anziani
• patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia)
(Vedere ai paragrafi 4.2, 4.5, 4.8 e 4.9).
Neuropatia periferica
È stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o senso-motoria nei pazienti trattati con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, che può essere ad esordio rapido. La levofloxacina deve essere interrotta in pazienti che abbiano sintomi di neuropatia, per prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, i metodi per la determinazione degli oppiacei nelle urine possono dare risultati falsi-positivi. Può essere necessario confermare i campioni positivi al test degli oppiacei con un metodo più specifico.
Alterazioni del sistema epatobiliare
Dopo il trattamento con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.
Altre informazioni utili
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere ARANDA 250 mg.
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Effetto di altri medicinali su ARANDA 250 mg
Sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio
L'assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando ARANDA 250 mg viene somministrata in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo l'assunzione di ARANDA 250 mg. Non è stata evidenziata alcuna interazione con carbonato di calcio.
Sucralfato
Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di ARANDA 250 mg, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante con sucralfato e ARANDA 250 mg si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di ARANDA 250 mg.
Teofillina, fenbufene o farmaci antinfiammatori non steroidei simili
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina.
Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fenbufene le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale, come probenecid e cimetidina.
Altre informazioni utili
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante in seguito alla somministrazione concomitante di levofloxacina ed i seguenti farmaci: calcio carbonato, digossina, glibenclamide, ranitidina.
Effetto di ARANDA 250 mg su altri medicinali
Ciclosporina
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (p.e. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT
La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 “Patologie cardiache”).
Altre forme di interazione
Cibo
Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, ARANDA 250 mg può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.
Gravidanza
Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita ARANDA 250 mg non deve essere impiegato in gravidanza.
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita ARANDA 250 mg non deve essere impiegata in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.3).
Alcuni effetti indesiderati (come capogiri/vertigini, sonnolenza e disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
Le informazioni seguenti sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5.000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.
Nella tabella che segue vengono presentate le reazioni avverse, raggruppandole per sistemi organici secondo MedDRA.
Le frequenze vengono definite usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)
Non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100)
Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Frequenza | Effetti indesiderati |
| Infezioni e infestazioni |
| Non comune | Infezione fungina (e proliferazione di altri microorganismi resistenti) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non comune | Leucopenia, eosinofilia |
| Raro | Trombocitopenia, neutropenia |
| Molto raro | Agranulocistosi |
| Non nota | Pancitopenia, anemia emolitica |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Molto raro | Shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4). È talvolta possibile la comparsa di reazioni anafilattiche e anafilattoidi anche dopo la somministrazione della prima dose. |
| Non nota | Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Non comune | Anoressia |
| Molto raro | Ipoglicemia, per lo più in pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4) |
| Disturbi psichiatrici |
| Non comune | Insonnia, nervosismo |
| Raro | Disturbi psicotici, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia |
| molto raro | Reazioni psicotiche con comportamenti auto-lesivi, compresi ideazione o atti suicidari (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni. |
| Patologie del sistema nervoso |
| Non comune | Capogiri, cefalea, sonnolenza |
| Raro | Convulsioni, tremore, parestesia |
| Molto raro | Neuropatia periferica sensoriale o senso-motoria, disgeusia, compresi ageusia, parosmia, anosmia. |
| Patologie dell’occhio |
| Molto raro | Alterazione della visione |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Non comune | Vertigini |
| Molto raro | Compromissione dell’udito |
| Non nota | Tinnito |
| Patologie cardiache |
| Raro | Tachicardia |
| Non nota | Aritmia ventricolare e torsioni di punta (particolarmente in pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT), ECG con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4 e 4.9). |
| Patologie vascolari |
| Raro | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Raro | Broncospasmo, dispnea |
| Molto raro | Polmonite allergica |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune | Diarrea, nausea |
| Non comune | Vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi |
| Raro | Diarrea emorragica che in casi molto rari può essere indicativa di enterocolite, inclusa la colite pseudomembranosa. |
| Patologie epatobiliari |
| Comune | Aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT) |
| Non comune | Aumento della bilirubina ematica |
| Molto raro | Epatite |
| Non nota | Sono stati riferiti casi di ittero e grave danno epatico, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, con la levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie sottostanti (vedere paragrafo 4.4). |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Non comune | Rash, prurito |
| Raro | Orticaria |
| Molto raro | Edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi |
| È possibile la comparsa di reazioni muco-cutanee anche dopo la somministrazioen della prima dose |
| Patologie dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo |
| Raro | Disturbo a carico dei tendini (vedere paragrafo 4.4), compresa la tendinite (ad esempio tendine di Achille), artralgia, mialgia. |
| Molto raro | Rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4) che può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia gravis. |
| Non nota | Rabdomiolisi |
| Patologie renali e urinarie |
| Non comune | Aumento della creatinina meatica |
| Molto raro | Insufficienza renale acuta (p.e. secondaria a nefrite interstiziale) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Non comune | Astenia |
| Molto raro | Piressia |
| Non nota | Dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e alle estremità |
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:
• sintomi extrapiramidali e altri disturbi della coordinazione muscolare,
• reazione allergica,
• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti attesi dopo sovradosaggio acuto di ARANDA 250 mg sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni a livello del tratto gastrointestinale come nausea ed erosioni della mucosa.
In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico (ECG) per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere utilizzati a protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.
Gruppo farmacoterapeutico: Antibatterici chinolonici, fluorochinolonici
Codice ATC: J01MA12
La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.
Meccanismo d’azione
Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina esplica un’azione sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Rapporto tra farmacocinetica/farmacodinamica
Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l'area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c'è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici.
Per il particolare meccanismo di azione non c'è generalmente resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoint
I valori di MIC breakpoint, raccomandati dall'EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito per test MIC (mg/L).
Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall'EUCAST (07-04-2009):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriaceae | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Acinetobacter spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Staphylococcus spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Streptococcus spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Streptococcus A,B,C,G | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| S. pneumoniae¹ | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
| H. influenzae | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
| M. catarrhalis² |
| Brakpoint non correlati alla specie³ | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| ¹ Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1.0 a 2.0 per evitare di separare la distribuzione di MIC "wild type". I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi. |
| ² I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. In assenza di evidenza di risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra del "breakpoint" di resistenza (in corsivo), questi devono essere considerati resistenti. Haemophilus/Moraxella - nel H. influenzae si può manifestare resistenza di basso livello ai fluorochinoloni. Non sembra che la resistenza di basso livello abbia rilevanza clinica nelle infezioni respiratorie da H. influenzae. |
| ³ I valori di breakpoint non-specie correlati sono stati determinati soprattutto sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie. Devono essere usati solo per specie non menzionate nella tabella o nelle note a margine. |
La seguente tabella mostra i valori di "breakpoint" del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), ex "breakpoint" del NCCLS, per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, in termini di MIC (mcg/l) o per le prove di diffusione su disco (diametro della zona [mm],) utilizzando un disco di ciprofloxacina da 5 mcg).
Valori MIC raccomandati dal CLSI e breakpoints di diffusione su disco per levofloxacina (M100-S17, 2007):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriaceae | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Non Enterobacteriaceae | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Acinetobacter spp. | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Stenotrophomonas maltophilia | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Staphylococcus spp. | ≤2 mcg/ml ≥19 mm | ≥4 mcg/ml ≤15 mm |
| Enterococcus spp. | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| H. influenzae | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| M. catarrhalis¹ |
| Streptococcus pneumoniae | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Streptococco beta emolitico | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| ¹ L’assenza o la rara possibilità di comparsa di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati oltre quella dei "sensibili”. Per i ceppi che danno risultati che fanno pensare a una categoria "non sensibile", l’identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza il metodo di diluizione standard del CLSI. |
Spettro antibatterico
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Quando necessario, si deve richiedere il parere di un esperto, nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità della sostanza attiva in almeno alcuni tipi di infezione è dubbia.
Specie comunemente sensibili
Batteri Aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus* meticillino-sensibile
Staphylococcus saprophyticus
Streptococchi di gruppo C e G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Betteri Gram-negativi aerobici
Burkholderia cepacia **
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Batteri anaerobi
Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae *
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila *
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specie per cui la resistenza acquisita può costituire un problema
Batteri Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis *
Staphylococcus aureus, resistente alla meticillina
Staphylococcus spp coagulasi negativo
Betteri Gram-negativi aerobici
Acinetobacter baumannii *
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli*
Morganella morganii *
Proteus mirabilis *
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa *
Serratia marcescens *
Batteri anaerobi
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus **
Bacteroides thetaiotaomicron **
Bacteroides vulgatus **
Clostridium difficile **
È stata dimostrata l’efficacia clinica per isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate.
** Sensibilità intermedia naturale
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
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Assorbimento
Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.
Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.
Distribuzione
Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo circa un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta circa 11,3 mcg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.
Penetrazione nelle vesciche
Il massimo della concentrazione di levofloxacina nel liquido delle bolle pari a circa 4.0 e 6.7 mcg/ml si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebrospinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è rispettivamente di 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g dopo 2, 6 e 24 ore; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Biotrasformazione
La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine.
La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:
| CLcr [ml/min] | <20 | 20-40 | 50-80 |
| CLR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t½ [h] | 35 | 27 | 9 |
Pazienti anziani
Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Tossicità acuta
La dose letale mediana (DL50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione orale di levofloxacina è risultata compresa tra 1.500 – 2.000 mg/kg.
La somministrazione di 500 mg/kg per via orale nella scimmia ha provocato piccoli effetti, a parte il vomito.
Tossicità a dose ripetuta
Sono stati condotti studi della durata di uno e sei mesi per somministrazione con sonda gastrica nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano di 50, 200, 800 mg/kg/die e 20, 80, 320 mg/kg/die per la durata di un mese e sei mesi nel ratto e di 10, 30, 100 mg/kg/die e 10, 25, 62,5 mg/kg/die per la durata di un mese e di sei mesi nella scimmia.
Reazioni al trattamento di grado minore sono state osservate nel ratto principalmente alle dosi di 200 mg/kg/die ed oltre, con leggeri effetti relativi alla riduzione di consumo del cibo e a modeste alterazioni dei parametri ematologici e biochimici. In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg/die e 20 mg/kg/die rispettivamente dopo un mese e sei mesi.
La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg/die nella scimmia è risultata minima con riduzione del peso corporeo, accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario in alcuni animali a tale dose. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato negli studi a sei mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg/die e di 62,5 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia.
Negli studi a sei mesi nel ratto e nella scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 20 e 62,5 mg/kg/die, rispettivamente.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/Kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/Kg/die somministrate per via endovenosa.
La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/Kg/die o a dosi per endovenosa di 160 mg/Kg/die. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/Kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/Kg/die.
La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità e il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 mcg/ml o superiori, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato un’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo di tumori nei test di foto cancerogenesi.
Potenziale cancerogeno
Nessuna indicazione su una potenziale cancerogenicità è stata osservata in uno studio sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/Kg/die per due anni.
Tossicità alla cartilagine
Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (formazione di bolle e cavità) di ratto e cane. Questi effetti sono risultati più evidenti nell’animale giovane.
Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina tipo 102
Cellulosa in polvere
Amido pregelatinizzato (amido di cereali)
Amido di mais
Crospovidone tipo A
Povidone K25
Sodio stearilfumarato
Rivestimento: Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Titanio diossido (E 171)
Macrogol 4000
Ossido di ferro giallo (E 172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro nero (E 172)
Non pertinente.
4 anni
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
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Confezioni da 2, 5, 7, 10, 20, 30 e 50 compresse rivestite con film.
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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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ARANDA 250 mg compresse rivestite con film, 2 cpr in blister PVC/AL AIC n. 040194019/M
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ARANDA 250 mg compresse rivestite con film, 10 cpr in blister PVC/AL AIC n. 040194045/M
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6 Giugno 2011
Agosto 2011