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ATENATIV
Principio attivo: antitrombina III concentrata da plasma umano.
Dopo ricostituzione il preparato contiene 50 UI di antitrombina III per ml di soluzione pronta per l’infusione: antitrombina III (UI/flaconcino) 500, 1000, 1500.
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa.
ATenativ è fornito sotto forma di polvere sterile liofilizzata.. Dopo ricostituzione con il solvente accluso, il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa.
Deficit congenito di antitrombina
• A scopo profilattico per la prevenzione di trombosi e di embolia polmonare a seguito di intervento chirurgico, parto e post-parto.
• A scopo terapeutico in trombosi, embolia polmonare e coagulazione intravasale disseminata o in caso di disturbi della coagulazione durante la gravidanza.
Deficit acquisito di antitrombina e coagulazione intravasale disseminata o altri gravi disturbi della coagulazione aggravati da cause quali:
- sepsi;
- trauma;
- cancro;
- tromboembolia;
- complicanze gravidiche.
ATenativ viene somministrato come terapia sostitutiva per normalizzare la coagulazione e permettere di trattare le malattie sopracitate.
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Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva sono in dipendenza della gravità della malattia e delle condizioni cliniche.
La quantità di farmaco da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre basate caso per caso sulle risultanze cliniche e sulla valutazione degli esami di laboratorio.
Una unità (1 UI) di antitrombina III equivale alla quantità di antitrombina III presente in 1 ml di plasma umano.
Questa concentrazione viene presa a riferimento come 100%.
La somministrazione di 1 UI di antitrombina III per kg di peso corporeo aumenta la concentrazione (attività) di antitrombina III di circa l’1%.
Per determinare la dose iniziale si consiglia di utilizzare la seguente formula:
Unità necessarie = peso corporeo (kg) x [livello desiderato in (%) - livello reale di antitrombina III in (%)].
Si deve raggiungere inizialmente un livello di antitrombina III di almeno 100% il quale va mantenuto al di sopra dell’80% per la durata del trattamento.
Il dosaggio deve essere calcolato sulla base delle determinazioni effettuate in laboratorio della concentrazione (attività) di antitrombina III.
Queste determinazioni devono essere effettuate almeno due volte al giorno fino a ristabilimento del paziente, quindi una volta al giorno e sempre immediatamente prima della successiva infusione. Si deve ricordare che l’emivita di antitrombina III può venire drasticamente ridotta in particolari condizioni cliniche come nel caso di coagulazione intravasale disseminata.
Trattamento terapeutico di deficit acquisito di antitrombina
Pazienti con deficit acquisito di antitrombina e coagulazione intravasale disseminata o gravi disturbi della coagulazione derivati da sepsi, trauma, cancro, tromboembolia o complicanze gravidiche vengono trattati con ATenativ per normalizzare la coagulazione. Durante tutto il periodo di trattamento deve essere mantenuto un livello normale di antitrombina. La determinazione del livello di antitrombina deve essere eseguita almeno 2 volte al giorno finché il paziente si è stabilizzato ed in seguito una volta al giorno. Bisogna tenere presente che l’emivita di Antitrombina III può essere notevolmente ridotta in alcune condizioni cliniche, come DIC.
Dosaggi giornalieri superiori sono allora richiesti e le determinazioni di antitrombina devono essere eseguite ogni 4-6 ore. Il trattamento continua finché lo stato di coagulazione è normalizzato.
Trattamento profilattico del deficit ereditario di antitrombina
Chirurgia: la prima dose deve essere somministrata immediatamente prima dell’intervento, la successiva entro 12 ore dalla prima.
Il dosaggio è quindi direttamente rapportato al livello di antitrombina nel plasma del paziente. Il trattamento con ATenativ deve essere continuato per almeno 2-6 giorni e deve essere supportato da altre forme di profilassi contro la tromboembolia. La natura esatta del trattamento dipende dal tipo di intervento previsto.
Gravidanza: si dà inizio ad un trattamento sottocutaneo con eparina non appena accertata la gravidanza. Inizialmente vengono somministrate 12.500 UI due volte al giorno. La concentrazione di antitrombina nel plasma deve essere monitorata durante tutta la gravidanza. Il giorno prima della data prevista per il parto la dose di eparina deve essere ridotta a 5.000 UI per via sottocutanea, due volte. Inoltre devono essere somministrate 50 UI di antitrombina per kg di peso corporeo. Durante il parto e la settimana seguente, il livello di antitrombina deve essere mantenuto superiore all’80% di quello trovato nel plasma umano normale. Sono normalmente richieste 30 UI per kg di peso corporeo/giorno. Dopo il parto è consigliato un trattamento profilattico anticoagulante per 8-12 settimane.
Trattamento terapeutico di deficit ereditario
Il dosaggio deve essere determinato su base individuale e rapportato al livello di antitrombina nel plasma del paziente. Il trattamento con ATenativ deve essere continuato per almeno una settimana ed associato ad una terapia anticoagulante idonea.
Metodo di somministrazione
Sciogliere il liofilo come descritto al punto 6.6 ed iniettare o infondere la soluzione così ottenuta lentamente per via endovenosa.
La velocità di somministrazione raccomandata nell’adulto è di 50 UI/min. e non deve superare le 300 UI/min.
Il prodotto deve essere somministrato entro 12 ore dalla ricostituzione.
Ipersensibilità accertata o presunta verso i componenti della preparazione.
Nel caso di insorgenza di reazioni allergiche o anafilattiche, sospendere immediatamente l’iniezione/infusione ed istituire le misure terapeutiche che di norma si usano nei casi di shock.
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L’eparina aumenta notevolmente l’effetto dell’antitrombina III; ciò può indurre una riduzione considerevole dell’emivita dell’antitrombina III. Il trattamento con eparina nella fase di normalizzazione della concentrazione di antitrombina III aumenta il rischio di sanguinamento e quindi bisogna valutare attentamente la somministrazione contemporanea di eparina nel paziente ad elevato rischio di sanguinamento. Nel caso si sia deciso l’uso di eparina, si deve somministrare solo una bassa dose di eparina standard e vanno controllati attentamente l’effetto sui parametri della coagulazione, in modo particolare l’attività anti-fattore Xa o tempo di ATP, come pure la concentrazione (attività) di antitrombina III.
Non sono stati eseguiti studi clinici controllati per dimostrare la sicurezza d’uso in gravidanza del concentrato di antitrombina III da plasma umano.
Gli studi condotti nell’animale non sono comunque sufficienti per valutarne completamente la sicurezza di impiego nell’uomo in relazione a riproduzione, sviluppo embrionale o fetale, gravidanza e sviluppo peri-postnatale. Antitrombina III concentrata può tuttavia essere usata in gravidanza e durante l’allattamento in caso di effettiva necessità.
Non ci sono evidenze che l’antitrombina III concentrata possa influire sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
In casi rari sono state osservate reazioni allergiche o anafilattiche ed un aumento della temperatura corporea.
Durante l’effettuazione dei primi studi clinici in pochi pazienti con gravi problemi di coagulazione intravasale disseminata sono stati osservati fenomeni di vasodilatazione e diuresi.
Quando si somministrano specialità medicinali estratte da sangue umano o da plasma non è possibile escludere completamente l’insorgenza di malattie infettive provocate dalla trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per i patogeni di origine ancora ignota.
Per minimizzare tali rischi le donazioni di plasma utilizzate per estrarre ATenativ provengono da donatori sani che, dopo esame medico ed indagine sulla loro anamnesi, debbono risultare privi di agenti infettivi determinabili e trasmissibili con trasfusioni di emoderivati. Inoltre tutte le donazioni utilizzate sono controllate e debbono risultare negative ad HCV (virus dell’epatite C) ed agli anticorpi dei virus dell’immuno-deficienza umana HIV-1/HIV-2 e non reattive all’HBsAg (antigene di superficie epatite B).
Successivamente le diverse fasi del procedimento produttivo, che consistono in una notevole riduzione e/o inattivazione dei virus potenzialmente contaminanti, contribuiscono ad aumentare il margine di sicurezza virale dell’antitrombina III concentrata.
I metodi di inattivazione virale utilizzati sono i seguenti:
• ATenativ viene trattato al calore in soluzione a 60°C per 10 ore.
• Per inattivare forme di virus incapsulati come i virus HIV ed i virus dell’epatite B e C, si è introdotto nella procedura di purificazione un passaggio specifico di inattivazione virale basato su un trattamento chimico con TNBP, tri(n-butil)-fosfato, e Triton X-100 (trattamento solvente/detergente).
• I risultati ottenuti da studi di validazione virale hanno dimostrato fattori di riduzione maggiori di 10 log per entrambi i virus HIV e Sindbis.
• Sia il virus Sindbis e l’HIV-1 sono stati inattivati al di sotto dei loro limiti di rivelazione dopo esposizione a sostanze chimiche. Il virus Sindbis può essere considerato come modello per HCV.
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Non si è a conoscenza di sintomi di sovradosaggio con antitrombina III.
Antitrombina III è uno dei principali inibitori della coagulazione del sangue. L’azione inibente è basata sulla formazione di un legame covalente tra l’antitrombina III ed il centro attivo delle serinproteasi.
Questi complessi enzimatici inibitori della coagulazione vengono eliminati dal sistema reticolo-endoteliale.
I fattori maggiormente inibiti sono la trombina ed il Fattore Xa, altri sono le forme attive dei Fattori IX, XI e XII. L’eparina agisce da catalizzatore, accelerando la reazione.
L’attività dell’antitrombina III è dell’80-120% negli adulti, nei neonati è di circa la metà.
ATenativ è distribuito e metabolizzato allo stesso modo dell’inibitore fisiologico.
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Studi di farmacocinetica condotti sull’antitrombina III hanno mostrato un’emivita biologica media di 3 giorni.
L’emivita può ridursi a circa 1.5 giorni con trattamento concomitante di eparina. L’emivita può ridursi ad ore in situazioni di consunzione grave.
L’antitrombina III umana è un costituente normale del plasma umano.
La tossicità dopo singola somministrazione è risultata di scarsa rilevanza e non permette la stima di dosi tossiche o letali o di una relazione dose-effetto.
La tossicità dopo somministrazioni ripetute nell’animale non è determinabile a causa della formazione di anticorpi.
L’uso di Antitrombina III non è associato ad evidenze di tossicità embriofetale, ad un potenziale oncogeno o mutageno.
Non sono state descritte evidenze di tossicità acuta nei modelli animali.
Cloruro di sodio, albumina umana stabilizzata con acetiltriptofano e caprilato sodico.
Solvente: acqua p.p.i.
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Validità 36 mesi.
La soluzione ricostituita deve essere usata entro 12 ore dalla sua preparazione.
Conservare tra +2°C e +8°C anche se la conservazione del prodotto per 1 mese a temperatura ambiente non influisce sulla stabilità del prodotto stesso.
Flacone di vetro da 20, 30 o 50 ml con tappo di gomma clorobutilica rivestita con Purcoat e sigillato con ghiera di alluminio.
Il liofilo viene ricostituito con acqua sterile p.p.i.
ATenativ è compatibile anche con soluzioni isotoniche di sodio cloruro (0,9%) e di glucosio (55 mg/ml) che possono essere utilizzate per la ricostituzione sia in flaconi di vetro per infusione sia in contenitori di plastica.
Non usare dopo la data di scadenza riportata sull'etichetta.
Di solito la soluzione ottenuta si presenta limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare soluzioni con presenza di depositi o torbide.
Il tempo di ricostituzione nella maggior parte dei casi, è di 5 minuti. Dopo la ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato prima possibile e comunque entro 12 ore dalla ricostituzione e la soluzione non utilizzata deve essere opportunamente eliminata.
Octapharma AB - Svezia
Flacone da 500 UI + flacone solvente 10 ml - AIC n. 031118019
Flacone da 1000 UI + flacone solvente 20 ml - AIC n. 031118021
Flacone da 1500 UI + flacone solvente 30 ml - AIC n. 031118033
Novembre 2000
Gennaio 2005