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AREDIA 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
AREDIA 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
AREDIA 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
AREDIA 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Aredia 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Ogni flacone di polvere contiene:
Principio attivo: pamidronato disodico 15 mg
Aredia 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Ogni flacone di polvere contiene:
Principio attivo: pamidronato disodico 30 mg
Aredia 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Ogni flacone di polvere contiene:
Principio attivo: pamidronato disodico 60 mg
Aredia 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Ogni flacone di polvere contiene:
Principio attivo: pamidronato disodico 90 mg
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Polvere e solvente per soluzione per infusione.
- Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo.
- Osteolisi neoplastica con ipercalcemia.
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Aredia non deve mai essere somministrato in bolo (vedere paragrafo 4.4) ma
diluito in una soluzione per infusione priva di calcio (es. sodio cloruro
0,9% o glucosata 5%), infusa lentamente.
La velocità di infusione non deve mai superare i 60 mg/ora (1 mg/min) e la
concentrazione di Aredia nella soluzione di infusione non deve essere
superiore a 90 mg/250 ml. Normalmente una dose di 90 mg dovrebbe essere
somministrata mediante infusione di 250 ml di soluzione per infusione della
durata di 2 ore. Tuttavia nei pazienti affetti da mieloma multiplo e in
quelli con ipercalcemia neoplastica, si raccomanda di non superare la dose
di 90 mg somministrata in 500 ml per 4 ore.
Allo scopo di ridurre al minimo le reazioni al sito di infusione la cannula
deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.
Adulti e anziani
Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo
La dose di Aredia raccomandata per il trattamento delle metastasi ossee e
nel mieloma multiplo è di 90 mg somministrati in singola infusione ogni 4
settimane.
Nei pazienti con metastasi ossee sottoposti a chemioterapia ad intervalli di
3 settimane, anche Aredia, alla dose di 90 mg, può essere somministrato ogni
3 settimane.
Osteolisi neoplastica con ipercalcemia
Prima e durante il trattamento con Aredia, i pazienti devono essere
adeguatamente reidratati.
La dose totale di Aredia da utilizzare in corso di trattamento dipende dai
livelli iniziali di calcemia del paziente. La seguente tabella riporta
indicazioni derivate da dati clinici su valori di calcemia non corretti; il
medesimo intervallo di dosi può essere utilizzato per valori di calcemia
corretti in base alle proteine sieriche o all'albumina in pazienti
reidratati:
Tabella 1
|
Calcemia iniziale
|
Dose totale consigliata
|
|
(mmol/L)
|
(mg%)
|
(mg)
|
|
fino a 3,0
|
fino a 12,0
|
15-30
|
|
3,0-3,5
|
12,0-14,0
|
30-60
|
|
3,5-4,0
|
14,0-16,0
|
60-90
|
|
> 4,0
|
> 16,0
|
90
|
La dose totale di Aredia può essere somministrata sia in infusione singola
sia in infusione multipla per 2 - 4 giorni consecutivi. La massima dose per
ciclo di terapia è di 90 mg sia per la somministrazione iniziale sia per
quelle ripetute.
Una significativa diminuzione della calcemia viene generalmente osservata
dopo 24 -48 ore dalla somministrazione di Aredia e la normalizzazione viene
generalmente raggiunta entro 3-7 giorni. Se la normocalcemia non viene
raggiunta in questo periodo di tempo, può essere somministrata un'ulteriore
dose.
La durata della risposta può variare da paziente a paziente ed il
trattamento può essere ripetuto qualora ricorra ipercalcemia.
L'esperienza clinica raggiunta fino ad oggi suggerisce che Aredia può
diminuire di efficacia all'aumentare dei trattamenti.
Insufficienza renale
Aredia non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza renale
grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) salvo nei casi di
ipercalcemia neoplastica che mettono a rischio la vita del paziente per i
quali il beneficio del trattamento supera il rischio potenziale.
Come per altri bifosfonati, si raccomanda di eseguire il monitoraggio
renale, per esempio, la determinazione della creatinina sierica prima di
ogni dose di Aredia. Nei pazienti in trattamento con Aredia per le metastasi
ossee o mieloma multiplo che mostrano segni di deterioramento della
funzionalità renale, il trattamento con Aredia deve essere sospeso finchè la
funzionalità renale non rientri entro il 10% del valore basale. Tale
raccomandazione è basata sui risultati di uno studio clinico dove il
peggioramento della funzionalità renale è stato così definito:
- Per pazienti con valori normali di creatinina basale, incremento di 0,5
mg/dL
- Per pazienti con valori anormali di creatinina basale, incremento di 1,0
mg/dL
I risultati di uno studio farmacocinetico, condotto in pazienti affetti da
tumore e con funzionalità renale normale o alterata, indicano che non è
necessario un aggiustamento posologico in presenza di insufficienza renale
da lieve (clearance della creatinina 61-90 mL/min) a moderata (clearance
della creatinina 30-60 mL/min). In questi pazienti la velocità
dell'infusione non deve superare 90 mg/4 h (circa 20-22 mg/h).
Insufficienza epatica
Uno studio di farmacocinetica ha indicato che non è necessario alcun
aggiustamento della dose nei pazienti con alterata funzionalità epatica da
lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Aredia non è stato studiato in
pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Bambini
Non esistono esperienze cliniche relativamente all'uso di Aredia nei
bambini.
Ipersensibilità nota al pamidronato, ad altri bifosfonati o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Aredia.
Gravidanza e allattamento.
Generali
Aredia non deve mai essere somministrato in bolo poichè alte concentrazioni
locali possono produrre reazioni in sede di infusione. Aredia deve essere
diluito e somministrato per infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo
4.2).
Prima della somministrazione di Aredia i pazienti devono essere valutati per
verificare che siano appropriatamente idratati. Ciò è particolarmente
importante per pazienti in terapia diuretica.
Dopo l'inizio della terapia con Aredia devono essere attentamente monitorati
i parametri metabolici routinari correlati all'ipercalcemia che includono
gli elettroliti sierici, il calcio ed i fosfati.
I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono
essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad
ipoparatiroidismo.
Nei pazienti con malattie cardiache (insufficienza ventricolare sinistra o
insufficienza cardiaca congestizia), specialmente negli anziani, un
ulteriore carico salino può peggiorare il quadro clinico così come la
potenziale iperpiressia (sintomi simil-influenzali).
Insufficienza renale
Ai bifosfonati, compreso Aredia, è stata associata una tossicità renale che
si manifesta come un peggioramento della funzionalità renale ed una
potenziale insufficienza renale. Peggioramento della funzionalità renale,
progressione verso l'insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in
pazienti dopo la dose iniziale o singola di Aredia. È stato anche
segnalato un peggioramento della funzionalità renale (inclusa
l'insufficienza renale) a seguito di trattamento a lungo termine con Aredia
nei pazienti con mieloma multiplo.
Aredia è escreto nella sua forma inalterata principalmente attraverso il
rene (vedere paragrafo 5.2), di conseguenza il rischio di insorgenza di
eventi avversi renali potrebbe essere maggiore in pazienti con alterata
funzionalità renale.
Per il rischio di un deterioramento clinicamente significativo della
funzionalità renale che può portare ad insufficienza renale, dosi singole di
Aredia non devono superare i 90 mg e deve essere rispettato il tempo di
infusione raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Come per altri bifosfonati somministrati per via endovenosa, si raccomanda
di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la
determinazione della creatinina sierica prima di ogni dose di Aredia.
I pazienti che ricevono frequenti infusioni di Aredia per periodi di tempo
prolungati, specialmente se con malattie renali preesistenti o
predisposizione all'insufficienza renale (es. pazienti con mieloma multiplo
e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a controlli dei
parametri routinari clinici e di laboratorio, relativi alla funzionalità
renale prima della somministrazione di ogni dose di Aredia.
Nei pazienti in trattamento con Aredia per le metastasi ossee o mieloma
multiplo che mostrano un deterioramento della funzionalità renale, la
somministrazione della dose di Aredia dovrà essere sospesa (vedere paragrafo
4.2).
Si consiglia di non somministrare Aredia contemporaneamente ad altri
bifosfonati poichè il loro effetto combinato non è ancora stato studiato.
In alcuni pazienti affetti da tumori associati a ipercalcemia, le
alterazioni elettrolitiche, conseguenti anche al trattamento, possono
precipitare crisi convulsive.
Insufficienza epatica
Poiché non sono disponibili dati clinici in pazienti con grave insufficienza
epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni per questa
tipologia di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Integrazione di calcio e di vitamina D
In assenza di ipercalcemia, si deve somministrare ai pazienti con metastasi
ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo, con potenziale
rischio di carenza di calcio o di vitamina D, un supplemento di calcio e di
vitamina D per via orale per ridurre il rischio di ipocalcemia.
Osteonecrosi della mascella
L'osteonecrosi della mascella è stata riportata principalmente in pazienti
con cancro trattati con bifosfonati, Aredia compreso. Molti di questi
pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. Molti
hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
L'esperienza post-marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore
frequenza delle segnalazioni di osteonecrosi della mascella in relazione al
tipo di tumore (cancro avanzato della mammella, mieloma multiplo) e allo
stato dentale (estrazione dei denti, malattia periodontale, trauma
localizzato comprendente quello provocato da dentiere non perfettamente
posizionate).
Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati i pazienti con cancro
dovrebbero mantenere una buona igiene orale e dovrebbero avere un esame
odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare
procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi
della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria
può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia
dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l'interruzione del
trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della
mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento
di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.
Dolore muscoloscheletrico
Durante l'esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle
articolazioni e/o ai muscoli grave ed occasionalmente invalidante, in
pazienti in trattamento con i bifosfonati. Tali segnalazioni sono state
comunque non frequenti. Questa classe di farmaci comprende Aredia
(pamidronato sodico per infusione). Dopo l'inizio del trattamento il tempo
di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior
parte di pazienti ha avuto un'attenuazione dei sintomi dopo l'interruzione
del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando
veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o con un
altro bifosfonato.
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Aredia è stato somministrato in concomitanza con i più comuni farmaci
antitumorali senza interazioni.
Somministrando Aredia in combinazione con calcitonina in pazienti con
ipercalcemia grave è stato osservato un positivo effetto sinergico
risultante in una più rapida diminuzione della calcemia.
Poichè il pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, può interferire con
esami scintigrafici.
Deve essere prestata attenzione quando Aredia è utilizzato con altri farmaci
potenzialmente nefrotossici.
In pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può
essere maggiore quando Aredia è utilizzato in combinazione con talidomide.
Si è osservato che il pamidronato può attraversare la placenta nel ratto e
che ha causato evidenti effetti sulla madre ed effetti non teratogeni
sull'embrione/feto nel ratto e nel coniglio (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati condotti studi clinici controllati ed adeguati in donne in
gravidanza e non è disponibile esperienza clinica per supportare l'uso di
Aredia in donne in gravidanza. Aredia pertanto non deve essere somministrato
nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Nel ratto uno studio ha mostrato che il pamidronato viene escreto nel latte
materno. Pertanto le donne in trattamento con Aredia non devono allattare
(vedere paragrafo 4.3)
I pazienti devono essere avvisati che dopo l'infusione di Aredia possono
insorgere sonnolenza o capogiri. In questi casi i pazienti non dovrebbero
guidare, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi, o essere impegnati
in attività che potrebbero diventare pericolose con la diminuzione della
vigilanza.
Le reazioni avverse con Aredia sono solitamente lievi e transitorie. Le
reazioni avverse più comuni sono di ipocalcemia asintomatica e febbre
(aumento della temperatura corporea di 1-2°C), che si manifesta generalmente
entro 48 ore dall'infusione. La febbre si risolve generalmente in modo
spontaneo e non richiede alcun trattamento.
Stima della frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100,
<1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000,
<1/1000), molto raro comprese segnalazioni isolate (<1/10000).
Tabella 2
|
Infezioni e infestazioni
|
|
Molto raro:
|
Riattivazione dell'herpes simplex o dell'herpes zoster.
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico
|
|
Comune:
|
Anemia, trombocitopenia, linfocitopenia.
|
|
Molto raro:
|
Leucopenia.
|
|
Disturbi del sistema immunitario
|
|
Non comune:
|
Reazioni allergiche che comprendono reazioni anafilattoidi,
broncospasmo/dispnea, edema (angioneurotico) di Quincke.
|
|
Molto raro:
|
Shock anafilattico.
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
|
Molto comune:
|
Ipocalcemia, ipofosfatemia.
|
|
Comune:
|
Ipokaliemia, ipomagnesemia.
|
|
Molto raro:
|
Iperkaliemia, ipernatriemia.
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
|
Comune:
|
Ipocalcemia sintomatica (parestesie, tetania), mal di testa,
insonnia, sonnolenza.
|
|
Non comune:
|
Convulsioni, agitazione, vertigini, letargia.
|
|
Molto raro:
|
Confusione, allucinazioni visive.
|
|
Patologie dell'occhio
|
|
Comune:
|
Congiuntivite.
|
|
Non comune:
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Uveiti (irite, iridociclite).
|
|
Molto raro:
|
Sclerite, episclerite, xantopsia.
|
|
Patologie cardiache
|
|
Molto raro:
|
Insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare),
insufficienza cardiaca congestizia (edema) da accumulo di liquidi.
|
|
Patologie vascolari
|
|
Comune:
|
Ipertensione.
|
|
Non comune:
|
Ipotensione.
|
|
Patologie gastrointestinali
|
|
Comune:
|
Nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea, costipazione,
gastrite.
|
|
Non comune:
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Dispepsia.
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
|
Comune:
|
Rash.
|
|
Non comune:
|
Prurito.
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
|
Comune:
|
Dolore osseo transitorio, artralgia, mialgia, dolore generalizzato.
|
|
Non comune:
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Crampi muscolari.
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|
Patologie renali e urinarie
|
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Comune:
|
Aumento della creatininemia.
|
|
Non comune:
|
Insufficienza renale acuta.
|
|
Raro:
|
Glomerulosclerosi focale segmentaria che comprende il collassamento
della struttura, sindrome nefrotica.
|
|
Molto raro:
|
Deterioramento delle condizioni renali preesistenti, ematuria.
|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
|
|
Molto comune:
|
Febbre e sintomi simil-influenza, talvolta accompagnati da
malessere, brividi, stanchezza e vampate.
|
|
Comune:
|
Reazioni in sede di infusione (dolore, arrossamento, gonfiore,
indurimento, flebite o tromboflebite).
|
|
Esami diagnostici
|
|
Non comune:
|
Alterazione dei parametri di funzionalità epatica, aumento
dell'azotemia.
|
Molti di questi effetti indesiderati possono essere tuttavia ascrivibili
alla malattia di base.
In uno studio clinico in cui sono stati messi a confronto gli effetti
dell'acido zoledronico (4 mg) e dell'acido pamidronico (90 mg), il numero di
eventi avversi di fibrillazione atriale è risultato più alto nel gruppo
(12/556, 2,2%) trattato con acido pamidronico rispetto a quello trattato con
acido zoledronico (3/563, 0,5%).
Precedentemente, in uno studio clinico, in cui sono stati arruolati pazienti
con osteoporosi postmenopausale, nei pazienti trattati con acido zoledronico
(5 mg) è stato osservato un aumento del tasso di eventi avversi gravi di
fibrillazione atriale rispetto al placebo (1,3% rispetto allo 0,6%). Il
meccanismo relativo all'aumento dell'incidenza di fibrillazione atriale in
associazione con il trattamento con acido zoledronico e pamidronico è
sconosciuto.
Esperienza postmarketing: Le seguenti reazioni avverse sono state
riportate con l'uso di Aredia dopo la registrazione. Poiché questi casi si
riferiscono ad una popolazione di incerta numerosità e sono soggetti a
fattori confondenti, non è possibile stimare in modo attendibile la loro
frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al medicinale.
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (principalmente alla mascella) in
pazienti con cancro trattati con bifosfonati, incluso Aredia (frequenza: non
comune). Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione
localizzata inclusa osteomielite e la maggioranza delle segnalazioni
riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o a chirurgia
dentale. L'osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio ben
documentati che comprendono la diagnosi di carcinoma, le terapie
concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le
malattie concomitanti (anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo
orale già in essere). Anche se non è stato possibile stabilire una
causalità, è prudente evitare la chirurgia dentale poichè la guarigione
potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4). I dati
suggeriscono una maggiore frequenza dei casi di osteonescrosi della mascella
in relazione al tipo di tumore (cancro avanzato della mammella, mieloma
multiplo).
Sono stati riportati casi molto rari di infiammazione orbitale.
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I pazienti che ricevono dosi più alte di quelle raccomandate devono essere
attentamente monitorati. Nell'eventualità si manifesti ipocalcemia con
parestesie, tetania e ipotensione, si può intervenire somministrando
un'infusione di calcio gluconato.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie
delle ossa. Bifosfonati.
Codice ATC: M05BA03.
Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo
mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di
idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi
cristalli in vitro.
In vivo l'inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è
almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello
scheletro.
Il pamidronato disodico inibisce l'accesso dei precursori osteoclastici
all'osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con
attività di riassorbimento.
Tuttavia, l'effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato
sull'osso, sembra essere il meccanismo d'azione predominante sia in vitro
che in vivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce
l'osteolisi tumorale quando viene somministrato prima o al momento
dell'inoculazione o trapianto delle cellule tumorali. Le modificazioni
biochimiche che riflettono l'effetto inibitorio dell'Aredia sull'osteolisi
tumorale e specificamente sull'ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate
da una diminuzione della calcemia e dei fosfati e in secondo luogo da
una diminuzione dell'escrezione urinaria di calcio, fosfato ed
idrossiprolina.
L'ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di
conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare;
quest'ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando
l'ipercalcemia, Aredia migliora la velocità di filtrazione glomerulare e
diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.
Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o
con mieloma multiplo hanno dimostrato che Aredia previene o ritarda le
complicanze del sistema scheletrico (ipercalcemia, fratture patologiche,
compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e
diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell'uso di analgesici.
Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Aredia porta
ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee. Inoltre nelle
metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o
citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.
La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata
mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell'idrossiprolina e della
fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.
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Caratteristiche generali
Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si
osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.
I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione
apparente.
Assorbimento
Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e
pertanto l'assorbimento viene considerato per definizione completo al
termine dell'infusione.
Distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato crescono rapidamente dopo
l'inizio dell'infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L'emivita
apparente nel plasma è di circa 0,8 ore. Le concentrazioni allo steady-state
apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di 2-3 ore o più. Il
picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/mL,
viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.
Questa percentuale di pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia
nell'animale che nell'uomo, dopo ciascuna infusione. Pertanto, l'accumulo di
pamidronato nell'osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale
cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è
relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio
sono patologicamente elevate.
Eliminazione
Il pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione ed è
quasi esclusivamente eliminato per escrezione renale.
Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una
percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di
farmaco, in forma immodificata.
La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo
ciascuna somministrazione.
La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose
(15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1,25 - 60 mg/h). L'eliminazione
di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa
1,6 e 27 ore rispettivamente.
La clearance totale apparente è di circa 180 mL/min, e la clearance renale
apparente è di circa 54 mL/min. La clearance renale del pamidronato tende a
correlarsi alla clearance della creatinina.
Caratteristiche nei pazienti
La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante. Il
farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia
a livello metabolico sia a livello di legame proteico.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di pamidronato è stata studiata in pazienti di sesso
maschile con tumore e con rischio di sviluppare metastasi ossee, con
funzionalità epatica normale (n=6) e disfunzione epatica da lieve a moderata
(n=9). Ad ogni paziente è stata somministrata una dose singola da 90 mg di
Aredia, infusa per 4 ore. Sebbene si sia evidenziata una differenza
statisticamente significativa nella farmacocinetica tra i pazienti con
funzionalità epatica normale e compromessa, tale differenza non è stata
considerata clinicamente rilevante. I pazienti con insufficienza epatica
hanno mostrato valori medi maggiori di AUC (39,7%) e Cmax
(28,6%). Tuttavia, il pamidronato è stato anche eliminato rapidamente dal
plasma. I livelli del farmaco non erano rilevabili nelle 12-36 ore dopo
l'infusione. Poichè Aredia è somministrato su base mensile, non si prevede
l'accumulo del farmaco. Non si raccomandano cambiamenti della posologia di
Aredia nei pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata
(vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale
Uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con tumore non ha
mostrato differenze tra le AUC plasmatiche di pamidronato in pazienti con
funzionalità renale nella norma e pazienti con alterazione della
funzionalità renale da lieve a moderata. In pazienti con insufficienza
renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min), l'AUC plasmatica è
risultata approssimativamente 3 volte superiore rispetto a quella
determinata in pazienti con funzionalità renale nella norma (clearance della
creatinina > 90 mL/min).
La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto
(citotossico) sugli organi molto irrorati, particolarmente i reni. Il
composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.
Studi nel ratto e nel coniglio hanno determinato che il pamidronato,
somministrato come bolo endovenoso a dosi da 0,6 a 8,3 volte superiori alla
dose maggiore raccomandata nell'uomo come singola infusione endovenosa
durante la fase di organogenesi, produce tossicità per la madre ed effetti
embrio/fetali. Poiché si è osservato che il pamidronato può attraversare la
placenta nel ratto e che ha prodotto evidenti effetti sulla madre ed effetti
non teratogeni sull'embrione/feto nel ratto e nel coniglio, non deve essere
somministrato in donne durante la gravidanza.
I bifosfonati vengono incorporati nella matrice ossea da dove vengono
gradualmente rilasciati in un periodo compreso tra settimane ed anni. La
quantità di bifosfonato che viene incorporata nell'osso adulto, e quindi, la
quantità rilasciabile nella circolazione sistemica è direttamente correlata
alla dose totale e alla durata del trattamento con il bifosfonato. Anche se
sono disponibili dati molto limitati nell'uomo sul rischio per il feto,
negli animali i bifosfonati causano danno fetale e i dati nell'animale
suggeriscono che l'uptake dei bifosfonati nell'osso fetale sia maggiore
rispetto all'osso materno. Pertanto, se una donna rimane in stato di
gravidanza dopo il completamento di un ciclo di terapia con i bifosfonati,
esiste un rischio teorico di danno fetale (es. anormalità scheletriche ed
altre). Non è stato stabilito l'impatto sul rischio di variabili come il
tempo tra l'interruzione della terapia con i bifosfonati ed il concepimento,
il tipo di bifosfonato utilizzato e la via di somministrazione.
Flacone di polvere contiene:
Mannitolo, acido fosforico 85%, q.b. a pH 6,5
Fiala solvente
Acqua per preparazioni iniettabili.
Studi condotti con flaconi di vetro, sacche per infusione di
polivinilcloruro e di polietilene (preriempite con una soluzione di sodio
cloruro allo 0,9% o con una soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno
mostrato incompatibilità con Aredia.
Per evitare potenziali incompatibilità, la soluzione ricostituita di Aredia
deve essere diluita utilizzando una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%
o una soluzione glucosata al 5% p/v.
La soluzione ricostituita di Aredia non deve essere mescolata con soluzioni
contenenti calcio come la soluzione di Ringer.
3 anni
Conservare a temperatura non superiore a 30°C.
L'Aredia ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili è
stabile a 8°C per circa 24 ore. La soluzione ricostituita che deve essere
ulteriormente diluita con uno dei diluenti consigliati per infusione è
stabile chimicamente e fisicamente per 24 ore a temperatura ambiente.
Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, è preferibile che il prodotto
venga utilizzato subito dopo la ricostituzione in ambiente asettico e la
diluizione.
Eliminare le porzioni di soluzione non utilizzate.
Flaconi da 10 mL in vetro incolore, tipo III con chiusura in gomma butilica.
Il solvente è contenuto in fiale di vetro incolore.
AREDIA 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Astuccio da 4 flaconi di polvere + 4 fiale solvente da 5 ml
AREDIA 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Astuccio da 2 flaconi di polvere + 2 fiale solvente da 10 ml
AREDIA 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Astuccio da 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 10 ml
AREDIA 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Astuccio da 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 10 ml
La polvere contenuta nei flaconi deve essere prima disciolta in acqua
sterile per preparazioni iniettabili, cioè 15 mg in 5 mL e 30 mg, 60 mg, o
90 mg in 10 mL. L'acqua per preparazioni iniettabili è fornita in fiale
insieme ai flaconi di liofilizzato. Il pH della soluzione ricostituita è di
6,0-7,0. La soluzione ricostituita deve prima essere ulteriormente diluita
con una soluzione per infusione che non contenga calcio (0,9% di cloruro di
sodio o 5% di glucosio) prima della somministrazione. È importante che la
polvere sia completamente sciolta prima che la soluzione ricostituita venga
ulteriormente diluita.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
AREDIA 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
A.I.C. n. 028150023
AREDIA 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
A.I.C. n. 028150035
AREDIA 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
A.I.C. n. 028150047
AREDIA 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
A.I.C. n. 028150050
AREDIA 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
prima autorizzazione: 12.11.1992 Rinnovo: 16.11.2007
AREDIA 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
prima autorizzazione: 08.06.1998 Rinnovo: 16.11.2007
AREDIA 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
prima autorizzazione: 08.06.1998 Rinnovo: 16.11.2007
AREDIA 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
prima autorizzazione: 08.06.1998 Rinnovo: 16.11.2007
Determinazione AIFA del 07.07.2010