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ARICLAIM 40 mg
Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina (come cloridrato).
Eccipiente: saccarosio 11,5 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida gastroresistente.
Corpo di colore arancio opaco, con stampato ‘40 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9545’.
ARICLAIM è indicato nelle donne per il trattamento dell’Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) di entità da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.
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Incontinenza Urinaria da Sforzo:
Il dosaggio raccomandato di ARICLAIM è 40 mg due volte al giorno da assumere indipendentemente dai pasti. Dopo 2-4 settimane di trattamento, le pazienti devono essere rivalutate al fine di stabilire il beneficio e la tollerabilità della terapia. Alcune pazienti possono trarre beneficio da un trattamento iniziale con un dosaggio di 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare al dosaggio raccomandato di 40 mg due volte al giorno. Questa modulazione del dosaggio può diminuire, ma non eliminare, il rischio di comparsa di nausea e capogiro. Tuttavia, i dati disponibili che supportano l’efficacia di ARICLAIM 20 mg due volte al giorno sono limitati.
È disponibile anche una capsula da 20 mg.
In studi controllati con placebo l’efficacia di ARICLAIM non è stata valutata per periodi di tempo superiori a 3 mesi. Il beneficio del trattamento deve essere valutato nuovamente ad intervalli di tempo regolari.
L’associazione di ARICLAIM con un programma di esercizio della muscolatura del pavimento pelvico (PFMT) può risultare più efficace di ciascun trattamento da solo. Si raccomanda di prendere in considerazione il contemporaneo esercizio della muscolatura del pavimento pelvico.
Dolore neuropatico diabetico periferico:
Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio più alto. La risposta al medicinale deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento. Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi).
Insufficienza epatica:
ARICLAIM non deve essere usato nei pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza renale:
Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. ARICLAIM non deve essere usato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3).
Pazienti anziani:
Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età. Si deve osservare cautela nel trattamento dei pazienti anziani.
Bambini e adolescenti:
Non c’è esperienza sull’uso di ARICLAIM nei bambini (vedere paragrafo 4.4).
Sospensione del trattamento:
La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con ARICLAIM la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
ARICLAIM non deve essere utilizzato in combinazione con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili (vedere paragrafo 4.5).
ARICLAIM non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5).
Grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
L’inizio del trattamento con ARICLAIM è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Mania e Convulsioni:
ARICLAIM deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni.
Impiego con antidepressivi:
L’uso di ARICLAIM in associazione con antidepressivi (specialmente con gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina [SSRI], gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina [SNRI] e gli IMAO reversibili) non è raccomandato (vedere più avanti a “Depressione, ideazione e comportamento suicidario” ed al paragrafo 4.5).
Erba di S. Giovanni:
Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di ARICLAIM in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).
Midriasi:
La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando duloxetina viene prescritta a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Pressione sanguigna e frequenza cardiaca:
In alcuni pazienti duloxetina è stata associata con un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3).
Alterazione della funzionalità renale:
Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate.Per informazioni sui pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Vedere al paragrafo 4.2 per informazioni sui pazienti con lieve o moderata disfunzione renale.
Emorragia:
Con l’assunzione di SSRI e di SNRI sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzione piastrinica, e nei pazienti con predisposizione accertata al sanguinamento.
Sospensione del trattamento:
I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 44 % dei pazienti trattati con ARICLAIM e nel 24 % dei pazienti trattati con placebo.
Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente i sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi nei pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2).
Iposodiemia:
Durante la somministrazione di ARICLAIM è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).
Depressione, ideazione e comportamento suicidario:
Sebbene ARICLAIM non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come farmaco antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell’inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi. Se durante la terapia con ARICLAIM, il paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con ARICLAIM (vedere paragrafo 4.2).
Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età:
Nessuno studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici. ARICLAIM non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.
Medicinali contenenti duloxetina:
Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato.
Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici:
Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte di essi si verificò durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico fu essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri medicinali che si associano ad un danno epatico.
Acatisia/Irrequietezza psicomotoria:
L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso.
Saccarosio:
Le capsule gastroresistenti di ARICLAIM contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
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Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, ARICLAIM non deve essere usato in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di ARICLAIM prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se ARICLAIM viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Medicinali per il SNC: si consiglia cautela quando ARICLAIM viene assunto in associazione con altri medicinali o con altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi).
Effetti di duloxetina su altri medicinali:
Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).
Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l’AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se ARICLAIM è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo).
Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo.
Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento.
Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR.
Effetti di altri medicinali su duloxetina:
Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione contemporanea di ARICLAIM con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.
Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso concomitante di ARICLAIM con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto ARICLAIM non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3).
Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori.
Gravidanza:
Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo l’uso materno di duloxetina in prossimità del parto. ARICLAIM è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento:
Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, ARICLAIM è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di ARICLAIM può associarsi con un’azione sedativa e capogiro. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti che se essi presentano sedazione o capogiro devono evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli od usare macchinari.
Incontinenza Urinaria da Sforzo:
La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 7.977 pazienti, di cui 4.371 con duloxetina e 3.606 con placebo) nella SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore. Nelle pazienti trattate con ARICLAIM durante studi clinici sulla SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, secchezza delle fauci ed affaticamento.
L’analisi dei dati di 4 studi clinici della durata di 12 settimane, controllati con placebo e condotti in pazienti con SUI, di cui 958 trattate con duloxetina e 955 trattate con placebo, indicò che l’inizio delle reazioni avverse riportate si manifestava tipicamente durante la prima settimana di terapia. Comunque, la maggior parte delle reazioni avverse più frequenti si sono presentate da lievi a moderate e si sono risolte entro 30 giorni dalla comparsa (ad es., la nausea).
Tabella 1: Reazioni avverse:
Valutazione della frequenza: Molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100 e < 1/10), non comune (>= 1/1.000 e < 1/100), raro (>= 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Frequenza non nota |
| Esami diagnostici: |
| | | Aumento di peso Riduzione di peso Aumento della creatinina fosfochinasi Aumento della colesterolemia | | | |
| Patologie cardiache: |
| | Palpitazioni | Tachicardia | | | Aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale |
| Patologie del sistema nervoso: |
| | Cefalea Capogiro Tremore Nervosismo Letargia Sonnolenza Parestesia | Disgeusia Disturbo dell’attenzione | Mioclono Discinesia | | Sindrome serotoninergica Sintomi extrapiramidali Convulsioni Acatisia Irrequietezza psicomotoria |
| Patologie dell’occhio: |
| | Visione offuscata | Midriasi Disturbi della visione | Glaucoma | | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto: |
| | Vertigini | Otalgia | | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: |
| | | Sbadiglio | Costrizione alla gola Epistassi | | |
| Patologie gastrointestinali: |
| Nausea (22 %) Secchezza delle fauci (11,2 %) | Stipsi Diarrea Vomito Dispepsia | Eruttazione Gastroenterite Stomatite Alitosi Gastrite Flatulenza | Ematochezia | | Emorragia gastrointestinale |
| Patologie renali e urinarie: |
| | | Nicturia Difficoltà ad iniziare la minzione Odore alterato delle urine Disuria | | | Ritenzione urinaria |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: |
| | Aumentata sudorazione | Sudorazioni notturne Sudorazione fredda Eruzione cutanea Aumentata tendenza a sviluppare lividi | Reazioni di fotosensibilità | | Edema angioneurotico Sindrome di Stevens-Johnson Orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: |
| | | Rigidità muscolare Dolore muscoloscheletrico Trisma Spasmo muscolare | Contrazione muscolare | | |
| Patologie endocrine: |
| | | Ipotiroidismo | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione: |
| | Diminuzione dell’appetito | Disidratazione | Iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici) | | Iposodiemia SIADH |
| Infezioni ed infestazioni: |
| | | Laringite | | | |
| Patologie vascolari: |
| | Vampate di calore | Vampata Aumento della pressione sanguigna Sincope1 | Estremità fredde Ipotensione ortostatica1 Crisi ipertensiva | | Ipertensione |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: |
| Affaticamento (10,3 %) | Prurito Debolezza Dolore addominale Brividi di freddo | Sensazione di caldo Malessere Sete Sensazione di non benessere | Sensazione di freddo | | Dolore toracico |
| Disturbi del sistema immunitario: |
| | | Disturbo di ipersensibilità | | | Reazione anafilattica |
| Patologie epatobiliari: |
| | | Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Epatite² Danno epatico acuto | | | Ittero Insufficienza epatica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: |
| | | Sintomi della menopausa Emorragia a carico dell’apparato riproduttivo femminile | | | |
| Disturbi psichiatrici: |
| | Insonnia Disturbi del sonno Ansia Diminuzione della libido Agitazione | Bruxismo Disorientamento Orgasmo anormale Apatia Sogni anormali | | | Allucinazione Mania |
1Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento
² Vedere paragrafo 4.4
La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini.
Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcune pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Negli studi clinici della durata di 12 settimane sono stati ottenuti elettrocardiogrammi da 755 pazienti con SUI trattate con duloxetina e da 779 pazienti trattate con placebo. Nelle pazienti trattate con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è diverso da quello osservato nelle pazienti trattate con placebo.
In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c risultò stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che durò fino a 52 settimane, ci fu un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio fu maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. Ci fu anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio mostrarono una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine.
Dolore Neuropatico Diabetico Periferico:
La Tabella 2 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 4.926 pazienti, di cui 3.127 con duloxetina e 1.799 con placebo).
Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati con ARICLAIM sono state: nausea, sonnolenza, cefalea e capogiro.
Tabella 2: Reazioni avverse:
Valutazione della frequenza: Molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100 e < 1/10), non comune (>= 1/1.000 e < 1/100), raro (>= 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Frequenza non nota |
| Esami diagnostici: |
| | Riduzione di peso | Aumento di peso Aumento della creatinina fosfochinasi | Aumento della colesterolemia | | |
| Patologie cardiache: |
| | Palpitazioni | Tachicardia | | | Aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale |
| Patologie del sistema nervoso: |
| Cefalea (14,2%) Sonnolenza (11,1%) | Capogiro Tremore Nervosismo Letargia Parestesia | Disgeusia Disturbo dell’attenzione Mioclono Discinesia | | | Sindrome serotoninergica Sintomi extrapiramidali Convulsioni Acatisia Irrequietezza psicomotoria |
| Patologie dell’occhio: |
| | Visione offuscata | Midriasi Disturbi della visione | Glaucoma | | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto: |
| | | Vertigini Otalgia | | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: |
| | Sbadiglio | Costrizione alla gola Epistassi | | | |
| Patologie gastrointestinali: |
| Nausea (21,7 %) Secchezza delle fauci (13,4 %) Diarrea (10,2%) | Stipsi Vomito Dispepsia Flatulenza | Eruttazione Gastroenterite Stomatite Gastrite | Alitosi Ematochezia | | Emorragia gastrointestinale |
| Patologie renali e urinarie: |
| | | Nicturia Difficoltà ad iniziare la minzione Ritenzione urinaria Disuria | | | Odore alterato delle urine |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: |
| | Aumentata sudorazione Eruzione cutanea | Sudorazioni notturne Reazioni di fotosensibilità Sudorazione fredda Aumentata tendenza a sviluppare lividi | | | Edema angioneurotico Sindrome di Stevens-Johnson Orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: |
| | Dolore muscoloscheletrico Rigidità muscolare Spasmo muscolare | Contrazione muscolare | Trisma | | |
| Patologie endocrine: |
| | | | Ipotiroidismo | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione: |
| | Diminuzione dell’appetito | Iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici) | Disidratazione | | Iposodiemia SIADH |
| Infezioni ed infestazioni: |
| | | Laringite | | | |
| Patologie vascolari: |
| | Vampate di calore | Vampata Aumento della pressione sanguigna Estremità fredde Ipotensione ortostatica1 Sincope1 | | | Ipertensione Crisi ipertensiva |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: |
| | Affaticamento Dolore addominale | Sensazione di caldo Sensazione di freddo Malessere Sete Sensazione di non benessere Brividi di freddo | | | Dolore toracico |
| Disturbi del sistema immunitario: |
| | | Disturbo di ipersensibilità | | | Reazione anafilattica |
| Patologie epatobiliari: |
| | | Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Epatite² Danno epatico acuto | | | Ittero Insufficienza epatica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: |
| | Disfunzione erettile | Disturbi dell’eiaculazione Eiaculazione ritardata Emorragia a carico dell’apparato riproduttivo femminile | Sintomi della menopausa | | |
| Disturbi psichiatrici: |
| Insonnia (10,2 %) | Ansia Diminuzione della libido Orgasmo anormale Agitazione Sogni anormali | Bruxismo Disorientamento Disturbi del sonno Apatia | Mania | | Ideazione suicidaria³ Comportamento suicidario³ Allucinazioni |
1Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento
² Vedere paragrafo 4.4
³ Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4) La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini.
Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c risultò stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, si è verificato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. Si è verificato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 528 pazienti trattati con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane. Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB.
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Nell’uomo si ha un’esperienza clinica limitata con il sovradosaggio di duloxetina. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 4.800 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (soprattutto in associazione con altri medicinali) comprendevano la sindrome serotoninergica, sonnolenza, vomito e convulsioni.
Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio.
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21.
Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. In studi su animali, aumentati livelli di 5-HT e NA a livello del midollo spinale sacrale, portano ad un aumentato tono uretrale attraverso un’accresciuta stimolazione del nervo pudendo sulla muscolatura striata dello sfintere uretrale solo durante la fase di riempimento del ciclo della minzione. Nelle donne un meccanismo simile dà luogo ad una chiusura uretrale più forte durante il riempimento di urina con sforzo fisico, ciò può spiegare l’efficacia di duloxetina nel trattamento delle donne con SUI. Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. Incontinenza Urinaria da Sforzo: L’efficacia di duloxetina 40 mg somministrata due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui sono state randomizzate 1.913 donne (da 22 a 83 anni) con SUI; di cui, 958 pazienti sono state randomizzate a duloxetina e 955 a placebo. I principali parametri dell’efficacia sono stati la Frequenza degli Episodi di Incontinenza (IEF) riportati su un diario ed un questionario a punteggio sulla qualità della vita specifico per l’incontinenza (I-QOL).
Frequenza degli Episodi di Incontinenza: in tutti e quattro gli studi il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione media della IEF del 50 % o più rispetto al 33 % nel gruppo trattato con placebo. Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54 % e placebo 22 %), 8 settimane (52 % e 29 %) e 12 settimane (52 % e 33 %) di trattamento. In uno studio aggiuntivo limitato alle pazienti con grave SUI, tutte le risposte con duloxetina sono state ottenute entro 2 settimane.
In studi controllati con placebo l’efficacia di ARICLAIM non è stata valutata per un periodo di tempo superiore a 3 mesi. Il beneficio clinico di ARICLAIM rispetto al placebo non è stato dimostrato in donne con lieve SUI, identificate negli studi randomizzati come quelle aventi un numero di IEF < a 14 per settimana. In queste donne, ARICLAIM non può fornire alcun beneficio oltre a quello determinato da interventi comportamentali più conservativi.
Qualità della vita: Il questionario a punteggio sulla Qualità della Vita rispetto all’Incontinenza (I-QOL) è risultato significativamente migliorato nel gruppo delle pazienti trattate con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (punteggio di miglioramento 9,2 rispetto a 5,9, p < .001). Utilizzando una scala di valutazione del miglioramento generale (PGI), più donne che assumevano duloxetina considerarono che i loro sintomi di incontinenza da sforzo erano migliorati significativamente con il trattamento rispetto alle donne che assumevano placebo (64,6 % rispetto al 50,1 %, p < .001).
ARICLAIM e Precedente Intervento Chirurgico di Continenza: vi sono pochi dati che indicano che i benefici di ARICLAIM non risultano diminuiti nelle donne con SUI che si sono precedentemente sottoposte ad un intervento chirurgico di continenza.
ARICLAIM ed Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT): in uno studio di 12 settimane in cieco, randomizzato controllato, ARICLAIM ha dimostrato maggiori riduzioni della IEF nei confronti sia del trattamento con placebo che del PFMT da solo. La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia riguardo l’uso del pannolino sia riguardo la qualità della vita condizione-specifica, rispetto all’uso di ARICLAIM da solo o del PFMT da solo.
Dolore neuropatico diabetico periferico:
L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorrno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40 % di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26 % rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50 % o maggiore) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il 30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore alle 12 settimane.
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Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6.
Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in media del 50 %;
N = 8 soggetti). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11 %). Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con la proteina non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica.
Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Sia CYP2D6 che CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi,6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Pochi dati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti.
L’emivita di eliminazione di duloxetina dopo una dose orale varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora).
Particolari popolazioni:
Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile.
Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (>= 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25 % e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Alterazione della funzionalità renale: i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con alterata funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati.
Insufficienza epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave.
Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane. La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady state nel latte materno furono circa ¼ di quelle presenti nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina.
Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti.
Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, fu osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In uno studio di tossicità pre- e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).
Contenuto della capsula:
ipromellosa;
idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato;
saccarosio;
granuli di zucchero;
talco;
biossido di titanio (E171);
trietilcitrato.
Involucro della capsula:
gelatina;
sodio laurilsolfato;
biossido di titanio (E171);
indigo carmine (E132);
ferro ossido rosso (E172);
ferro ossido giallo (E172):
inchiostro nero commestibile.
Inchiostro commestibile:
ferro ossido sintetico nero (E172);
glicole propilenico;
shellac.
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio.
Confezioni da 28, 56, 98, 140 e 196 (2 x 98) capsule.
Nessuna istruzione particolare.
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
EU/1/04/283/002
EU/1/04/283/003
EU/1/04/283/004
EU/1/04/283/005
EU/1/04/283/006
A.I.C. N. 036586016
A.I.C. N. 036586042
A.I.C. N. 036586055
A.I.C. N. 036586028
A.I.C. N. 036586030
11/08/2004
Conforme alla decisione EMEA 14/12/2007