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Arixtra 1,5 mg/0,3 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.
Ogni siringa preriempita (0,3 ml) contiene 1,5 mg di fondaparinux sodico.
Eccipienti:
contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, e di conseguenza, esso è essenzialmente privo di sodio.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
La soluzione è un liquido trasparente e incolore.
Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell´anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell´anca.
Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute.
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Pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore o addominale La dose raccomandata di fondaparinux è 2,5 mg somministrata una volta al giorno dopo l´intervento chirurgico tramite iniezione sottocutanea.
La dose iniziale deve essere somministrata 6 ore dopo la fine dell´intervento chirurgico, una volta che è stata assicurata l´emostasi.
Il trattamento deve essere continuato finché non diminuisce il rischio di tromboembolismo venoso, di solito finché il paziente non riprende la deambulazione, almeno 5.9 giorni dopo l´intervento chirurgico.
Nella chirurgia dell´anca il trattamento con fondaparinux deve essere prolungato fino a ulteriori 24 giorni.
L´esperienza dimostra che nei pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d´anca il rischio di TEV persiste oltre 9 giorni dopo l´intervento chirurgico.
In questi pazienti l´uso di una profilassi prolungata con fondaparinux dovrebbe essere presa in considerazione fino a ulteriori 24 giorni (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti di pertinenza medica che sono ad alto rischio di complicanze tromboemboliche sulla base di una valutazione di rischio individuale La dose raccomandata di fondaparinux è di 2,5 mg una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea.
Nei pazienti di pertinenza medica è stato clinicamente studiato un trattamento della durata di 6.14 giorni (vedere paragrafo 5.1) Categorie particolari di pazienti Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, il tempo di somministrazione della prima iniezione di fondaparinux richiede un rigido rispetto nei pazienti di età 75 anni e/o di peso
< 50 kg e/o con insufficienza renale con una clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min.
La prima somministrazione di fondaparinux deve essere fatta non prima di 6 ore dopo la fine dell´intervento chirurgico.
L´iniezione non deve essere somministrata senza che sia stata stabilita l´emostasi (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale:
fondaparinux non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 30 ml/min, si raccomanda l´uso di fondaparinux alla dose di 1,5 mg.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, l´uso di fondaparinux alla dose di 1,5 mg può essere presa in considerazione per la profilassi a breve termine, sulla base dei risultati di modelli farmacocinetici.
Per la profilassi a lungo termine, la dose di 1,5 mg deve essere considerata come un´alternativa alla dose di 2,5 mg (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica:
non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti pediatrici - L´uso di fondaparinux non è raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione Fondaparinux è da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistro e destro posterolaterale della parete addominale.
Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d´aria dalla siringa prima dell´iniezione.
L´intera lunghezza dell´ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; la plica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell´iniezione.
Per ulteriori istruzioni sull´impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6.6.
- ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; - sanguinamenti in atto, clinicamente significativi; - endocardite batterica acuta; - grave insufficienza renale caratterizzata da clearance della creatinina
< 20 ml/min.
Fondaparinux è destinato solo all´uso sottocutaneo.
Da non somministrare per via intramuscolare.
Emorragie Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica
<50.000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito.
Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM).
Se richiesta, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4.5.
Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usati con cautela.
Se la co-somministrazione è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio.
Anestesia spinale/epidurale Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, con l´uso concomitante di fondaparinux e anestesie spinali/epidurali o punture spinali non può essere esclusa la comparsa di ematomi epidurali o spinali che possono dare luogo a paralisi prolungate o permanenti.
Il rischio di questi rari eventi può aumentare con l´uso post-operatorio di cateteri epidurali permanenti o con l´uso concomitante di altri farmaci che agiscono sull´emostasi.
Pazienti anziani La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l´età, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5.2).
Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Basso peso corporeo I pazienti con peso corporeo <50 kg hanno un aumentato rischio di sanguinamento.
L´eliminazione di fondaparinux diminuisce con il peso.
Fondaparinux deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 ).
Insufficienza renale E´ noto che fondaparinux viene escreto principalmente dai reni.
I pazienti con clearance della creatinina
<50 ml/min hanno un aumentato rischio di sanguinamento e dovrebbero essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3).
Insufficienza epatica grave Non è necessario alcun aggiustamento della dose di fondaparinux .Tuttavia l´uso di fondaparinux in pazienti con insufficienza epatica grave deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2 ).
Pazienti con trombocitopenia indotta da eparina Fondaparinux non si lega al fattore piastrinico 4 e non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) tipo II.
L´efficacia e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state studiate in modo formale.
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La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti orali (warfarin), inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux.
La dose di fondaparinux (10 mg) negli studi di interazione era più alta della dose raccomandata per le attuali indicazioni.
Fondaparinux non influenza né l´attività INR di warfarin, né il tempo di sanguinamento sotto trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, né la farmacocinetica della digossina allo steady state.
Prosecuzione del trattamento con un altro farmaco anticoagulante Se la prosecuzione del trattamento deve essere iniziata con una eparina o con una EBPM, come regola generale la prima iniezione deve essere somministrata 1 giorno dopo l´ultima iniezione di fondaparinux.
Se è richiesta la prosecuzione del trattamento con un antagonista della vitamina K, il trattamento con fondaparinux deve essere continuato finché non viene raggiunto il valore stabilito di INR.
Non esistono dati sufficienti provenienti dall´uso di fondaparinux in gravidanza.
Gli studi sull´animale sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell´esposizione limitata.
Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario.
Fondaparinux è escreto nel latte del ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L´allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento con fondaparinux.
L´assorbimento orale da parte del bambino è comunque improbabile.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
La sicurezza di fondaparinux 2,5
mg è stata valutata su 3-595 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica
maggiore degli arti inferiori
trattati fino a 9 giorni, in 327
pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d´anca
trattati per 3 settimane
successive a una profilassi
iniziale di 1 settimana, in 1-407
pazienti sottoposti a chirurgia addominale
trattati fino a 9 giorni, e in 425 pazienti di pertinenza
medica arischio di complicanze
tromboemboliche
trattati fino a 14 giorni. Le reazioni avverse segnalate dagli
sperimentatori
come almeno
possibilmente correlate confondaparinux sono presentate
all'interno
di ciascun gruppo di frequenza (molto
comuni ≥1/10; comuni: 1/100, < 1/10; non comuni: 1/1-000,
< 1/100; raro:
1/10-000, < 1/1-000; molto
raro: <1/10-000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravità;
tali reazioni avverse devono essere interpretatenel contesto
chirurgico e medico.
| Organi/ApparatiClassificazioneMedDRA |
Effetti indesiderati in pazientisottoposti a chirurgia
ortopedica maggiore
degli arti inferiori e/o chirurgia addominale |
Effetti indesiderati inpazienti
di pertinenza medica |
| Infezioni ed infestazioni |
Rari:
infezione della feritachirurgica |
- |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico |
Comuni:
emorragia post-operatoria, anemiaNon comuni:
sanguinamento (epistassi,
gastrointestinale, emottisi,
ematuria, ematomi)
trombocitopenia, porpora,
trombocitemia,
anomalie piastriniche,
alterazioni della coagulazione |
Comuni:
sanguinamento(ematomi,
ematuria, emottisi,
sanguinamento gengivale)
Non comuni: anemia |
| Disturbi del sistemaimmunitario |
Rari:
reazioni allergiche |
|
| Disturbi del metabolismoe della nutrizione |
Rari:
ipopotassiemia |
|
| Patologie del sistemanervoso |
Rari:
ansia, sonnolenza, vertigini,capogiri, cefalea,
confusione |
|
|
Patologie vascolari |
Rari:
ipotensione |
|
|
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche |
Rari:
dispnea, tosse |
Non comuni:
dispnea |
|
Patologiegastrointestinali |
Non comuni:
nausea, vomitoRari:
dolore addominale,
dispepsia, gastrite, stipsi, diarrea |
|
|
Patologie epatobiliari |
Non comuni:
aumento degli enzimiepatici, alterazione della
funzionalità epaticaRari:
bilirubinemia |
|
|
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo |
Non comuni:
rash, prurito |
Non comuni:
rash, prurito |
|
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede
di somministrazione |
Non comuni:
edema, edemaperiferico, febbre, secrezione
della feritaRari:
dolore toracico, affaticamento,
vampate
di calore,dolore alle gambe,
edema genitale, arrossamenti,
sincope |
Non comuni:
dolore toracico |
In altri studi o nel corso dell'esperienza
post-marketing,
sono stati segnalati rari casi di sanguinamentiintracranici/intracerebrali e
retroperitoneali.
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Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.
Non vi sono antidoti noti al fondaparinux.
Il sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l´interruzione del trattamento e la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l´avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.
Categoria farmacoterapeutica:
agenti antitrombotici.
Codice ATC:
B01AX05.
Effetti farmacodinamici Fondaparinux è un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L´attività antitrombotica di fondaparinux è il risultato dell´inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall´antitrombina III (ATIII).
Tramite il legame selettivo con ATIII, fondaparinux potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite ATIII.
La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine.
Alla dose di 2,5 mg, fondaparinux non influenza i test di routine della coagulazione quali il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma né il tempo di sanguinamento o l´attività fibrinolitica.
Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina.
Studi clinici Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni:
il piano clinico di fondaparinux è stato disegnato per dimostrare l´efficacia di fondaparinux nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV), cioè trombosi venosa profonda prossimale e distale (TVP) ed embolia polmonare (EP) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell´anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell´anca.
Negli studi clinici controllati di fase II e III sono stati studiati oltre 8.000 pazienti (frattura dell´anca - 1.711, sostituzione dell´anca - 5.829, chirurgia maggiore del ginocchio - 1.367).
Fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 6.8 ore dopo l´intervento chirurgico è stato confrontato con enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell´intervento chirurgico, o 30 mg due volte al giorno iniziata 12.24 ore dopo l´intervento chirurgico.
In un´analisi aggregata di tali studi, il regime di dose raccomandato di fondaparinux versus enoxaparina è stato associato a una diminuzione significativa (54%-95% IC, 44%; 63%) nell´incidenza di TEV valutata fino all´11° giorno dopo l´intervento chirurgico, indipendentemente dal tipo di intervento effettuato.
La maggioranza degli eventi �€œend-point�€� è stata diagnosticata con una venografia prefissata e risultò composta principalmente da TVP distale, ma anche l´incidenza di TVP prossimale risultò significativamente ridotta.
L´incidenza di TEV sintomatico, inclusa EP, non risultò significativamente diversa tra i gruppi di trattamento.
Negli studi versus enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell´intervento chirurgico, sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 2,8% dei pazienti trattati con fondaparinux alla dose raccomandata in confronto a 2,6% con enoxaparina.
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d´anca trattati fino a 24 giorni successivi a una profilassi iniziale di 1 settimana:
in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 737 pazienti sono stati trattati con fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera per 7±1 giorni dopo chirurgia per frattura d´anca.
Alla fine di questo periodo, 656 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera o placebo per ulteriori 21 ±2 giorni.
Fondaparinux ha dato una riduzione significativa dell´incidenza globale del TEV in confronto a placebo [3 pazienti (1,4%) vs 77 pazienti (35%), rispettivamente].
La maggioranza (70/80) degli episodi di TEV riportati erano casi di TVP asintomatica rilevati flebograficamente.
Fondaparinux ha dato anche una riduzione significativa dell´incidenza del TEV sintomatico (TVP e/o EP) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pazienti, rispettivamente] comprese 2 EP fatali riportate nel gruppo placebo.
I sanguinamenti gravi, tutti in sede di intervento chirurgico e nessuno fatale, sono stati osservati in 8 pazienti (2,4%) trattati con fondaparinux 2,5 mg in confronto a 2 (0,6%) con placebo.
Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali:
in uno studio clinico in doppio cieco, 2.927 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o dalteparina 5000 UI una volta al giorno, mediante una iniezione pre-operatoria di 2500 UI ed una prima iniezione post-operatoria di 2500 UI, per 7+2 giorni.
I siti principali dell´intervento chirurgico sono stati colon-rettali, gastrici, epatici, colecistectomia o altri interventi biliari.
Il sessantanove percento dei pazienti sono stati sottoposti a chirurgia oncologica.
I pazienti sottoposti ad interventi chirurgici urologici (esclusi quelli sul rene) o ginecologici, a chirurgia laparoscopica o vascolare non sono stati inclusi nello studio.
In questo studio, l´incidenza di TEV totali è stata del 4,6% (47/1027) con fondaparinux, in confronto al 6,1% (62/1021) con dalteparina:
riduzione odd ratio (95%CI) = -25,8% (-49,7%, 9,5%).
La differenza nella frequenza di TEV totali tra i gruppi di trattamento, che non è stata statisticamente significativa, era principalmente dovuta alla riduzione di TVP distale.
L´incidenza di TVP sintomatica è risultata simile tra i due gruppi di trattamento:
6 pazienti (0,4%) nel gruppo di fondaparinux verso 5 pazienti (0,3%) nel gruppo di dalteparina.
Nell´ampio sottogruppo di pazienti sottoposti a chirurgia per patologie tumorali (69% della popolazione dei pazienti), la frequenza di TEV è stata del 4,7% nel gruppo di fondaparinux, in confronto al 7,7% del gruppo di dalteparina.
Sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti trattati con fondaparinux e nel 2,4% del gruppo trattato con dalteparina.
Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica ad alto rischio di complicanze tromboemboliche a causa di una ridotta mobilità nel corso di patologie acute:
In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 839 pazienti sono stati trattati da 6 a 14 giorni con fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o con placebo.
In questo studio sono stati inclusi pazienti di pertinenza medica in fase acuta, con età 60 anni, per i quali si prevedeva che fossero allettati per almeno quattro giorni, e ospedalizzati per insufficienza cardiaca congestizia classe III/IV NYHA e/o patologia respiratoria acuta e/o patologia acuta infettiva o infiammatoria.
Fondaparinux in confronto a placebo ha ridotto significativamente l´incidenza complessiva di TEV [18 pazienti (5,6%) vs 34 pazienti (10,5%), rispettivamente].
La maggioranza degli eventi sono stati TVP distale asintomatica.
Fondaparinux ha anche ridotto significativamente l´incidenza di EP considerata fatale [0 pazienti (0,0%) vs 5 pazienti (1,2%), rispettivamente].
Sanguinamenti gravi sono stati osservati in 1 paziente (0,2%) di ciascun gruppo.
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Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito (biodisponibilità assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux 2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche pari alla metà dei valori medi di Cmax vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione.
Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux è lineare in un range di dosi da 2 a 8 mg per via sottocutanea.
Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottiene da 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax e AUC di 1,3 volte.
La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell´anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:
Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) e Cmin (mg/l) - 0,14 (56%).
Nei pazienti con frattura dell´anca, associata all´età avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono:
Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).
Distribuzione Il volume di distribuzione di fondaparinux è limitato (7 - 11 litri).
In vitro, fondaparinux è altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4).
Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a ATIII, non è attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico.
Metabolismo Sebbene non completamente valutato, non c´è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi.
Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l´inibizione del metabolismo mediato da CYP.
Escrezione/eliminazione L´emivita di eliminazione (t½) è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani.
Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato.
Categorie particolari di pazienti:
Pazienti pediatrici - Fondaparinux non è stato studiato in questa classe di pazienti.
Pazienti anziani - La funzione renale può diminuire con l´età e pertanto la capacità di eliminazione di fondaparinux può essere ridotta nell´anziano.
In pazienti di età
> 75 anni sottoposti a intervento chirurgico, la clearance plasmatica stimata è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età
< 65 anni.
Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina
>80 ml/min), la clearance plasmatica è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
Nell´insufficienza renale grave (clearance della creatinina
<30 ml/min), la clearance plasmatica è approssimativamente 5 volte più bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita sono stati 29 h nei pazienti con insufficienza renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave.
Sesso - Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo.
Razza - Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica.
Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici.
Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici.
Peso corporeo - La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg).
Insufficienza epatica - La farmacocinetica di fondaparinux non è stata studiata nell´insufficienza epatica.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l´uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute egenotossicità.
Gli studi sull´animale sono insufficienti per quanto riguarda effetti di tossicità sulla riproduzione a causa dell´esposizione limitata.
Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico Sodio idrossido
In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali.
3 anni.
Non congelare.
Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago 27 gauge x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero bromobutilico o clorobutilico.
Arixtra è disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite con un sistema di sicurezza automatico di colore giallo.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
L´iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica.
Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per particelle e colorazione anomale.
Le istruzioni per l´autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.
Il sistema di protezione dell´ago della siringa preriempita di Arixtra è stato disegnato con un sistema di sicurezza automatico per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all´iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito
EU/1/02/206/005.008
Data di prima autorizzazione:
21 marzo 2002 Data dell´ultimo rinnovo:
21 marzo 2007
ND
1. DENOMINAZIONE
DEL MEDICINALE Arixtra 2,5
mg/0,5
ml soluzione iniettabile, siringa
preriempita.2. COMPOSIZIONE
QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita
(0,5 ml)
contiene 2,5
mg di fondaparinux sodico. Eccipienti: contiene
meno di 1
mmol
di sodio (23 mg)
per dose e, di conseguenza, esso è essenzialmente
privo di sodio.Per l´elenco
completo
degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile.La soluzione è un liquido
trasparente e incolore.4. INFORMAZIONI
CLINICHE 4.1
Indicazioni terapeutiche Prevenzione di Episodi Tromboembolici
Venosi (TEV) in pazienti
sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore
degli arti inferiori quali frattura dell´anca, chirurgia
maggiore del ginocchio o
chirurgia sostitutiva dell´anca. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici
Venosi (TEV) in pazienti
sottoposti a chirurgiaaddominale
considerati ad alto rischio di complicazioni
tromboemboliche,
quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale
per patologie tumorali
(vedere paragrafo 5-1). Prevenzione degli Episodi Tromboembolici
Venosi (TEV) in pazienti di
pertinenza medica consideratiad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o
disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie
acute. 4.2
Posologia e modo
di somministrazione Pazienti sottoposti a chirurgia
ortopedica maggiore o addominaleLa dose raccomandata
di fondaparinux è 2,5 mg somministrata
una volta al giorno dopo l´intervento
chirurgico tramite iniezione
sottocutanea. La dose iniziale deve essere somministrata
6 ore dopo la fine dell´intervento
chirurgico, una volta cheè stata assicurata l´emostasi. Il trattamento
deve essere continuato finché non diminuisce
il rischio di tromboembolismo venoso, di solito finché il paziente non riprende la
deambulazione,
almeno 5-9 giorni dopo
l´interventochirurgico.
Nella chirurgia dell´anca
il trattamento
con fondaparinux deve essere prolungato fino a ulteriori 24 giorni.
L´esperienza dimostra
che nei pazienti sottoposti a
chirurgia per frattura d´anca il rischio di TEV persiste oltre 9 giorni dopo
l´intervento chirurgico.
In questi pazienti l´uso di una profilassi
prolungata con fondaparinux dovrebbe essere presa in considerazione fino a
ulteriori 24 giorni (vedere paragrafo 5-1).Pazienti di pertinenza medica che
sono ad alto rischio di complicanze tromboemboliche sulla base di una
valutazione di rischio individualeLa dose raccomandata
di fondaparinux è di 2,5 mg una volta al giorno somministrata
tramite iniezione sottocutanea.
Nei pazienti di pertinenza medica
è stato clinicamente
studiato un trattamento delladurata di 6-14 giorni (vedere
paragrafo 5-1) Categorie particolari di pazientiNei pazienti sottoposti a chirurgia
ortopedica maggiore, il tempo
di somministrazione della prima
iniezione di fondaparinux richiede un rigido rispetto nei pazienti di età 75 anni e/o di peso
<50 kg e/o con insufficienza renale
con una clearance della creatinina compresa
tra 20 e 50 ml/min. La prima
somministrazione di fondaparinux
deve essere fatta non prima
di 6 ore dopo la fine dell´intervento
chirurgico.
L´iniezione non deve essere somministrata senza
che sia stata stabilita l´emostasi
(vedere paragrafo 4-4). Insufficienza renaleFondaparinux non dovrebbe essere
usato in pazienti con clearance della creatinina < 20ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa
tra 20 e 30 ml/min,
si raccomanda l´uso
di fondaparinux alla dose di 1,5 mg. Nei pazienti con clearance della
creatinina compresa
tra 30 e 50 ml/min,
l´uso di fondaparinux alla dose
di 1,5 mg può essere presa in considerazione per la profilassi a breve termine,
sulla base deirisultati di
modelli farmacocinetici.
Per la profilassi a lungo termine,
la dose di 1,5 mg dovrebbe essere considerata come
un´alternativa alla dose di 2,5
mg (vedere paragrafo 4-4). Insufficienza epaticaNon è necessario alcun aggiustamento
della dose.
Nei pazienti con
insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela
(vedere paragrafo 4-4). Pazienti pediatriciL´uso
di fondaparinux non è raccomandato
nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della
mancanzadi dati sulla sicurezza ed
efficacia (vedere paragrafo 4-3) Modo
di somministrazioneFondaparinux è da somministrarsi
tramite iniezione sottocutanea
profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve
alternare tra il lato sinistro e
destro anterolaterale e tra il lato sinistroe destro posterolaterale della parete
addominale.
Per evitare la perdita
di medicinale quando si usa la
siringa preriempita
non espellere le bolle d´aria dalla siringa prima dell´iniezione.
L´intera lunghezza dell´ago
deve essere inserita perpendicolarmente
in una plica cutanea tenuta tra
pollice e indice; laplica cutanea deve essere
mantenuta per tutta la durata
dell´iniezione. Per ulteriori istruzioni sull´impiego
e lo smaltimento
vedere paragrafo 6-6- 4.3 Controindicazioni - ipersensibilità nota al principio
attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;- sanguinamenti
in atto, clinicamente
significativi;- endocardite batterica acuta;- grave insufficienza renale
caratterizzata da clearance della creatinina < 20
ml/min. 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni d'impiego Fondaparinux è destinato solo
all´uso sottocutaneo.
Da non somministrare
per via intramuscolare. EmorragieFondaparinux deve essere usato con
cautela nei pazienti che hanno
un aumentato rischio di emorragie,
come quelli con disordini emorragici
congeniti o acquisiti (per esempio
conta piastrinica<50.000/mm3),
patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia
intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica
e in gruppi di pazienti speciali come
indicato di seguito. Sostanze che possono aumentare
il rischio di emorragia non
devono essere somministrate in
concomitanza a fondaparinux.
Tali
sostanze comprendono
desirudina, agenti fibrinolitici, antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, eparina,
eparinoidi o Eparine a Basso
Peso Molecolare (EBPM).
Se richiesta, una terapia concomitante
con antagonisti della vitamina K
deve essere somministrata
secondo le indicazioni del paragrafo 4-5- Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico,dipiridamolo,
sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel)
e FANS devono essere usati con cautela.
Se laco-somministrazione
è essenziale, è necessario uno
stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epiduraleNei pazienti sottoposti a chirurgia
ortopedica maggiore, con l´uso concomitante di
fondaparinux e anestesie spinali/epidurali o punture spinali non può essere
esclusa la comparsa
di ematomi
epidurali o spinali che possono dare luogo a paralisi
prolungate o permanenti.
Il
rischio di questi rari eventi può aumentare
con l´uso post-operatorio di cateteri epidurali
permanenti o con l´uso
concomitante di altri farmaci
che agiscono sull´emostasi. Pazienti anzianiLa popolazione anziana ha un aumentato
rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente
diminuisce con l´età,
i pazienti anziani possono
mostrare
una ridotta eliminazione e una aumentata
esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo
5-2).
Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani
(vedere paragrafo 4-2). Basso peso corporeoI pazienti con peso corporeo
< 50
kg hanno un aumentato
rischio di sanguinamento.
L´eliminazione
di fondaparinux diminuisce con il
peso.
Fondaparinux deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere
paragrafo 4-2). Insufficienza renaleE´ noto che fondaparinux viene
escreto principalmente dai reni.
I pazienti con clearance dellacreatinina <50
ml/min
hanno un aumentato rischio di sanguinamento e
dovrebbero essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4-2 e paragrafo
4-3). Insufficienza epatica graveNon è necessario alcun aggiustamento
della dose di fondaparinux.
Tuttavia l´uso di fondaparinux in
pazienti con insufficienza epatica grave deve essere considerato con cautela
a causa di un aumentato rischio
di sanguinamento dovuto alla
carenza dei fattori della
coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo
4-2). Pazienti con trombocitopenia indotta da eparinaFondaparinux non si lega al fattore
piastrinico 4 e non reagisce in
modo crociato con il siero di
pazienti con trombocitopenia
indotta da eparina (HIT) tipo II.
L´efficacia
e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state
studiate in modo formale. 4.5
Interazioni con altri medicinali
ed altre forme d´interazione La somministrazione
concomitante di fondaparinux e di
sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia
aumenta il rischio di sanguinamento
(vedere paragrafo 4-4). Anticoagulanti orali (warfarin),
inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam)
e digossina non hanno interagito con la farmacocinetica
di fondaparinux.
La dose di fondaparinux (10
mg)
negli studi di interazione era più alta della
dose raccomandata per le attuali
indicazioni.
Fondaparinux non influenza né l´attività INR di warfarin, né il
tempo di sanguinamento
sotto trattamento con acido
acetilsalicilico o piroxicam, né la farmacocinetica della
digossina allo steady state.Prosecuzione del trattamento
con un altro farmaco anticoagulanteSe la prosecuzione del trattamento
deve essere iniziata con una
eparina o con una EBPM, come
regola generale la prima
iniezione deve essere somministrata
1 giorno dopo l´ultima
iniezione difondaparinux.Se è richiesta la prosecuzione del
trattamento con un antagonista della vitamina
K, il trattamento con
fondaparinux deve essere continuato
finché non viene raggiunto il valore stabilito di INR. 4.6
Gravidanza ed allattamento Non esistono dati sufficienti
provenienti dall´uso di
fondaparinux in gravidanza.
Non sono disponibili dati clinici
sull´esposizione in gravidanza.
Gli studi
sull´animale sono insufficienti
per quanto riguardagli effetti su gravidanza, sviluppo
embrionale/fetale, parto e
sviluppo post-natale a causadell´esposizione
limitata.
Fondaparinux
non deve essere prescritto a donne gravide a
meno che non sia strettamente
necessario. Fondaparinux è escreto nel latte
del ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L´allattamento al seno non è
consigliato durante il trattamento
con fondaparinux.
L´assorbimento
orale da parte del bambino
è comunque improbabile. 4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari Non sono stati effettuati studi
sulla capacità di guidare veicoli
e sull´uso di
macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La sicurezza di fondaparinux 2,5
mg è stata valutata su 3-595 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica
maggiore degli arti inferiori
trattati fino a 9 giorni, in 327
pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d´anca
trattati per 3 settimane
successive a una profilassi
iniziale di 1 settimana, in 1-407
pazienti sottoposti a chirurgia addominale
trattati fino a 9 giorni, e in 425 pazienti di pertinenza
medica arischio di complicanze
tromboemboliche
trattati fino a 14 giorni. Le reazioni avverse segnalate dagli
sperimentatori
come almeno
possibilmente correlate con
fondaparinux sono presentate all'interno
di ciascun gruppo di frequenza (molto
comuni: 1/10; comuni:≥1/100, <1/10; non comuni:
1/1-000, <1/100; raro:
1/10-000, <1/1-000; molto raro:<1/10-000) e classificate per
organo in ordine decrescente di gravità; tali reazioni avverse devono essere
interpretate nel contesto chirurgico e medico.
| Organi/ApparatiClassificazione
MeDRA |
Effetti indesiderati in pazientisottoposti a chirurgia
ortopedica maggiore
degli arti inferiori e/o chirurgia addominale |
Effetti indesiderati inpazienti
di pertinenza medica |
| Infezioni ed infestazioni |
Rari:
infezione della feritachirurgica |
|
| Patologie del sistemaemolinfopoietico |
Comuni:
emorragia post-operatoria, anemiaNon comuni:
sangunamento (epistassi,
gastrointestinale, emottisi,
ematuria, ematomi)
trombocitopenia, porpora,
trombocitemia,
anomalie piastriniche,
alterazioni della coagulazione |
Comuni:
sanguinamento(ematomi,
ematuria, emottisi,
sanguinamento gengivale)
Non comuni: anemia |
| Disturbi del sistemaimmunitario |
Rari:
reazioni allergiche |
|
|
Disturbi del metabolismoe della nutrizione |
Rari:
ipopotassiemia |
|
|
Patologie del sistemanervoso |
Rari:
ansia, sonnolenza, vertigini,capogiri, cefalea, confusione |
|
|
Patologie vascolari |
Rari:
ipotensione |
|
|
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche |
Rari: dispnea, tosse |
Non comuni:
dispnea |
|
Patologiegastrointestinali |
Non comuni:
nausea, vomitoRari:
dolore addominale, dispepsia,
gastrite, stipsi, diarrea |
|
|
Patologie epatobiliari |
Non comuni:
aumento degli enzimiepatici, alterazione della
funzionalità epaticaRari:
bilirubinemia |
|
|
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo |
Non comuni:
rash, prurito, |
Non comuni:
rash, prurito |
|
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede
di somministrazione |
Non comuni:
edema, edemaperiferico, febbre, secrezione
della feritaRari:
dolore toracico, affaticamento,
vampate
di calore,dolore alle gambe,
edema genitale, arrossamenti,
sincope |
Non comuni:
dolore toracico |
In altri studi o nel corso dell'esperienza
post-marketing,
sono stati segnalati rari casi di sanguinamentiintracranici/intracerebrali e
retroperitoneali. 4.9 Sovradosaggio Dosi di fondaparinux superiori al regime
raccomandato possono portare a un aumentato
rischio di sanguinamento.
Non vi sono
antidoti noti al fondaparinux. Sovradosaggio associato a complicazioni
emorragiche deve comportare l´interruzione
del trattamentoe la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l´avvio
di una terapia appropriata quali emostasi
chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma
fresco, plasmaferesi.5. PROPRIET�€ FARMACOLOGICHE 5.1
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
agenti antitrombotici.
Codice ATC:
B01AX05. Effetti farmacodinamiciFondaparinux è un inibitore sintetico e
selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L´attività antitromboticadi fondaparinux è il risultato
dell´inibizione selettiva del
Fattore Xa mediata dall´antitrombina
III (ATIII).
Tramite il legame
selettivo con ATIII, fondaparinux
potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite
ATIII.
La neutralizzazione del
Fattore Xa interrompela cascata della coagulazione ematica
e inibisce sia la formazione di trombina
che lo sviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina
(Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alla dose di 2,5
mg,
fondaparinux non influenza i test di routine della coagulazione quali il Tempo
di tromboplastina parziale attivata
(aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo
diprotrombina
(PT)/International Normalised Ratio
(INR) nel plasma né il tempo
di sanguinamento o l´attività
fibrinolitica. Fondaparinux non reagisce in
modo crociato con il siero
di pazienti con trombocitopenia
indotta da eparina. Studi cliniciPrevenzione
del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti
sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore
degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni: il piano clinico di
fondaparinux è stato disegnato per dimostrare
l´efficacia di fondaparinux
nella prevenzione degli eventi tromboembolicivenosi (TEV), cioè trombosi
venosa profonda prossimale
e distale (TVP) ed embolia polmonare
(EP)in pazienti sottoposti a chirurgia
ortopedica maggiore degli arti
inferiori quali frattura dell´anca,chirurgia
maggiore del ginocchio o chirurgia
sostitutiva dell´anca.
Negli studi clinici controllati di faseII e III sono stati studiati oltre
8-000 pazienti (frattura dell´anca -
1-711, sostituzione dell´anca - 5-829, chirurgia
maggiore del ginocchio -
1-367).Fondaparinux 2,5
mg in monosomministrazione
giornaliera iniziata 6-8 ore dopo l´intervento chirurgico è stato confrontato con enoxaparina 40
mg in monosomministrazione
giornaliera iniziata 12 ore prima
dell´intervento chirurgico, o 30 mg due volteal giorno iniziata 12-24 ore dopo
l´intervento chirurgico. In un´analisi
aggregata di tali studi, il regime di dose raccomandato di
fondaparinux versusenoxaparina è stato associato a una diminuzione
significativa (54%-95% IC, 44%; 63%)
nell´incidenzadi TEV valutata fino all´11° giorno
dopo l´intervento chirurgico, indipendentemente
dal tipo diintervento effettuato.
La
maggioranza degli eventi �€œend-point�€� è stata diagnosticata con una venografia prefissata e risultò
composta principalmente
da TVP distale,
ma anche l´incidenza
di TVP prossimale risultò
significativamente ridotta.
L´incidenza di TEV sintomatico,
inclusa EP, non risultò significativamente
diversa tra i gruppi di trattamento. Negli studi versus enoxaparina 40
mg in monosomministrazione
giornaliera iniziata 12 ore prima
dell´intervento chirurgico, sanguinamenti
gravi sono stati osservati nel 2,8%
dei pazienti trattati con fondaparinux alla dose raccomandata
in confronto a 2,6% con enoxaparina. Prevenzione
del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti
sottoposti a chirurgia per frattura d´anca trattati fino a 24 giorni successivi
a una profilassi iniziale di 1
settimana:
in uno studio clinico randomizzato
in doppio cieco, 737 pazienti sono
stati trattati con fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione
giornaliera per 7±1 giorni dopo chirurgia per frattura d´anca.
Alla fine diquesto periodo, 656 pazienti sono stati
randomizzati
per ricevere fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione
giornaliera o placebo per ulteriori
21 ±2 giorni.
Fondaparinux ha dato una riduzione significativa dell´incidenza
globale del TEV in confronto a
placebo [3 pazienti (1,4%) vs 77
pazienti (35%), rispettivamente].
La maggioranza
(70/80) degli episodi di TEV
riportati erano casi di TVP asintomatica
rilevati flebograficamente.
Fondaparinux
ha dato anche una riduzione significativa dell´incidenza del TEV sintomatico
(TVP e/o EP) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pazienti, rispettivamente]
comprese
2 EP fatali riportate nel gruppo placebo.
I sanguinamenti
gravi, tutti in sede di interventochirurgico e nessuno fatale, sono stati
osservati in 8 pazienti (2,4%)
trattati con fondaparinux 2,5 mg in confronto a 2 (0,6%) con
placebo. Prevenzione
degli Episodi Tromboembolici Venosi
(TEV) in pazienti sottoposti a
chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni
tromboemboliche, quali pazienti
sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali:
in uno studio clinico in doppio cieco,2.927
pazienti sono stati randomizzati per
ricevere fondaparinux 2,5
mg una volta al giorno odalteparina 5000 UI una volta al
giorno, mediante una iniezione pre-operatoria di 2500 UI ed unaprima
iniezione post-operatoria di 2500 UI, per 7+2 giorni.
I siti principali dell´intervento chirurgico sono stati colon-rettali, gastrici,
epatici, colecistectomia
o altri interventi biliari.
Il sessantanove percento dei pazienti sono stati
sottoposti a chirurgia oncologica.
I
pazienti sottoposti ad interventichirurgici urologici (esclusi quelli
sul rene) o ginecologici, a chirurgia laparoscopica o vascolare non sono stati
inclusi nello studio.In questo studio, l´incidenza di TEV
totali è stata del 4,6% (47/1027) con fondaparinux, in confrontoal 6,1% (62/1021) con dalteparina:
riduzione odd ratio (95%CI) = -25,8%
(-49,7%, 9,5%).
La differenza nella frequenza di TEV totali tra i gruppi di trattamento, che non è
stata statisticamentesignificativa, era principalmente
dovuta alla riduzione di TVP
distale.
L´incidenza di TVP sintomaticaè risultata simile
tra i due gruppi di trattamento: 6 pazienti (0,4%) nel gruppo
di fondaparinux verso 5 pazienti (0,3%)
nel gruppo di dalteparina.
Nell´ampio
sottogruppo di pazienti sottoposti a chirurgia per patologie tumorali
(69% della popolazione dei pazienti), la frequenza di TEV è stata del 4,7% nelgruppo di fondaparinux, in confronto al 7,7% del gruppo di
dalteparina. Sanguinamenti
gravi sono stati osservati nel 3,4% dei
pazienti trattati con fondaparinux e nel 2,4% del gruppo trattato con
dalteparina. Prevenzione
degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti
di pertinenza medica ad alto rischio di complicanze
tromboemboliche a causa di una
ridotta mobilità nel corso dipatologie acute: In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 839 pazienti sono stati trattati da6 a 14 giorni con fondaparinux 2,5
mg una volta al giorno o con placebo.
In questo studio sono stati inclusi
pazienti di pertinenza medica in fase
acuta, con età 60 anni, per i
quali si prevedeva chefossero allettati per almeno
quattro giorni, e ospedalizzati per
insufficienza cardiaca congestizia classeIII/IV NYHA e/o patologia respiratoria
acuta e/o patologia acuta infettiva
o infiammatoria.Fondaparinux in confronto a placebo ha
ridotto significativamente l´incidenza
complessiva
di TEV [18 pazienti (5,6%) vs 34
pazienti (10,5%), rispettivamente].
La maggioranza degli eventi sono
stati TVP distale asintomatica.
Fondaparinux ha anche ridotto
significativamente l´incidenza di EP
consideratafatale
[0 pazienti (0,0%) vs 5 pazienti (1,2%), rispettivamente].
Sanguinamenti gravi sono stati
osservati in 1 paziente (0,2%) di ciascun gruppo. 5.2
Proprietà farmacocinetiche AssorbimentoDopo somministrazione
sottocutanea, fondaparinux viene completamente
e rapidamente assorbito(biodisponibilità assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux2,5
mg a soggetti giovani sani, il
picco della concentrazione plasmatica
(Cmax
media
= 0,34 mg/l)
si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche
pari alla metà dei valori
medidi Cmax
vengono raggiunte
25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica
di fondaparinux è lineare in un range
di dosi da 2 a 8 mgper via sottocutanea.
Dopo una dose
singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici
si ottieneda 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax
e
AUC di 1,3 volte. La
media (CV%) dei parametri
stimati di fondaparinux
allo steady state in pazienti
sottoposti a chirurgia sostitutiva dell´anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:Cmax
(mg/l)
- 0,39 (31%), Tmax
(h)
- 2,8 (18%) e Cmin
(mg/l)
- 0,14 (56%).
Nei pazienti con
frattura dell´anca, associata all´età
avanzata, le concentrazioni plasmatiche
di fondaparinux allo steady state
sono: Cmax
(mg/l)
- 0,50 (32%), Cmin
(mg/l)
- 0,19 (58%). DistribuzioneIl volume
di distribuzione di fondaparinux è limitato
(7 - 11 litri).
In vitro,
fondaparinux è altamente e specificamente
legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente
dalla concentrazione plasmatica (da
98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2
mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente
ad altre proteine plasmatiche, compreso
il fattore piastrinico 4 (PF4). Dato che fondaparinux non si lega
significativamente alle proteine del plasma salvo
che a ATIII, non è attesa nessuna interazione con altri farmaci
mediante
lo spostamento del legame
proteico. MetabolismoSebbene non completamente
valutato, non c´è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione
di metaboliti attivi.Fondaparinux non inibisce in vitro
il sistema CYP450 (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che
fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite
l´inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazioneL´emivita
di eliminazione (t½)
è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani
anziani.
Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come
composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici
- Fondaparinux non è stato studiato in
questa classe di pazienti. Pazienti anziani
- La funzione renale può diminuire
con l´età e pertanto la capacità di eliminazione
di fondaparinux può essere ridotta nell´anziano.
In pazienti di età >75 anni sottoposti a intervento chirurgico, la clearance
plasmatica stimata
è risultata da 1,2 a 1,4 volte più
bassa rispetto ai pazienticon età <65 anni. Insufficienza renale - Confrontata con
pazienti con funzioni renali normali
(clearance della creatinina>80
ml/min), la clearance plasmatica
è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei
pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80
ml/min)
e in media 2 volte più bassa in
pazienti con insufficienza renale moderata
(clearance della creatinina da 30 a
50 ml/min).
Nell´insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30
ml/min),
la clearance plasmatica
è approssimativamente
5 voltepiù bassa rispetto ai pazienti con
funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita
sonostati 29 h nei pazienti con
insufficienza renale moderata
e 72 h in quelli con insufficienza renale grave. Sesso Non è stata riscontrata
alcuna differenza tra i sessi dopo
aggiustamento in base al peso
corporeo. Razza
-Le differenze farmacocinetiche
dovute alla razza non sono state studiate in
maniera prospettica.
Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici
(giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico
diverso in confronto ai soggetti sani
caucasici.
Similmente,
nessuna differenza della clearance plasmatica
è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi
ortopedici. Peso corporeo-
La clearance plasmatica di
fondaparinux aumenta con il peso
corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Insufficienza epatica
- La farmacocinetica
di fondaparinux non è stata studiata nell´insufficienza epatica. 5.3
Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi
particolari per l´uomo
sulla base di studi convenzionali di farmacologia
di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Gli studi sull´animale
sonoinsufficienti per quanto riguarda
effetti di tossicità sulla
riproduzione a causa dell´esposizione limitata.6. INFORMAZIONI
FARMACEUTICHE 6.1
Elenco degli eccipienti Sodio cloruroAcqua per preparazioni iniettabiliAcido cloridricoSodio idrossido 6.2 Incompatibilità In assenza
di studi di compatibilità,
questo farmaco non deve essere
miscelato con altri
medicinali.6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni
per la conservazione Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del
contenitore Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago 27 gauge x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema
di bloccaggio del pistone in elastomero
bromobutilico o clorobutilico. Arixtra è disponibile in confezioni da
2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite
con un sistema di sicurezza automatico
di colore blu.
E´ possibile che non
tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6
Precauzioni particolari per lo
smaltimento e la manipolazione L´iniezione
sottocutanea viene somministrata come
con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere
esaminate visivamente
prima della somministrazione
per particelle e colorazione anomale. Le istruzioni per l´autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema
di protezione dell´ago della siringa preriempita
di Arixtra è stato disegnato con un sistema
di sicurezza automatico per
proteggere dalle punture accidentali
da ago in seguito all´iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti
derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti
in conformità ai requisiti di legge
locali.7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford MiddlesexUB6 0NN Regno Unito8. NUMERO(I) DELL´ AUTORIZZAZIONE
(DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL´IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/02/206/001.0049. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL´ AUTORIZZAZIONE Data di prima
autorizzazione: 21 marzo 2002Data dell´ultimo rinnovo:
21 marzo 200710. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni
più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali
(EMEA):
http://www.emea.europa.eu
1. DENOMINAZIONE
DEL MEDICINALE Arixtra 5
mg/0,4
ml soluzione iniettabile, siringa
preriempita.2. COMPOSIZIONE
QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita
contiene 5 mg di fondaparinux sodico in 0,4 ml di soluzione
iniettabile Eccipienti: contiene
meno di 1
mmol
di sodio (23 mg)
per dose e, di conseguenza, esso è essenzialmente
privo di sodio. Per l´elenco
completo
degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile.La soluzione è un liquido trasparente e
incolore o giallo chiaro.4. INFORMAZIONI
CLINICHE 4.1
Indicazioni terapeutiche Trattamento
della Trombosi venosa profonda (TVP)
e dell´Embolia
Polmonare (EP) acuta, eccetto nei
pazienti emodinamicamente
instabili o che richiedono trombolisi
o embolectomia
polmonare. 4.2
Posologia e modo
di somministrazione La dose raccomandata
di fondaparinux è 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo 50, 100 kg) una volta al giorno somministrata
tramite iniezione sottocutanea.
Per i pazienti con peso corporeo < 50 kgla dose raccomandata
è 5 mg.
Per i pazienti con peso corporeo > 100 kg, la dose raccomandata
è 10mg. Il trattamento
deve essere continuato per almeno 5 giorni finché non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale
(INR compreso
tra 2 e 3).
Un trattamento
anticoagulante orale concomitante
deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore.
La durata
media del trattamento
neglistudi clinici è stata di 7 giorni, e l´esperienza
clinica per un trattamento superiore
a 10 giorni è limitata. Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani -
Non è necessario alcun aggiustamento
del dosaggio.
Nei pazienti di età
75 annifondaparinux deve essere usato con
cautela, in quanto la funzione renale
diminuisce con l´età
(vedere paragrafo 4-4). Insufficienza renale -
Fondaparinux deve essere usato con
cautela nei pazienti con
insufficienza renale moderata (vedere
paragrafo 4-4). Non c´è esperienza in sottopopolazioni
di pazienti che abbiano sia un elevato peso corporeo (> 100 kg)che un´insufficienza
renale moderata (clearance della
creatinina 30-50 ml/min)
In questa sottopopolazione, dopo un´iniziale
dose giornaliera di 10
mg,
deve essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera fino a
7,5 mg,
sulla base di
modelli farmacocinetici
(vedere paragrafo4.4).Fondaparinux non deve essere usato in
pazienti con insufficienza renale
grave (clearance della creatinina < 30 ml/min)
(vedere paragrafo 4-3).Insufficienza epatica: non è necessario
alcun aggiustamento della dose.
Nei
pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con
cautela (vedere paragrafo 4-4 ). Pazienti pediatrici -
L´uso
di fondaparinux non è raccomandato nei
bambini
al di sotto di 17 anni a causa della mancanza
di dati sulla sicurezza ed efficacia
(vedere paragrafo 4-3). Modo
di somministrazioneFondaparinux è da somministrarsi
tramite iniezione sottocutanea
profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve
alternare tra il lato sinistro e
destro anterolaterale e tra il lato sinistroe destro posterolaterale della parete
addominale.
Per evitare la perdita
di medicinale quando si usa la
siringa preriempita
non espellere le bolle d´aria dalla siringa prima dell´iniezione.
L´intera lunghezza dell´ago
deve essere inserita perpendicolarmente
in una plica cutanea tenuta tra
pollice e indice; laplica cutanea deve essere
mantenuta per tutta la durata dell´iniezione. Per ulteriori istruzioni sull´impiego
e lo smaltimento
vedere paragrafo 6-6- 4.3 Controindicazioni - ipersensibilità nota al principio
attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;- sanguinamenti
in atto, clinicamente significativi;- endocardite batterica acuta;- grave insufficienza renale (clearance
della creatinina < 30 ml/min). 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni d'impiegoFondaparinux è destinato solo all´uso
sottocutaneo.
Da non somministrare
per via intramuscolare.
L´esperienza
del trattamento con fondaparinux di pazienti emodinamicamente
instabili è limitata e nonc´è alcuna
esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi,
embolectomia
o inserimento di filtricavali. EmorragieFondaparinux deve essere usato con
cautela nei pazienti che hanno un aumentato
rischio di emorragie, come
quelli con disordini emorragici
congeniti o acquisiti (per esempio
conta piastrinica< 50.000/mm3),
patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia
intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica
e in gruppi di pazienti speciali come
indicato di seguito. Come
per altri anticoagulanti, fondaparinux deve essere
usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento
chirurgico (< 3 giorni) e soltanto
una volta ristabilita l´emostasi
chirurgica. Sostanze che possono aumentare
il rischio di emorragia non devono
essere somministrate in concomitanza
a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono
desirudina, agenti fibrinolitici, antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, eparina,
eparinoidi o Eparine a Basso Peso
Molecolare (EBPM).
Durante il trattamento
del TEV, una terapia concomitante
con antagonisti della vitamina K deve
essere somministrata secondo le
indicazioni del paragrafo 4-5- Altri farmaci
antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo,
sulfinpirazone, ticlopidina o
clopidogrel) e FANS devono essere usaticon cautela.
Se una loro contemporanea
somministrazione
è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epiduraleNei pazienti che ricevono fondaparinux
per il trattamento
del TEV, anziché per la profilassi, non deve essere usata l´anestesia
spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico. Pazienti anzianiLa popolazione anziana ha un aumentato
rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente
diminuisce con l´età,
i pazienti anziani possono
mostrare
una ridotta eliminazione e una aumentata
esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5-2).
L´incidenza di emorragia
nei pazientiche hanno ricevuto i dosaggi raccomandati
per il trattamento
della TVP o EP e di età < 65 anni, 65-75e > 75 anni è stata del 3,0%, 4,5% e
6,5%, rispettivamente.
Le
corrispondenti incidenze nei pazientiche hanno ricevuto i dosaggi raccomandati
di enoxaparina per il trattamento
della TVP sono state del2,5%, 3,6% e 8,3% rispettivamente,
mentre le incidenze nei pazienti che
hanno ricevuto i dosaggi raccomandati
di ENF per il trattamento dell´EP
sono state del 5,5%, 6,6%e 7,4%,
rispettivamente.
fondaparinux deve
essere usato con cautela nei pazienti
anziani (vedere paragrafo 4-2). Basso peso corporeoL´esperienza clinica in pazienti con
peso corporeo < 50 kg è limitata.
In
questi pazienti fondaparinux deve essere usato con cautela alla dose giornaliera
di 5 mg.
(vedere paragrafo 4-2 e 5-2) Insufficienza renaleIl rischio di emorragia
aumenta con l´aumentare
dell´insufficienza renale.
E´ noto che fondaparinuxviene escreto principalmente
per via renale.
L´incidenza
di emorragie nei pazienti che hanno
ricevuto i dosaggi raccomandati per
il trattamento di TVP o EP con funzione renale normale,
lieve insufficienza renale, moderata
insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0% (34/1132),
4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente.
Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento
della TVP sono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18)
rispettivamente, e nei pazienti che
hannoricevuto i dosaggi raccomandati
di eparina non frazionata per il
trattamento dell´EP
sono state del6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28),
rispettivamente.
Fondaparinux è
controindicato nell´insufficienza
renale grave (clearance della creatinina < 30
ml/min)
e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale
moderata (clearance della creatinina
30-50 ml/min).
La durata del trattamento non deve
superare quella studiata nel corso
dei trial clinici (inmedia
7 giorni) (vedere paragrafi 4-2, 4-3 e 5-2).
Non c´è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia
elevato peso corporeo (> 100 kg) che insufficienza renale
moderata (clearance dellacreatinina 30-50
ml/min).
Fondaparinux deve essere usato con attenzione in questi pazienti.
Dopo un´iniziale
dose giornaliera di 10 mg,
una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5
mg può essere presa in considerazione, sulla base di
modelli farmacocinetici
(vedere paragrafo 4-2). Insufficienza epatica graveL´uso
di fondaparinux deve essere considerato con
cautela a causa di un aumentato
rischio di sanguinamento dovuto alla
carenza dei fattori della coagulazione
nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4-2). Pazienti con trombocitopenia indotta da
eparinaFondaparinux non si lega al fattore
piastrinico 4 e non provoca reazioni
crociate con il siero di pazienti affetti da trombocitopenia
indotta da eparina (HIT) tipo II.
L´efficacia
e la sicurezza di fondaparinuxnon sono state formalmente
studiate nei pazienti con HIT tipo II. 4.5 Interazioni
con altri medicinali ed altre forme d´interazione La somministrazione
concomitante di fondaparinux e di
sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia
aumenta il rischio di sanguinamento
(vedere paragrafo 4-4). Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito
con la farmacocinetica di
fondaparinux; alla dose di 10
mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il
monitoraggio (INR)
dell´attività anticoagulante di warfarin. Inibitori piastrinici (acido
acetilsalicilico), FANS (piroxicam)
e la digossina non hanno interagito conla farmacocinetica
di fondaparinux.
Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il
tempo di sanguinamento
durante il trattamento con acido
acetilsalicilico o piroxicam, né la
farmacocinetica
della digossina allo steady state.4.6 Gravidanza
ed allattamento Non sono disponibili dati clinici sull´esposizione
in gravidanza.
Gli studi su animali
sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale,
parto e sviluppo post-natale acausa dell´esposizione
limitata.
fondaparinux non deve
essere prescritto durante la gravidanza se nonin caso di assoluta necessità. Fondaparinux è escreto nel latte del
ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L´allattamento al seno non è consigliato
durante il trattamento con
fondaparinux.
L´assorbimento
orale da parte del bambino
è comunque improbabile. 4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla
capacità di guidare veicoli e sull´uso
di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La sicurezza di fondaparinux è stata
valutata in 2-517 pazienti trattati
per tromboembolismo venoso e trattati con fondaparinux per una
media
di 7 giorni.
Le reazioni avverse più comuni
sono state le complicanze
emorragiche (vedere paragrafo 4-4). Le reazioni avverse segnalate dagli
sperimentatori
come almeno
possibilmente correlate con
fondaparinux sono presentate all'interno
di ciascun gruppo di frequenza (molto
comune: ≥1/10; comune: 1/100, < 1/10; non comune: 1/1-000,
< 1/100; raro:
1/10-000, < 1/1-000; molto
raro:<1/10-000) e
classificate per organo in ordine decrescente di gravità.
|
Organi/Apparati ClassificazioneMedDRA |
Effetti indesiderati in pazienti
trattati per TVP(1) |
|
Patologie del sistema
emolinfopoietico |
Comuni: sanguinamento
(gastrointestinale, ematuria,ematoma,
epistassi, emottisi, emorragia
utero-vaginale, emartrosi,
oculare, porpora, lividi)Non comuni: anemia,
trombocitopeniaRari:
altri sanguinamenti
(epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia |
|
Disturbi del sistema
immunitario |
Rari:
reazioni allergiche |
|
Disturbi del metabolismo e
dellanutrizione |
Rari: aumento
dell´azoto non proteico
(2) |
|
Patologie del sistema nervoso |
Non comuni:
cefaleaRari:
capogiri |
|
Patologie gastrointestinali |
Non comuni:
nausea, vomito |
|
Patologie epatobiliari |
Non comuni:
alterazione della funzionalità
epatica |
|
Patologie della cute e del
tessutosottocutaneo |
Rari:
rash eritematoso |
|
Patologie sistemiche e
condizionirelative alla sede di
somministrazione |
Non comuni:
dolore, edema Rari:
reazione al sito di iniezione |
(1) Reazioni avverse
isolate non sono state considerate, a meno
che non fossero clinicamente
rilevanti.(2) Con azoto non proteico
si intende urea, acido urico, aminoacidi,
ecc.... 4.9 Sovradosaggio Dosi di fondaparinux superiori al regime
raccomandato possono portare a un aumentato
rischio di sanguinamento.Non sono
vi sono antidoti noti al fondaparinux.Il sovradosaggio associato a complicazioni
emorragiche
deve comportare l´interruzione
deltrattamento
e la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l´avvio
di una terapia appropriata quali emostasi
chirurgica, trasfusione di sangue,
trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.5. PROPRIET�€ FARMACOLOGICHE 5.1
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
agenti antitrombotici.
Codice ATC
Proposto: B01AX05. Effetti
farmacodinamici Fondaparinux è un inibitore sintetico e
selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L´attività antitromboticadi fondaparinux è il risultato
dell´inibizione selettiva del
Fattore Xa mediata dall´antitrombina
III (antitrombina).
Tramite
il legame selettivo con antitrombina, fondaparinux
potenzia (circa 300 volte)la neutralizzazione naturale del
fattore Xa tramite antitrombina.
La
neutralizzazione del Fattore Xa interrompe
la cascata della coagulazione ematica
e inibisce sia la formazione di trombina
che losviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina
(Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alle dosi usate per il trattamento,
fondaparinux non influenza, in misura
clinicamente rilevante, i testdi routine della coagulazione quali il
Tempo di tromboplastina
parziale attivata (aPTT), il tempo di
coagulazione attivata (ACT) o il tempo
di protrombina
(PT)/International Normalised Ratio
(INR) nel plasma né il tempo
di sanguinamento o l´attività fibrinolitica.
A dosi più alte possono verificarsimoderati
cambiamenti
dell´aPTT.
Alla dose di 10 mg usata
negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente
l´attività anticoagulante (INR) di
warfarin. Fondaparinux non reagisce in
modo crociato con il siero
di pazienti con trombocitopenia
indotta da eparina. Studi cliniciIl programma
clinico di fondaparinux nel trattamento
del tromboembolismo venoso è stato disegnatoper dimostrare
l´efficacia di fondaparinux nel trattamento
della Trombosi Venosa Profonda (TVP)
e l´Embolia
Polmonare (EP).
Più di 4-874 pazienti
sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase IIe III. Trattamento della Trombosi
Venosa ProfondaIn uno studio clinico randomizzato
in doppio cieco condotto in pazienti
con diagnosi confermata diTVP acuta sintomatica,
fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo 50
kg, 100 kg) o 10
mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno è stato confrontato con
enoxaparina sodica 1 mg/kg
s.c.
due volte al giorno.
Sono stati
trattati 2-192 pazienti in totale; inentrambi
i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno
5 giorni e fino a 26 giorni (in media
7 giorni).
Entrambi i gruppi di
trattamento hanno ricevuto una
terapia con un antagonista della vitamina
K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima
somministrazione
del farmaco in studio e continuata
per90 7 giorni, con aggiustamenti
regolari della dose per raggiungere
valori di INR di 2–3- L´obiettivo primario
di efficacia composito era la
recidiva sintomatica
confermata di TEV non fatale e TEV
fatale riferita fino al giorno 97- Il trattamento
con fondaparinux ha dimostrato
di non essere inferiore a enoxaparina (incidenza di TEV del 3,9% e 4,1%,
rispettivamente). Sanguinamenti
gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell´1,1%
dei pazienti con fondaparinux, rispetto
all´1,2% con enoxaparina. Trattamento dell´Embolia PolmonareUno studio clinico randomizzato
in aperto è stato condotto in
pazienti con EP acuta sintomatica.
La
diagnosi era stata confermata da test
strumentali
(scintigrafia polmonare, angiografia
polmonare oTAC spirale).
I pazienti che
richiedevano trombolisi o embolectomia
o filtri cavali sono stati esclusi.
Ipazienti randomizzati
potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening
ma i pazientitrattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti per più di 24 ore o con
ipertensione non controllata sono stati esclusi.
fondaparinux alle dosi di 5
mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5
mg (peso corporeo 50
kg, 100
kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno è stato confrontato con
eparinanon frazionata e.v.
in bolo (5-000 UI)
seguito da infusione e.v.
continua
aggiustata per mantenere 1,5 –2,5 volte il valore controllato di
aPTT.
Sono stati trattati 2-184
pazienti in totale; in entrambi i
gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno
5 giorni e fino a 22 (in media 7
giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento
hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti
della vitamina K generalmente
iniziataentro 72 ore dalla prima
somministrazione del
farmaco in studio e continuata per 90 7 giorni, con aggiustamenti regolari
della dose per raggiungere valori di INR di 2–3- L´obiettivo primario diefficacia composito
è stato la recidiva sintomatica
confermata
di TEV non fatale e TEV fatale
riferitafino al giorno 97- Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato
di non essere inferiore all´eparina
non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente). Sanguinamenti
gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell´1,3%
dei pazienti con fondaparinux, rispetto all´1,1% con eparina non frazionata. 5.2
Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica
di fondaparinux sodico è ricavata dalle concentrazioni plasmatiche
di fondaparinux quantificate attraverso l´attività
anti fattore Xa.
Soltanto il
fondaparinux può essere usato per calibrarei saggi anti-Xa (gli standard
internazionali di eparina o EBPM non sono appropriati per questo uso).
Come
risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime
in milligrammi
(mg). AssorbimentoDopo somministrazione
sottocutanea, fondaparinux viene completamente
e rapidamente assorbito(biodisponibilità assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux2,5
mg a soggetti giovani sani, il
picco della concentrazione plasmatica
(Cmax
media
= 0,34 mg/l)
si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche
pari alla metà dei valori
medidi Cmax
vengono raggiunte
25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica
di fondaparinux è lineare in un range
di dosi da 2 a 8 mgper via sottocutanea.
Dopo una dose
singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici
si ottieneda 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax
e
AUC di 1,3 volte. La
media (CV%) dei parametri
stimati di fondaparinux
allo steady state in pazienti
sottoposti a chirurgia sostitutiva dell´anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:Cmax
(mg/l)
- 0,39 (31%), Tmax
(h)
- 2,8 (18%) e Cmin
(mg/l)
- 0,14 (56%).
Nei pazienti con
frattura dell´anca, associata all´età
avanzata, le concentrazioni plasmatiche
di fondaparinux allo steady state
sono: Cmax
(mg/l)
- 0,50 (32%), Cmin
(mg/l)
- 0,19 (58%). Nel trattamento
della TVP e EP nei pazienti cui era
stato somministrato fondaparinux alle
dosi di 5 mg(peso corporeo < 50 kg), 7,5
mg (peso corporeo 50, 100 kg)
o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno, le dosi aggiustate in
base al peso hanno fornito un´esposizione
confrontabile tratutte le categorie di peso corporeo.
Le
medie (CV%)
dei parametri stimati
di fondaparinux allo steady state in pazienti con TEV che hanno ricevuto
fondaparinux al regime
posologico proposto di 1 volta al giorno sono: Cmax
(mg/l)
- 1,41 (23%), Tmax
(h)
- 2,4 (8%) e Cmin
(mg/l)
- 0,52 (45%).
Il 5° e il 95°
percentile associati sono, rispettivamente,
0,97 e 1,92 per Cmax
(mg/l),
e 0,24 e 0,95 per Cmin
(mg/l). DistribuzioneIl volume
di distribuzione di fondaparinux è limitato
(7 - 11 litri).
In vitro,
fondaparinux è altamente e specificamente
legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente
dalla concentrazione plasmatica (da
98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2
mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente
ad altre proteine plasmatiche, compreso
il fattore piastrinico 4 (PF4).Dato che fondaparinux non si lega
significativamente alle proteine del
plasma salvo che aantitrombina,
non è attesa nessuna interazione con altri
farmaci
mediante lo spostamento
del legame proteico. MetabolismoSebbene non completamente
valutato, non c´è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione
di metaboliti attivi. Fondaparinux non inibisce in vitro
il sistema CYP450 (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che
fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite
l´inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazioneL´emivita
di eliminazione (t½)
è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani
anziani.
Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come
composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici
- Fondaparinux non è stato studiato in
questa classe di pazienti. Pazienti anziani -
La funzione renale può diminuire
con l´età e pertanto la capacità di eliminazione
di fondaparinux può essere ridotta nell´anziano.
In pazienti di età > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano
ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmaticastimata
è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età < 65 anni.
.
Un modello simile
è stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Insufficienza renale - Confrontata con
pazienti con funzioni renali normali
(clearance della creatinina> 80
ml/min)
sottoposti a chirurgia ortopedica che
avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica
è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve
(clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min)
e in media 2 volte più bassa in
pazienti con insufficienza renale moderata
(clearance della creatinina da 30 a
50 ml/min).
Nell´insufficienza renale grave(clearance della creatinina < 30
ml/min),
la clearance plasmatica
è approssimativamente
5 volte più bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita
sono stati29 h nei pazienti con insufficienza
renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave.
Un
modello simile
è stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Peso corporeo - La clearance plasmatica
di fondaparinux aumenta con il peso
corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Sesso -
Non è stata riscontrata nessuna
differenza tra i sessi dopo aggiustamento
in base al peso corporeo. Razza - Le differenze farmacocinetiche
dovute alla razza non sono state studiate in
manieraprospettica.
Tuttavia, studi effettuati
su soggetti sani asiatici
(giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico
diverso in confronto ai soggetti sani
caucasici.
Similmente,
nessuna differenza della clearance plasmatica
è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi
ortopedici. Insufficienza epatica
- La farmacocinetica
di fondaparinux non è stata studiata nell´insufficienza epatica. 5.3
Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi
particolari per l´uomo
sulla base di studi convenzionali di farmacologia
di sicurezza e genotossicità.
Gli studi per dosi ripetute e tossicità della
riproduzione non hanno rivelato particolari rischi
ma non hanno fornito
adeguata documentazione sui
margini disicurezza a
causa della limitata esposizione nell´animale.6. INFORMAZIONI
FARMACEUTICHE 6.1
Elenco degli eccipienti Sodio cloruroAcqua per preparazioni iniettabiliAcido cloridricoSodio idrossido 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità,
questo farmaco non deve essere
miscelato con altri
medicinali. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni
per la conservazione Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del
contenitore Vetro tipo I (1
ml)
munito di un ago calibro 27 x 12,7
mm e sono bloccate da un sistema
di bloccaggio del pistone in elastomero
clorobutilico. Arixtra 5
mg/0,4
ml è disponibile in confezioni da 2,
7, 10 e 20 siringhe preriempite
con un sistema di sicurezza automatico
di colore arancio.
E´ possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate. 6.6 Precauzioni
particolari per lo smaltimento e la manipolazione L´iniezione
sottocutanea viene somministrata come
con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere
esaminate visivamente
prima della somministrazione
per controllare l´eventuale presenza
di particolato e decolorazione. Le istruzioni per l´autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema
di protezione dell´ago della siringa preriempita
di Arixtra è stato disegnato con un sistema
di sicurezza automatico per
proteggere dalle punture accidentali
da ago in seguito all´iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti
derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti
in conformità ai requisiti di legge
locali.
Questo medicinale
è soltanto per uso singolo.7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford MiddlesexUB6 0NN Regno Unito8. NUMERO(I) DELL´ AUTORIZZAZIONE
(DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL´IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/02/206/009.011, 0189. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL´ AUTORIZZAZIONE Data di prima
autorizzazione: 21 marzo 2002Data dell´ultimo rinnovo:
21 marzo 200710. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni
più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali
(EMEA):
http://www.emea.europa.eu1. DENOMINAZIONE
DEL MEDICINALE Arixtra 7,5
mg/0,6
ml soluzione iniettabile, siringa
preriempita.2. COMPOSIZIONE
QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita
contiene 7,5 mg di fondaparinux sodico in 0,6
ml di soluzione iniettabile Eccipienti: contiene
meno di 1
mmol
di sodio (23 mg)
per dose e, di conseguenza, esso è essenzialmente
privo di sodio. Per l´elenco
completo
degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile.La soluzione è un liquido trasparente e
incolore o giallo chiaro.4. INFORMAZIONI
CLINICHE 4.1
Indicazioni terapeutiche Trattamento
della Trombosi venosa profonda (TVP)
e dell´Embolia
Polmonare (EP) acuta eccetto nei
pazienti emodinamicamente
instabili o che richiedono trombolisi
o embolectomia
polmonare. 4.2
Posologia e modo
di somministrazione La dose raccomandata
di fondaparinux è 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo 50, 100 kg) una volta al giorno somministrata
tramite iniezione sottocutanea.
Per i pazienti con peso corporeo < 50 kgla dose raccomandata
è 5 mg.
Per i pazienti con peso corporeo > 100 kg, la dose raccomandata
è 10mg.Il trattamento
deve essere continuato per almeno 5 giorni finché non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale
(INR compreso
tra 2 e 3).
Un trattamento
anticoagulante orale concomitante
deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore.
La durata
media del trattamento
neglistudi clinici è stata di 7 giorni, e l´esperienza
clinica per un trattamento superiore
a 10 giorni è limitata. Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani -
Non
è necessario alcun aggiustamento del
dosaggio.
Nei pazienti di età 75 annifondaparinux deve essere usato con
cautela, in quanto la funzione renale
diminuisce con l´età
(vedere paragrafo 4-4). Insufficienza renale -
Fondaparinux deve essere usato con
cautela nei pazienti con
insufficienza renale moderata (vedere
paragrafo 4-4). Non c´è esperienza in sottopopolazioni
di pazienti che abbiano sia un
elevato peso corporeo (> 100kg.) che un´insufficienza
renale moderata (clearance
della creatinina 30-50 ml/min).
In questa sottopopolazione, dopo un´iniziale
dose giornaliera di 10
mg,
deve essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera fino al
7,5 mg,
sulla base di
modelli farmacocinetici
(vedere paragrafo4.4).Fondaparinux non deve essere usato in
pazienti con insufficienza renale
grave (clearance della creatinina < 30ml/min)
(vedere paragrafo 4,3).Insufficienza epatica - Non è necessario
alcun aggiustamento della dose.
Nei
pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con
cautela (vedere paragrafo 4-4). Pazienti pediatrici
- L´uso
di fondaparinux non è raccomandato
nei bambini
al di sotto di 17 anni a causa della mancanza
di dati sulla sicurezza ed efficacia
(vedere paragrafo 4-3).Modo
di somministrazioneFondaparinux è da somministrarsi
tramite iniezione sottocutanea
profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve
alternare tra il lato sinistro e
destro anterolaterale e tra il lato sinistroe destro posterolaterale della parete
addominale.
Per evitare la perdita
di medicinale quando si usa la
siringa preriempita
non espellere le bolle d´aria dalla siringa prima dell´iniezione.
L´intera lunghezza dell´ago
deve essere inserita perpendicolarmente
in una plica cutanea tenuta tra
pollice e indice; laplica cutanea deve essere
mantenuta per tutta la durata dell´iniezione. Per ulteriori istruzioni sull´impiego
e lo smaltimento
vedere paragrafo 6-6- 4.3 Controindicazioni - ipersensibilità nota al principio
attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;- sanguinamenti
in atto, clinicamente significativi;- endocardite batterica acuta;- grave insufficienza renale (clearance
della creatinina <30 ml/min). 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni d'impiegoFondaparinux è destinato solo all´uso
sottocutaneo.
Da non somministrare
per via intramuscolare.
L´esperienza
del trattamento con fondaparinux di pazienti emodinamicamente
instabili è limitata e nonc´è alcuna
esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi,
embolectomia
o inserimento di filtricavali. EmorragieFondaparinux deve essere usato con
cautela nei pazienti che hanno un aumentato
rischio di emorragie, come
quelli con disordini emorragici
congeniti o acquisiti (per esempio
conta piastrinica < 50000/mm3),
patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia
intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica
e in gruppi di pazienti speciali come
indicato di seguito. Come
per altri coagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti
che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (< 3 giorni)
e soltanto una volta ristabilita l´emostasi
chirurgica. Sostanze che possono aumentare
il rischio di emorragia non devono
essere somministrate in concomitanza
a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono
desirudina, agenti fibrinolitici, antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, eparina,
eparinoidi o Eparine a Basso Peso
Molecolare (EBPM).
Durante il trattamento
del TEV, una terapia concomitante
con antagonisti della vitamina K deve
essere somministrata secondo le
indicazioni del paragrafo 4-5- Altri farmaci
antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo,
sulfinpirazone, ticlopidina o
clopidogrel) e FANS devono essere usaticon cautela.
Se una loro contemporanea
somministrazione
è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epiduraleNei pazienti che ricevono fondaparinux
per il trattamento
del TEV, anziché per la profilassi, non deve essere usata l´anestesia
spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico. Pazienti anzianiLa popolazione anziana ha un aumentato
rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente
diminuisce con l´età,
i pazienti anziani possono
mostrare
una ridotta eliminazione e una aumentata
esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5-2 ).
L´incidenza di emorragia
nei pazientiche hanno ricevuto i dosaggi raccomandati
per il trattamento
della TVP o EP e di età < 65 anni, 65-75e > 75 anni è stata del 3,0%, 4,5% e
6,5% rispettivamente.
Le
corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati
di enoxaparina per il trattamento
della TVP sono state del2,5%, 3,6%, e 8,3% rispettivamente,
mentre le incidenze nei pazienti che
hanno ricevuto i dosaggi raccomandati
di ENF per il trattamento dell´EP
sono state del 5,5%, 6,6% e 7,4%
rispettivamente.
Fondaparinux deve
essere usato con cautela nei
pazienti anziani (vedere paragrafo 4-2). Basso peso corporeoL´esperienza clinica in pazienti con
peso corporeo <50 kg, è limitata.
In
questi pazienti fondaparinux deve essere usato con cautela alla dose giornaliera
di 5mg (vedere paragrafo 4-2 e 5-2). Insufficienza renaleIl rischio di emorragia
aumenta con l´aumentare
dell´insufficienza renale.
E´ noto che fondaparinuxviene escreto principalmente
per via renale.
L´incidenza
di emorragie nei pazienti che hanno
ricevuto i dosaggi raccomandati per
il trattamento della TVP
o EP con funzione renale normale,
lieveinsufficienza renale,
moderata insufficienza renale e grave
insufficienza renale sono state del 3,0%,
(34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente.
Le corrispondenti incidenzenei pazienti che hanno ricevuto i
dosaggi raccomandati
di enoxaparina per il trattamento
della TVPsono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente,
e neipazienti che hanno ricevuto i dosaggi
raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento
dell´EP sono state del 6,9% (36/523),
3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e
10,7% (3/28) rispettivamente.
Fondaparinux è controindicato nell´insufficienza renale grave (clearance della creatinina
< 30
ml/min)e deve essere usato con cautela nei
pazienti con insufficienza renale
moderata (clearance dellacreatinina 30-50
ml/min).
La durata del trattamento non deve superare quella
studiata nel corso deglistudi clinici (in
media 7 giorni) (vedere paragrafi
4-2, 4-3 e 5-2) Non c´è esperienza in sottopopolazionidi pazienti che abbiano sia elevato
peso corporeo (> 100 kg.) che
insufficienza renale moderata
(clearance della creatinina 30-50 ml-min).
Fondaparinux deve essere usato con
attenzione in questi pazienti.
Dopo un´iniziale dose giornaliera di 10
mg,
una riduzione della dose giornaliera fino a7,5
mg può essere presa in
considerazione sulla base di modelli farmacocinetici
(vedere paragrafo 4-2) Insufficienza epatica graveL´uso
di fondaparinux dovrebbe essere considerato
con cautela a causa di un aumentato
rischio di sanguinamento dovuto alla
carenza dei fattori della coagulazione
nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4-2). Pazienti con trombocitopenia indotta da
eparinaFondaparinux non si lega al fattore
piastrinico 4 e non provoca reazioni
crociate con il siero di pazienti affetti da trombocitopenia
indotta da eparina (HIT) tipo II.
L´efficacia
e la sicurezza di fondaparinuxnon sono state formalmente
studiate nei pazienti con HIT tipo II. 4.5 Interazioni
con altri medicinali ed altre forme d´interazione La somministrazione
concomitante di fondaparinux e di
sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia
aumenta il rischio di sanguinamento
(vedere paragrafo 4-4). Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito
con la farmacocinetica di
fondaparinux; alla dose di 10
mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il
monitoraggio (INR)
dell´attività anticoagulante di warfarin. Inibitori piastrinici (acido
acetilsalicilico), FANS (piroxicam)
e la digossina non hanno interagito conla farmacocinetica
di fondaparinux.
Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il
tempo di sanguinamento
durante il trattamento con acido
acetilsalicilico o piroxicam, né la
farmacocinetica
della digossina allo steady state. 4.6
Gravidanza ed allattamentoNon sono disponibili dati clinici sull´esposizione
in gravidanza.
Gli studi su animali
sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale,
parto e sviluppo post-natale acausa dell´esposizione
limitata.
Fondaparinux non deve essere
prescritto durante la gravidanza, se nonin caso di assoluta necessità. Fondaparinux è escreto nel latte del
ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L´allattamento al seno non è consigliato
durante il trattamento con
fondaparinux.
L´assorbimento
orale da parte del bambino
è comunque improbabile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull´uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla
capacità di guidare veicoli e sull´uso
di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La sicurezza di fondaparinux è stata
valutata in 2-517 pazienti trattati
per tromboembolismo venoso e trattati per una media
di 7 giorni.
Le reazioni avverse più comuni
sono state le complicanzeemorragiche
(vedere paragrafo 4-4). Le reazioni avverse segnalate dagli
sperimentatori
come almeno
possibilmente correlate con
fondaparinux sono presentate all'interno
di ciascun gruppo di frequenza (molto
comune: 1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: 1/1-000,
<1/100;
raro: 1/10-000, <1/1-000; molto raro:<1/10-000) e
classificate per organo in ordine decrescente di gravità.
|
Organi/Apparati ClassificazioneMedDRA |
Effetti indesiderati in pazienti
trattati per TVP(1) |
|
Patologie del sistema
emolinfopoietico |
Comuni: sanguinamento
(gastrointestinale, ematuria,ematoma,
epistassi, emottisi, emorragia
utero-vaginale, emartrosi,
oculare, porpora, lividi)Non comuni: anemia,
trombocitopeniaRari:
altri sanguinamenti
(epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia |
|
Disturbi del sistema
immunitario |
Rari:
reazioni allergiche |
|
Disturbi del metabolismo e
dellanutrizione |
Rari: aumento
dell´azoto non proteico
(2) |
|
Patologie del sistema nervoso |
Non comuni:
cefaleaRari:
capogiri |
|
Patologie gastrointestinali |
Non comuni:
nausea, vomito |
|
Patologie epatobiliari |
Non comuni:
alterazione della funzionalità
epatica |
|
Patologie della cute e del
tessutosottocutaneo |
Rari:
rash eritematoso |
|
Patologie sistemiche e
condizionirelative alla sede di
somministrazione |
Non comuni:
dolore, edema Rari:
reazione al sito di iniezione |
(1) Eventi avversi isolati non sono
stati considerati, a
meno che non fossero clinicamente
rilevanti.(2) Con azoto non proteico si intende
urea, acido urico, aminoacidi,
ecc.... 4.9 Sovradosaggio Dosi di fondaparinux superiori al regime
raccomandato possono portare a un aumentato
rischio di sanguinamento.Non vi
sono antidoti noti al fondaparinux.Il sovradosaggio associato a complicazioni
emorragiche
deve comportare l´interruzione
deltrattamento
e la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l´avvio
di una terapia appropriata quali emostasi
chirurgica, trasfusione di sangue,
trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.5. PROPRIET�€ FARMACOLOGICHE 5.1
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
agenti antitrombotici.
Codice ATC
Proposto: B01AX05. Effetti
farmacodinamici Fondaparinux è un inibitore sintetico e
selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L´attività antitromboticadi fondaparinux è il risultato
dell´inibizione selettiva del
Fattore Xa mediata dall´antitrombina
III (antitrombina).
Tramite
il legame selettivo con antitrombina, fondaparinux
potenzia (circa 300 volte)la neutralizzazione naturale del
fattore Xa tramite antitrombina.
La
neutralizzazione del Fattore Xa interrompe
la cascata della coagulazione ematica
e inibisce sia la formazione di trombina
che losviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina
(Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alle dosi usate per il trattamento,
fondaparinux non influenza in misura
clinicamente rilevante i test di
routine della coagulazione quali il Tempo
di tromboplastina parziale attivata
(aPTT), il tempo di coagulazione
attivata (ACT) o il tempo di protrombina
(PT)/International Normalised Ratio
(INR) nel plasma né il tempo
di sanguinamento o l´attività fibrinolitica.
A dosi più alte possono verificarsimoderati
cambiamenti
dell´aPTT.
Alla dose di 10 mg usata
negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente
l´attività anticoagulante (INR) di
warfarin. Fondaparinux non reagisce in
modo crociato con il siero
di pazienti con trombocitopenia
indotta da eparina. Studi
clinici Il programma
clinico di fondaparinux nel trattamento
del tromboembolismo venoso è stato disegnatoper dimostrare
l´efficacia di fondaparinux nel trattamento
della Trombosi Venosa Profonda (TVP)
e l´Embolia
Polmonare (EP).
Più di 4-874 pazienti
sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase IIe III. Trattamento della Trombosi
Venosa ProfondaIn uno studio clinico randomizzato
in doppio cieco condotto in pazienti
con diagnosi confermata diTVP acuta sintomatica,
fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo 50
kg, 100 kg) o 10
mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno è stato confrontato con
enoxaparina sodica 1 mg/kg
s.c.
due volte al giorno.
Sono stati
trattati 2 192 pazienti in totale; inentrambi
i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno
5 giorni e fino a 26 giorni (in media
7 giorni).
Entrambi i gruppi di
trattamento hanno ricevuto una
terapia con un antagonista della vitamina
K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima
somministrazione
del farmaco in studio e continuata
per90 7 giorni, con aggiustamenti
regolari della dose per raggiungere
valori di INR di 2–3- L´obiettivo primario
di efficacia composito era la
recidiva sintomatica
confermata di TEV non fatale e TEV
fatale riferita fino al giorno 97- Il trattamento
con fondaparinux ha dimostrato
di non essere inferiore a enoxaparina (incidenza di TEV del 3,9% e 4,1%,
rispettivamente). Sanguinamenti
gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell´1,1%
dei pazienti con fondaparinux, rispetto
all´1,2% con enoxaparina.Trattamento dell´Embolia PolmonareUno studio clinico randomizzato
in aperto è stato condotto in
pazienti con EP acuta sintomatiche,
La diagnosi era stata confermata da
test strumentali
(scintigrafia polmonare, angiografia
polmonare oTAC spirale).
I pazienti che
richiedevano trombolisi o trombolectomia
o filtri cavali sono stati esclusi.I pazienti randomizzati
potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening
ma i pazienti trattati con dosi
terapeutiche di anticoagulanti per
più di 24 ore o con ipertensione non
controllata sono stati esclusi.
fondaparinux alle dosi di 5
mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5
mg (peso corporeo 50
kg, 100
kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno è stato confrontato con
eparinanon frazionata e.v.
in bolo (5-000 UI)
seguito da infusione e.v.
continua
aggiustata per mantenere 1,5 –2,5 volte il valore controllato di
aPTT.
Sono stati trattati 2-184
pazienti in totale; in entrambi i
gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno
5 giorni e fino a 22 (in media 7
giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento
hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti
della vitamina K generalmente
iniziataentro 72 ore dalla prima
somministrazione del
farmaco in studio e continuata per 90 7 giorni, con aggiustamenti regolari
della dose per raggiungere valori di INR di 2–3- L´obiettivo primario diefficacia composito
è stato la recidiva sintomatica
confermata
di TEV non fatale e TEV fatale
riferitafino al giorno 97- Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato
di non essere inferiore all´eparina
non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente). Sanguinamenti
gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell´1,3%
dei pazienti con fondaparinux, rispetto all´1,1% con eparina non frazionata. 5.2
Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica
di fondaparinux sodico è ricavata dalle concentrazioni plasmatiche
di fondaparinux quantificate attraverso l´attività
anti fattore Xa, Soltanto il
fondaparinux può essere usato per calibrarei saggi anti Xa (gli standard
internazionali di eparina o EBPM non
sono appropriati per questo uso).
Come
risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime
in milligrammi
(mg). AssorbimentoDopo somministrazione
sottocutanea, fondaparinux viene completamente
e rapidamente assorbito(biodisponibilità assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux2,5
mg a soggetti giovani sani, il
picco della concentrazione plasmatica
(Cmax
media
= 0,34 mg/l)
si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche
pari alla metà dei valori
medidi Cmax
vengono raggiunte
25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica
di fondaparinux è lineare in un range
di dosi da 2 a 8 mgper via sottocutanea.
Dopo una dose
singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici
si ottieneda 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax
e
AUC di 1,3 volte. La
media (CV%) dei parametri
stimati di fondaparinux
allo steady state in pazienti
sottoposti a chirurgia sostitutiva dell´anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:Cmax
(mg/l)
- 0,39 (31%), Tmax
(h)
- 2,8 (18%) e Cmin
(mg/l)
- 0,14 (56%).
Nei pazienti con
frattura dell´anca, associata all´età
avanzata, le concentrazioni plasmatiche
di fondaparinux allo steady state
sono: Cmax
(mg/l)
- 0,50 (32%), Cmin
(mg/l)
- 0,19 (58%). Nel trattamento
della TVP e EP nei pazienti cui era
stato somministrato fondaparinux alle
dosi di 5 mg(peso corporeo < 50 kg), 7,5
mg (peso corporeo 50
kg, 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg)s.c.
una volta al giorno, le dosi
aggiustate in base al peso hanno
fornito un´esposizione confrontabiletra tutte le categorie di peso
corporeo.
Le medie
(CV%) dei parametri
stimati di fondaparinux allosteady state in pazienti con TEV che
hanno ricevuto fondaparinux al regime
posologico proposto di 1volta al giorno sono:
Cmax
(mg/l)
- 1,41 (23%), Tmax
(h)
- 2,4 (8%) e Cmin
(mg/l)
- 0,52 (45%).
Il 5° e il95° percentile
associati sono, rispettivamente, 0,97
e 1,92 per Cmax
(mg/l), e
0,24 e 0,95 per Cmin(mg/l). DistribuzioneIil volume
di distribuzione di fondaparinux è limitato
(7 - 11 litri).
In vitro,
fondaparinux è altamente e specificamente
legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente
dalla concentrazioneplasmatica
(da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2
mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente
ad altre proteine plasmatiche, compreso
il fattore piastrinico 4 (PF4). Dato che fondaparinux non si lega
significativamente alle proteine del
plasma salvo che aantitrombina,
non è attesa nessuna interazione con altri
farmaci
mediante lo spostamento
del legame proteico. MetabolismoSebbene non completamente
valutato, non c´è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione
di metaboliti attivi. Fondaparinux non inibisce in vitro
il sistema CYP450 (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che
fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite
l´inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazioneL´emivita
di eliminazione (t½)
è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani
anziani.
Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come
composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici
- Fondaparinux non è stato studiato in
questa classe di pazienti. Pazienti anziani -
La funzione renale può diminuire
con l´età e pertanto la capacità di eliminazione
di fondaparinux può essere ridotta nell´anziano.
In pazienti di età > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano
ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmaticastimata
è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età < 65
anni..
Un modello simileè stato osservato nei pazienti trattati
per TVP e EP. Insufficienza renale - Confrontata con
pazienti con funzioni renali normali
(clearance della creatinina>80
ml/min) sottoposti a chirurgia
ortopedica che avevano ricevuto
fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica
è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve(clearance della creatinina da 50 a 80
ml/min)
e in media 2 volte più bassa in
pazienti con insufficienza renale moderata
(clearance della creatinina da 30 a
50 ml/min).
Nell´insufficienza renale grave(clearance della creatinina <30
ml/min),
la clearance plasmatica
è approssimativamente
5 volte più bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita
sono stati29 h nei pazienti con insufficienza
renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave.
Un
modello simile
è stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Peso corporeo - La clearance plasmatica
di fondaparinux aumenta con il peso
corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Sesso -
Non è stata riscontrata nessuna
differenza tra i sessi dopo aggiustamento
in base al peso corporeo. Razza - Le differenze farmacocinetiche
dovute alla razza non sono state studiate in
manieraprospettica.
Tuttavia, studi effettuati
su soggetti sani asiatici
(giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico
diverso in confronto ai soggetti sani
caucasici.
Similmente,
nessuna differenza della clearance plasmatica
è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi
ortopedici. Insufficienza epatica
- La farmacocinetica
di fondaparinux non è stata studiata nell´insufficienza epatica. 5.3
Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi
particolari per l´uomo
sulla base di studi convenzionali di farmacologia
di sicurezza, e genotossicità.
Gli studi per dosi ripetute e tossicità della riproduzione nonhanno rivelato particolari rischi
ma non hanno fornito
adeguata documentazione sui
margini di sicurezza a causa della limitata
esposizione nell´animale.6. INFORMAZIONI
FARMACEUTICHE 6.1
Elenco degli eccipienti Sodio cloruroAcqua per preparazioni iniettabiliAcido cloridricoSodio idrossido 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità,
questo farmaco non deve essere
miscelato con altri
medicinali. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni
per la conservazione Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del
contenitore Vetro tipo I (1
ml)
munito di un ago calibro 27 x 12,7
mm e sono bloccate da un sistema
di bloccaggio del pistone in elastomero
clorobutilico. Arixtra 7,5
mg/0,6
ml è disponibile in confezioni da 2,
7, 10 e 20 siringhe preriempite
con un sistemadi sicurezza automatico
di colore rosso magenta.
E´ possibile che non tutte le
confezioni siano commercializzate. 6.6
Precauzioni particolari per lo
smaltimento e la manipolazione L´iniezione
sottocutanea viene somministrata come
con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere
esaminate visivamente
prima della somministrazione
per controllare l´eventuale presenza
di particolato e decolorazione. Le istruzioni per l´autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema
di protezione dell´ago della siringa preriempita
di Arixtra è stato disegnato con un sistema
di sicurezza automatico per
proteggere dalle punture accidentali
da ago in seguito all´iniezione Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti
derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti
in conformità ai requisiti di legge
locali.
Questo medicinale
è soltanto per uso singolo.7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford MiddlesexUB6 0NN Regno Unito8. NUMERO(I) DELL´ AUTORIZZAZIONE
(DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL´IMMISSIONE IN COMMERCIO