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ATRIPLA.
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).
Eccipiente(i):
Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, di colore rosa, a forma di capsula, impressa con la scritta “123” su un lato e liscia sull’altro lato.
Atripla è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) negli adulti con soppressione virologica a livelli di HIV‑1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La dimostrazione dei benefici di Atripla è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con Atripla (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.
Non sono disponibili dati che supportino l’uso di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.
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La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Posologia
Adulti: la dose raccomandata di Atripla è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Si raccomanda di inghiottire la compressa di Atripla intera con acqua.
Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, dal momento che l’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per migliorare la tollerabilità ad efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).
Si prevede che l’esposizione a tenofovir sia ridotta di circa il 35% dopo somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, rispetto all’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil fumarato con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1). Si attendono ulteriori dati sul significato clinico della riduzione dell’esposizione farmacocinetica.
Bambini e adolescenti: l’uso di Atripla non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Anziani: negli studi clinici condotti con i componenti di Atripla è stato valutato un numero insufficiente di pazienti anziani per stabilire se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Bisogna usare cautela in caso di prescrizione di Atripla ad anziani, tenendo presente che questi pazienti presentano con maggiore frequenza una riduzione della funzionalità epatica o renale.
Adattamento dell’intervallo di dosaggio: in caso di somministrazione congiunta di Atripla e rifampicina, si può prendere in considerazione una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Insufficienza renale: l’uso di Atripla non è raccomandato nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale è richiesto un adattamento degli intervalli di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, adattamento che non può essere ottenuto con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica: la farmacocinetica di Atripla non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti affetti da malattie epatiche di grado da lieve a moderato (Child‑Pugh‑Turcotte (CPT), di grado A o B) possono essere trattati con la dose di Atripla normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati ad efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se la terapia con Atripla viene interrotta in pazienti co‑infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
È importante assumere Atripla regolarmente seguendo lo schema di dosaggio per evitare di dimenticare una dose. I pazienti devono essere istruiti ad assumere immediatamente la dose di Atripla eventualmente dimenticata, a meno che non manchino meno di 12 ore alla dose del giorno successivo. In questo caso, i pazienti devono essere informati di non prendere la dose dimenticata, ma di prendere la dose successiva alla solita ora.
Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
In caso di interruzione della terapia con Atripla, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. A causa della variabilità interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell’HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Atripla non deve essere assunto da pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (CPT di grado C) (vedere paragrafo 5.2).
Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché la competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali effetti indesiderati gravi e/o fatali (ad es. aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre si assume Atripla per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.5).
Generale: in quanto medicinale a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. A causa delle analogie con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.
I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente PI, il passaggio ad Atripla può comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.
Acidosi lattica: è stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica, in relazione all’uso di analoghi nucleosidici. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L’acidosi lattica si è verificata in genere dopo pochi o diversi mesi di trattamento.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi.
Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusa l’assunzione di alcuni tipi di medicinali e alcool). Una co‑infezione da epatite C e il trattamento con alfa‑interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio.
I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti attentamente.
Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Atripla o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, e pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.
Trasmissione dell’HIV: i pazienti devono essere informati che non esistono prove che le terapie antiretrovirali, Atripla inclusa, possano prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o contaminazione sanguigna. Si deve continuare ad usare precauzioni appropriate.
Malattia epatica: la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2). Atripla è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP450), si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Atripla a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate. Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente. Nel caso di prove di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con Atripla deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.
Pazienti con HIV e co‑infezione con virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV): i pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia di combinazione antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co‑infetti da HBV.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
La sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un’attività anti‑HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV. Nei pazienti co‑infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Atripla può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co‑infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Atripla, devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con Atripla. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post‑trattamento può condurre a scompenso epatico.
Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico. In particolare, la depressione grave è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione. Sono stati anche segnalati casi post‑marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).
Sintomi a carico del sistema nervoso: in studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l’altro: capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2‑4 settimane. I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che aumentino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.
Crisi convulsive: nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.
Compromissione della funzionalità renale: Atripla non è raccomandato in pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale. Un adattamento degli intervalli di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è richiesto in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse della combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Se l’uso concomitante di Atripla e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleukina‑2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).
Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Atripla e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) ogni quattro settimane durante il primo anno e ogni tre mesi in seguito. In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale, inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali durante il trattamento con adefovir dipivoxil, la funzionalità renale deve essere monitorata più di frequente.
Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta < 50 ml/min in un paziente che assume Atripla, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché Atripla è un farmaco di combinazione e poiché l’intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Atripla deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Reazioni cutanee: in associazione ai singoli componenti di Atripla, sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati. I rash associati ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalati rash grave associato a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens‑Johnson è stata dello 0,1% circa. La terapia con Atripla deve essere sospesa in pazienti con rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. I pazienti che hanno interrotto la terapia con altri inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa a causa di rash cutanei possono essere a rischio maggiore di rash cutaneo durante il trattamento con Atripla.
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Effetti del cibo: la somministrazione di Atripla con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.
Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti ad analoghi nucleosidici, in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite provocata da Pneumocystisjiroveci (precedentemente conosciuto come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Ossa: in uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio‑marker ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Altriantiretrovirali: non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.
Didanosina: la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata poiché l’esposizione alla didanosina aumenta significativamente in seguito a somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con HIV‑1 che presentano mutazioni: Atripla deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV‑1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Eccipienti: questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, fattore da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
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Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Atripla. Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Atripla. Sono stati effettuati studi di interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
In quanto farmaco a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil (come fumarato). A causa dell’analogia con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.
Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di alcuni isoenzimi CYP450, tra i quali il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con efavirenz. L’esposizione a efavirenz può essere anche alterata quando viene assunto con medicinali o alimenti (come ad es. succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4. Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ed altri medicinali è basso.
Controindicazioni all’uso concomitante
Atripla non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).
Voriconazolo: la somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione congiunta di Atripla ed erba di S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S. Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l’uso concomitante di erba di S. Giovanni, per via dell’induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni, ne deve interrompere l’assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato
Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in combinazione con Atripla. Pertanto, la somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. (vedere Tabella 1).
Didanosina: la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione congiunta di Atripla e medicinali che riducono la funzionalità renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati congiuntamente.
L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi comprendono, tra l’altro: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina‑2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni
Le interazioni tra i componenti di Atripla e gli inibitori delle proteasi, gli antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”, una volta ogni 8 ore come “q8h”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.
Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Atripla e altri medicinali
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico | Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) | Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
| ANTI-INFETTIVI |
| Antiretrovirali |
| Inibitori delle proteasi |
| Atazanavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) | Atazanavir: | La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. |
| AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) |
| Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) |
| Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10) |
| La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. |
| Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) | Atazanavir (pm): |
| AUC: ↔* (da ↓ 9% a ↑ 10%) |
| Cmax: ↑ 17%* (da ↑ 8 a ↑27) |
| Cmin: ↓ 42%* (da ↓ 31 a ↓ 51) |
| Atazanavir (pm): |
| AUC: ↔*/** (da ↓ 10% a ↑ 26%) |
| Cmax: ↔*/** (da ↓ 5% a ↑ 26%) |
| Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓ 16 a ↑ 49) (induzione del CYP3A4). |
| * Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. somministrati di sera senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. |
| ** sulla base di confronti storici. La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. |
| Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) * inferiore alla dose raccomandata | Darunavir: | La rilevanza clinica delle variazioni della concentrazione di darunavir ed efavirenz non è stata stabilita. Si prevedono risultati simili con la dose autorizzata di darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. Darunavir/ritonavir devono essere utilizzati con cautela in combinazione con Atripla. Vedere ritonavir nella riga sotto. Il monitoraggio della funzionalità renale deve essere indicato in particolare nei pazienti con patologia di base sistemica o renale, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
| AUC: ↓ 13% |
| Cmin: ↓ 31% |
| (induzione del CYP3A4) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 21% |
| Cmin: ↑ 17% |
| (inibizione del CYP3A4) |
| Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.) * inferiore alla dose raccomandata | Darunavir: |
| AUC: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Tenofovir: |
| AUC: ↑ 22% |
| Cmin: ↑ 37% |
| Darunavir/ritonavir/Emtricitabina | Interazione non studiata. In base alle differenti vie di eliminazione, non è prevista alcuna interazione. |
| Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. | Atripla e fosamprenavir/ritonavir possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento della dose. Vedere ritonavir nella riga sotto. |
| Fosamprenavir/ritonavir/ Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Fosamprenavir/ritonavir/ Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) | Efavirenz: | Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir. |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Indinavir: |
| AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47) |
| Cmin: ↓ 40% |
| Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d. |
| (induzione del CYP3A4) |
| Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. |
| Indinavir/Emtricitabina (800 mg q8h/200 mg q.d.) | Indinavir: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Emtricitabina: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 mg q8h/300 mg q.d.) | Indinavir: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Tenofovir: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) | Lopinavir/Ritonavir: | Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di lopinavir/ritonavir con Atripla. La somministrazione congiunta di lopinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Tenofovir: |
| AUC: ↑ 32% (da ↑ 25 a ↑ 38) |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↑ 51% (da ↑ 37 a ↑ 66) |
| Concentrazioni più alte di tenofovir potrebbero potenziare gli eventi avversi associati all’uso di tenofovir, incluse le patologie renali. |
| Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/Efavirenz | Sostanziale diminuzione dell’esposizione a lopinavir, che richiede un adattamento di dosaggio per lopinavir/ritonavir. Quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno hanno portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg prese due volte al giorno senza efavirenz (dati storici). |
| Lopinavir/ritonavir compresse/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30‑40% |
| Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. Adattamenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir sono necessari se somministrati con efavirenz. Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir, in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. | (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) |
| Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Ritonavir: | La somministrazione congiunta di ritonavir a dosi di 600 mg ed Atripla non è raccomandata. Quando Atripla è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza degli eventi avversi associati a efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica. |
| Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33) |
| Sera AUC: ↔ |
| Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38) |
| Sera Cmax: ↔ |
| Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) |
| Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34) |
| Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26) |
| Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) |
| (inibizione del metabolismo ossidativo mediato da CYP). |
| Quando efavirenz è stato somministrato con 500 mg o 600 mg di ritonavir due volte al giorno, la combinazione non è stata ben tollerata (ad es. si sono verificati capogiri, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg una o due volte al giorno). |
| Ritonavir/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Saquinavir/ritonavir/Efavirenz | Interazione non studiata. Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo precedente relativo a ritonavir. | Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di saquinavir/ritonavir con Atripla. La somministrazione congiunta di saquinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. L’uso di Atripla in associazione con saquinavir come unico inibitore delle proteasi non è raccomandato. |
| Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato | Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co-somministrato con saquinavir potenziato da ritonavir. |
| Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| CCR5 antagonisti |
| Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Maraviroc: | Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene maraviroc. |
| AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51) |
| Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62) |
| Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto previsto. |
| Maraviroc/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg b.i.d./300 mg q.d.) | Maraviroc: |
| AUC12h: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto previsto. |
| Maraviroc/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Inibitori dello strand transfer dell’integrasi |
| Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose singola/-) | Raltegravir: | Atripla e raltegravir possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento della dose. |
| AUC: ↓ 36% |
| C12h: ↓ 21% |
| Cmax: ↓ 36% |
| (induzione del UGT1A1) |
| Raltegravir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./-) | Raltegravir: |
| AUC: ↑ 49% |
| C12h: ↑ 3% |
| Cmax: ↑ 64% |
| (meccanismo di interazione non noto) |
| Tenofovir: |
| AUC: ↓ 10% |
| C12h: ↓ 13% |
| C max: ↓ 23% |
| Raltegravir/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| NRTI e NNRTI |
| NRTI/Efavirenz | Non sono stati effettuati studi specifici di interazione tra efavirenz e altri NRTI, ad eccezione di lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Interazioni clinicamente rilevanti non sono state trovate e si ritiene che non esistano, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. | Considerata la similarità tra lamivudina ed emtricitabina, un componente di Atripla, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con lamivudina (vedere paragrafo 4.4). |
| NNRTI/Efavirenz | Interazione non studiata. | Poiché l’uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza, la somministrazione congiunta di Atripla e di un altro NNRTI non è raccomandata. |
| Didanosina/Tenofovir disoproxil fumarato | La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina comporta un aumento pari al 40‑60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina. Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co‑somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate. | La somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Didanosina/Efavirenz | Interazione non studiata. |
| Didanosina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Antibiotici |
| Claritromicina/Efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) | Claritromicina: | La rilevanza clinica di queste variazioni nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere prese in considerazione eventuali alternative alla claritromicina (ad es. azitromicina). Altri antibiotici macrolidi, come l’eritromicina, non sono stati studiati in combinazione con Atripla. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46) |
| Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35) |
| Claritromicina 14‑idrossimetabolita: |
| AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53) |
| Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) |
| (induzione del CYP3A4) |
| Il 46% dei volontari non infetti che prendevano efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei. |
| Claritromicina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Claritromicina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Antimicobatterici |
| Rifabutina/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) | Rifabutina: | La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata in concomitanza con Atripla. Si consideri l’eventualità di un raddoppiamento della dose di rifabutina nei regimi in cui la rifabutina viene somministrata due o tre volte alla settimana in combinazione con Atripla. |
| AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47) |
| Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) |
| Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1) |
| (induzione del CYP3A4) |
| Rifabutina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Rifabutina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Rifampicina/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) | Efavirenz: | Quando Atripla è somministrata in associazione con rifampicina, una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non si consiglia alcun adattamento degli intervalli di dosaggio per la rifampicina quando somministrata congiuntamente ad Atripla. |
| AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36) |
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28) |
| Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) |
| (induzione di CYP3A4 e CYP2B6) |
| Rifampicina/Tenofovir disoproxil fumarato (600 mg q.d./300 mg q.d.) | Rifampicina: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Tenofovir: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Rifampicina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Antimicotici |
| Itraconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Itraconazolo: | Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio per itraconazolo quando somministrato con Atripla si deve considerare un trattamento con un altro antimicotico. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) |
| Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51) |
| Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) |
| (riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4) |
| Idrossi-itraconazolo: |
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55) |
| Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52) |
| Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Itraconazolo/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Itraconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Posaconazolo/Efavirenz (-/400 mg q.d.) | Posaconazolo: | L’ uso concomitante di posaconazolo e Atripla deve essere evitato a meno che i benefici per il paziente superino i rischi. |
| AUC: ↓ 50% |
| Cmax: ↓ 45% |
| (induzione del UDP‑G) |
| Posaconazolo/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Posaconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Voriconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) | Voriconazolo: | Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente. |
| AUC: ↓ 77% |
| Cmax: ↓ 61% |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 44% |
| Cmax: ↑ 38% |
| (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) |
| La somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Voriconazolo/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Voriconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| ANTICONVULSIVI |
| Carbamazepina/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) | Carbamazepina: | Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l’uso di Atripla in combinazione con carbamazepina. In alternativa, si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente. |
| AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) |
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24) |
| Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) |
| Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26) |
| Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) |
| (riduzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6). |
| La somministrazione congiunta di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata. |
| Carbamazepina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Carbamazepina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati per l’isoenzima CYP450 | Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Se amministrati congiuntamente ad efavirenz, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450. | In caso di somministrazione congiunta di Atripla con un anticonvulsivo che sia un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici di anticonvulsivi. |
| Acido valproico/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. Dati limitati suggeriscono che non vi siano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’acido valproico. | Atripla e acido valproico possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dose. I pazienti devono essere monitorati per controllare le crisi convulsive. |
| Acido valproico/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Acido valproico/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz | Interazione non studiata. Non si ritiene che esistano interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono escreti inalterati esclusivamente nelle urine; pertanto è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. | Atripla e vigabatrin o gabapentin possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio. |
| Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Vigabatrin/Tenofovir disoproxil fumarato Gabapentin/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| ANTICOAGULANTI |
| Warfarin/Efavirenz | Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin possono aumentare o diminuire per effetto di efavirenz. | Adattamenti di dose di warfarin possono essere necessari quando somministrata con Atripla. |
| ANTIDEPRESSIVI |
| Inibitori selettivi del re‑uptake della serotonina (SSRI) |
| Sertralina/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) | Sertralina: | In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) |
| Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40) |
| Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16) |
| Cmin: ↔ |
| (induzione del CYP3A4) |
| Sertralina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Sertralina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Paroxetina/Efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) | Paroxetina: | Atripla e paroxetina possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio. |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Paroxetina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Paroxetina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Fluoxetina/Efavirenz | Interazione non studiata. Poiché fluoxetina e paroxetina hanno in comune un simile profilo metabolico, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, una simile assenza di interazione è attesa anche per la fluoxetina. | Atripla e fluoxetina possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio. |
| Fluoxetina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Fluoxetina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| FARMACI CardiovascOLARI |
| Calcio-antagonisti |
| Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) | Diltiazem: | In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem). |
| AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) |
| Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68) |
| Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75) |
| Desacetil diltiazem: |
| AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) |
| Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69) |
| Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75) |
| N‑monodesmetil diltiazem: |
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) |
| Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44) |
| Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18) |
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26) |
| Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) |
| (induzione del CYP3A4) |
| L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo. |
| Diltiazem/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Diltiazem/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Verapamile, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina | Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con un calcio-antagonista che sia un substrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio‑antagonista. | Gli adattamenti di dosaggio dei calcio-antagonisti somministrati congiuntamente ad Atripla devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio‑antagonista). |
| MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI |
| Inibitori dell’HMG‑CoA reduttasi |
| Atorvastatina/Efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) | Atorvastatina: | I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per atorvastatina possono essere richiesti se somministrata congiuntamente ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). |
| AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) |
| Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) |
| 2‑ idrossi atorvastatina: |
| AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) |
| Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23) |
| 4‑ idrossi atorvastatina: |
| AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) |
| Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51) |
| Inibitori attivi totali dell’HMG‑CoA reduttasi: |
| AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41) |
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26) |
| Atorvastatina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Atorvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Pravastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) | Pravastatina: | I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per pravastatina possono essere richiesti se somministrata congiuntamente ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). |
| AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) |
| Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12) |
| Pravastatina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Pravastatina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Simvastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) | Simvastatina: | I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per simvastatina possono essere richiesti se somministrata congiuntamente ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). |
| AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73) |
| Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) |
| Acido simvastatinico: |
| AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) |
| Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58) |
| Inibitori attivi totali dell’HMG‑CoA reduttasi: |
| AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68) |
| Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) |
| (induzione del CYP3A4) |
| La somministrazione congiunta di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori dell’AUC o della Cmax dell’efavirenz. |
| Simvastatina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Simvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Rosuvastatina/Efavirenz | Interazione non studiata. La rosuvastatina è in gran parte escreta immodificata con le feci, pertanto l’interazione con efavirenz non è prevista. | Atripla e rosuvastatina possono essere somministrate congiuntamente senza adattamento di dose. |
| Rosuvastatina/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI |
| Orali: Etinilestradiolo+Norgestimato/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) | Etinilestradiolo: | E’ necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↓ 8% (↑ 14 a ↓ 25) |
| Norelgestromina (metabolita attivo): |
| AUC: ↓ 64% (↓ 62 a ↓ 67) |
| Cmax: ↓ 46% (↓ 39 a ↓ 52) |
| Cmin: ↓ 82% (↓ 79 a ↓ 85) |
| Levonorgestrel (metabolita attivo): |
| AUC: ↓ 83% (↓ 79 a ↓ 87) |
| Cmax: ↓ 80% (↓ 77 a ↓ 83) |
| Cmin: ↓ 86% (↓ 80 a ↓ 90) |
| (induzione del metabolismo) |
| Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. |
| La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. |
| Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil fumarato (-/300 mg q.d.) | Etinilestradiolo: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Tenofovir: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Norgestimato/Etinilestradiolo/ Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Iniezione: Depomedrossiprogesterone acetato (DMPA)/Efavirenz (150 mg im dose singola DMPA) | In uno studio della durata di 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state identificate differenze significative dei parametri farmacocinetici del MPA tra soggetti in trattamento con terapia antiretrovirale contenente efavirenz e soggetti non in trattamento con terapia antiretrovirale. Altri sperimentatori hanno avuto risultati simili, sebbene i livelli plasmatici di MPA sono stati più variabili nel secondo studio. In entrambi gli studi, i livelli di progesterone nel plasma nei soggetti in trattamento con efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibili con la soppressione dell’ ovulazione. | A causa della carenza di informazioni disponibili, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| DMPA/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| DMPA/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Impianto: Etonogestrel/Efavirenz | Interazione non studiata. Può verificarsi una diminuzione dell’esposizione di etonogestrel (induzione CYP3A4). Ci sono state segnalazioni post-marketing occasionali di fallimento contraccettivo con etonogestrel nei pazienti esposti ad efavirenz. | E’ necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| Etonogestrel/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
| Etonogestrel/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| IMMUNOSOPPRESSORI |
| Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz | Interazione non studiata. | Adattamenti della dose dell’immunosoppressore possono essere richiesti. È raccomandato uno stretto monitoraggio delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino a che non è stata raggiunta una concentrazione stabile) quando si inizia o si interrompe il trattamento con Atripla. |
| ↓ esposizione dell’immunosoppressore può essere attesa (induzione CYP3A4). |
| Non è atteso che tali immunosoppressori impattino sull’esposizione ad efavirenz. |
| Tacrolimus/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d. | Tacrolimus: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| C24h: ↔ |
| Emtricitabina: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| C24h: ↔ |
| Tenofovir disoproxil fumarato: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| C24h: ↔ |
| OPPIACEI |
| Metadone/Efavirenz (35‑100 mg q.d./600 mg q.d.) | Metadone: | I pazienti che ricevono contemporaneamente metadone e Atripla devono essere controllati per verificare segni di astinenza in modo da aumentare la dose di metadone quanto necessario per alleviare tali sintomi. |
| AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66) |
| Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) |
| (induzione del CYP3A4) |
| In uno studio su utilizzatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa infetti da HIV, la somministrazione congiunta di efavirenz e metadone ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza. |
| Metadone/Tenofovir disoproxil fumarato (40‑110 mg q.d./300 mg q.d.) | Metadone: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Tenofovir: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↔ |
| Metadone/Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Buprenorfina/naloxone/Efavirenz | Buprenorfina: | Nonostante la riduzione nell’esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato i sintomi da astinenza. Adattamenti di dose di buprenorfina possono non essere necessari quando somministrata congiuntamente ad Atripla. |
| AUC: ↓ 50% |
| Norbuprenorfina: |
| AUC: ↓ 71% |
| Efavirenz: |
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. |
| Buprenorfina/naloxone/ Emtricitabina | Interazione non studiata. |
| Buprenorfina/naloxone/Tenofovir disoproxil fumarato | Interazione non studiata. |
* Queste reazioni avverse sono state identificate per mezzo della sorveglianza post‑marketing sulla sicurezza e la loro frequenza non è nota.
Le seguenti reazioni avverse, elencate attraverso la classificazione per organi e sistemi, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale questi eventi non si considerano correlabili alla terapia con tenofovir disoproxil fumarato.
Rash con efavirenz: in genere i rash sono eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, il rash si risolve entro un mese senza interrompere la terapia. Negli studi clinici, l’1,7% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa del rash. Efavirenz può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa del rash. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con efavirenz.
La casistica di pazienti trattati con efavirenz e che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) è limitata. Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa del rash sono stati trattati con efavirenz. Nove di questi pazienti durante la terapia con efavirenz hanno manifestato rash da lieve a moderato e due hanno interrotto la terapia a causa del rash.
Sintomi psichiatrici con efavirenz: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 4, con frequenze degli eventi sopra descritti variabile dallo 0,3% in caso di reazioni maniacali al 2,0% sia in caso di depressione grave che ideazione suicidaria.
Sintomi a carico del sistema nervoso con efavirenz: in studi clinici controllati, il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave rispetto al 9,0% dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell’1,3% dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici, il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa dei sintomi a carico del sistema nervoso.
I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere terminano dopo le prime 2‑4 settimane. I sintomi a carico del sistema nervoso si possono manifestare più di frequente quando efavirenz viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).
L’analisi dei dati a lungo termine di uno studio clinico (mediana di followup pari a 180, 102 e 76 settimane per i pazienti trattati rispettivamente con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina + lamivudina) ha mostrato che, oltre le 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata in genere simile a quella osservata nel gruppo di controllo.
Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata osservata acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti co‑infetti da HIV/HBV o HCV: Nello studio GS‑01‑934 solo un numero limitato di pazienti era co‑infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti co‑infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co‑infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti affetti da HIV co‑infetti con HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Amilasi: in studi clinici, aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte LSN sono stati osservati nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti dei gruppi di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.
Lipidi, lipodistrofia ed anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz. I risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi‑Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi.
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
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Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia standard di supporto.
La somministrazione di carbone attivo può essere adottata per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue.
Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir può essere eliminato per emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR06
Meccanismo d’azione: efavirenz è un NNRTI dell’HIV‑1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa (RT) dell’HIV‑1 e non inibisce significativamente né la RT del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 2 (HIV‑2) né le polimerasi cellulari dell’acido deossiribonucleico (DNA) (α, β, γ e δ). Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato.
Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV‑1, provocando l’interruzione della catena del DNA.
Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non è stata evidenziata tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.
Attività antivirale in vitro: efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un’attività antivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV‑1 A, B, C, D, E, F e G. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G ed O. Sia emtricitabina che tenofovir hanno mostrato un’attività ceppo specifica nei confronti di HIV‑2 e attività antivirale nei confronti di HBV.
Negli studi di combinazione condotti per valutare l’attività antivirale in vitro delle associazioni di efavirenz ed emtricitabina, oppure di efavirenz e tenofovir o di emtricitabina e tenofovir, è stata osservata un’attività antivirale additiva o sinergica.
Resistenza: la resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro ed è il risultato di sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella RT di HIV‑1, comprendenti L100I, V108I, V179D e Y181C. Durante gli studi clinici con efavirenz, K103N è stata la sostituzione osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali in pazienti che mostravano un rimbalzo della carica virale. Sono state anche osservate le sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, con frequenza minore e spesso solo in combinazione con la K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, a causa dei diversi siti di legame presenti sul target e del diverso meccanismo di azione. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, a causa dei diversi obiettivi enzimatici coinvolti.
In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV‑1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa di una sostituzione M184V o M184I della RT con emtricitabina o della sostituzione K65R della RT con tenofovir. Non sono state identificate altre sequenze di resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risulta in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti con HIV‑1 che presentano la mutazione K65R. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I sono completamente sensibili a efavirenz.
I pazienti infetti da HIV‑1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono una sostituzione M41L o L210W della RT hanno mostrato una suscettibilità ridotta al tenofovir disoproxil fumarato.
Resistenza in vivo (pazienti non pretrattati con antiretrovirali): sono attualmente disponibili dati estremamente limitati sulla resistenza nei pazienti trattati con Atripla. Tuttavia, in uno studio clinico, randomizzato, in aperto della durata di 144 settimane (GS‑01‑934) in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, ove efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati utilizzati nelle formulazioni singole (o, dalla 96a alla 144a settimana, come efavirenz e la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (Truvada)), l’analisi genotipica è stata effettuata su isolati di HIV‑1 plasmatico provenienti da tutti pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml alla 144a settimana o all’interruzione prematura del trattamento (vedere paragrafo Esperienza clinica). Alla 144a settimana:
La mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5%) dei ceppi isolati analizzati in pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e in 10 su 29 (34,5%) ceppi isolati analizzati nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p < 0,05, test Fisher’s Exact di confronto del gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con il gruppo lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti).
Nessuno dei virus analizzati conteneva la mutazione K65R.
La resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nel virus di 13 su 19 (68%) dei pazienti nel gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e nel virus di 21 su 29 (72%) dei pazienti nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina. Una sintesi dello sviluppo delle mutazioni resistenti è riportata nella Tabella 5.
Tabella 5: sviluppo di resistenza nello studio GS‑01‑934 fino alla 144a settimana
| | Efavirenz+ emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato (N=244) | Efavirenz+ lamivudina/zidovudina (N=243) |
| Analisi della resistenza alla 144a settimana | | 19 | | 31 |
| Genotipi nel corso della terapia | 19 | (100%) | 29 | (100%) |
| Resistenza a efavirenz¹ | 13 | (68%) | 21 | (72%) |
| K103N | 8 | (42%) | 18* | (62%) |
| K101E | 3 | (16%) | 3 | (10%) |
| G190A/S | 2 | (10,5%) | 4 | (14%) |
| Y188C/H | 1 | (5%) | 2 | (7%) |
| V108I | 1 | (5%) | 1 | (3%) |
| P225H | 0 | | 2 | (7%) |
| M184V/I | 2 | (10,5%) | 10* | (34,5%) |
| K65R | 0 | | 0 | |
| TAMs² | 0 | | 2 | (7%) |
| * valore p < 0,05, test Fisher’s Exact, per confrontare il gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con il gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina in tutti i pazienti. |
| ¹ Altre mutazioni legate alla resistenza a efavirenz includono A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) e M230L (n=1). |
| ² Le mutazioni associate ad analoghi della timidina includono D67N (n=1) e K70R (n=1). |
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei componenti singoli per ulteriori informazioni sulla resistenza in vivo a questi medicinali.
Esperienza clinica
In uno studio clinico (GS‑01‑934) randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane, i pazienti con infezione da HIV‑1, non pretrattati con antiretrovirali, hanno ricevuto un regime con una somministrazione giornaliera di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, oppure una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Truvada). Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studio GS‑01‑934, è stata offerta l’opportunità di partecipare ad una fase successiva, in aperto, dello studio con Atripla, assunto a stomaco vuoto. Sono disponibili dati preliminari alla 24a settimana su un totale di 286 pazienti passati al trattamento con Atripla: 160 hanno ricevuto in precedenza efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, e 126 hanno ricevuto in precedenza Combivir ed efavirenz. La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi iniziali di trattamento ha conservato la soppressione virologica dopo il passaggio ad Atripla. Nel 91% dei pazienti le concentrazioni plasmatiche di HIV‑1 RNA si sono mantenute < 50 copie/ml e nel 97% dei pazienti < 400 copie/ml dopo 24 settimane di trattamento con Atripla (analisi per intenzione al trattamento (ITT), assente=fallito).
Lo studio AI266073 è stato uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, nel quale si è confrontata l’efficacia di Atripla con una terapia antiretrovirale costituita da almeno due inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e un inibitore delle proteasi o un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa in pazienti con infezione da HIV; comunque non un regime contenente tutti i componenti di Atripla (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato). Atripla è stato somministrato a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2). I pazienti non avevano mai sperimentato fallimenti virologici con terapie antiretrovirali precedenti, non erano portatori di mutazioni note dell’HIV‑1 conferenti resistenza ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi al basale. I pazienti sono passati al trattamento con Atripla (N=203), oppure hanno continuato il regime antiretrovirale iniziale (N=97). I dati a 48 settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio ad Atripla, sono stati mantenuti alti livelli di soppressione virologica, paragonabili al regime iniziale (vedere Tabella 6).
Tabella 6: dati di efficacia a 48 settimane ottenuti dallo studio AI266073, nel quale Atripla è stato somministrato a pazienti con soppressione virologica in terapia antiretrovirale di combinazione
| | Gruppo di trattamento | |
| Endpoint | Atripla (N=203) n/N (%) | Proseguimento del regime iniziale (N=97) n/N (%) | Differenza tra Atripla e regime iniziale (IC 95%) |
| | Pazienti con HIV‑1 RNA < 50 copie/ml |
| PVR (KM) | 94,5% | 85,5% | 8,9% (da ‑7,7% a 25,6%) |
| M=escluso | 179/181 (98,9%) | 85/87 (97,7%) | 1,2% (da ‑2,3% a 6,7%) |
| M=fallito | 179/203 (88,2%) | 85/97 (87,6%) | 0,5% (da ‑7,0% a 9,3%) |
| LOCF modificato | 190/203 (93,6%) | 94/97 (96,9%) | ‑3,3% (da ‑8,3% a 2,7%) |
| | Pazienti con HIV‑1 RNA < 200 copie/ml |
| PVR (KM) | 98,4% | 98,9% | ‑0,5% (da ‑3,2% a 2,2%) |
| M=escluso | 181/181 (100%) | 87/87 (100%) | 0% (da ‑2,4% a 4,2%) |
| M=fallito | 181/203 (89,2%) | 87/97 (89,7%) | ‑0,5% (da ‑7,6% a 7,9%) |
PVR (KM): risposta virologica pura determinata con il metodo di Kaplan Meier (KM)
M: assente
Metodologia LOCF modificata: Analisi a posteriori dove i pazienti con fallimento virologico o che hanno interrotto la terapia per eventi avversi sono stati considerati come fallimenti; per gli altri pazienti ritirati è stato applicato il metodo LOCF (last observation carried forward)
Quando i due strati sono stati analizzati separatamente, le percentuali di risposta nello strato con precedente trattamento con PI sono state numericamente inferiori per i pazienti passati ad Atripla [92,4% verso 94,0% di PVR (analisi di sensibilità) per Atripla e per i pazienti SBR (proseguimento del regime iniziale) rispettivamente; una differenza (IC 95%) di ‑1,6% (‑10,0%, 6,7%)]. Nello strato NNRTI-precedente, le percentuali di risposta sono state rispettivamente 98,9%vs 97,4% per Atripla e per i pazienti SBR; una differenza (IC 95%) di 1,4% (‑4,0%, 6,9%).
Una simile tendenza è stata osservata in un’analisi di sottogruppo su pazienti con esperienza di trattamento da uno studio di coorte retrospettivo, con HIV‑1 RNA < 75 copie/ml al basale (dati raccolti in 20 mesi, vedere Tabella 7).
Tabella 7: Mantenimento della risposta virologica pura (Kaplan Meier % (errore standard) [IC 95%]) a seconda del tipo di regime antiretrovirale precedente alla 48a settimana per pazienti con esperienza di trattamento, con HIV‑1 RNA < 75 copie/ml al basale e che sono passati alla terapia con Atripla (banca dati pazienti del Kaiser Permanente)
| Componenti precedenti Atripla (N=299) | Regime precedente a base di NNRTI (N=104) | Regime precedente a base di PI (N=34) |
| 98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%] | 98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%] | 93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%] |
Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non esistono esperienze cliniche con Atripla in pazienti che presentino fallimento virologico nel trattamento antiretrovirale di prima linea o nel trattamento in combinazione con altri antiretrovirali.
Pazienti co‑infetti da HIV e HBV: la limitata esperienza clinica in pazienti co‑infetti da HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV provoca anche una riduzione di HBV DNA (riduzioni di 3 log10 volte e da 4 a 5 log10 volte, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).
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Per determinare la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con infezione da HIV sono state usate le forme farmaceutiche distinte di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato somministrate separatamente. La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Atripla con una compressa rivestita con film di efavirenz 600 mg più una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato) somministrate contemporaneamente è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno nello studio GS‑US‑177‑0105 (vedere Tabella 8).
Tabella 8: riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS‑US‑177‑0105
| | Efavirenz (n=45) | Emtricitabina (n=45) | Tenofovir disoproxil fumarato (n=45) |
| Parametri | Test | Riferimento | GMR (%) (IC 90%) | Test | Riferimento | GMR (%) (IC 90%) | Test | Riferimento | GMR (%) (IC 90%) |
| Cmax (ng/ml) | 2.264,3 (26,8) | 2.308,6 (30,3) | 98,79 (92,28, 105,76) | 2.130,6 (25,3) | 2.384,4 (20,4) | 88,84 (84,02, 93,94) | 325,1 (34,2) | 352,9 (29,6) | 91,46 (84,64, 98,83) |
| AUC0‑last (ng∙h/ml) | 125.623,6 (25,7) | 132.795,7 (27,0) | 95,84 (90,73, 101,23) | 10.682,6 (18,1) | 10.874,4 (14,9) | 97,98 (94,90, 101,16) | 1.948,8 (32,9) | 1.969,0 (32,8) | 99,29 (91,02, 108,32) |
| AUCinf (ng∙h/ml) | 146.074,9 (33,1) | 155.518,6 (34,6) | 95,87 (89,63, 102,55) | 10.854,9 (17,9) | 11.054,3 (14,9) | 97,96 (94,86, 101,16) | 2.314,0 (29,2) | 2.319,4 (30,3) | 100,45 (93,22, 108,23) |
| T1/2 (h) | 180,6 (45,3) | 182,5 (38,3) | | 14,5 (53,8) | 14,6 (47,8) | | 18,9 (20,8) | 17,8 (22,6) | |
Test: compressa singola di combinazione a dose fissa assunta a digiuno.
Riferimento: dose singola di una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, assunte a digiuno.
I valori del test e del riferimento sono valori medi (% coefficiente di variazione)
GMR = rapporto medio geometrico dei minimi quadrati, IC = intervallo di confidenza
Assorbimento: in pazienti con infezione da HIV, le concentrazioni plasmatiche massime di efavirenz sono state raggiunte entro 5 ore e le concentrazioni di steady‑state sono state raggiunte in 6‑7 giorni. In 35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima di steady‑state (Cmax) è stata di 12,9 ± 3,7 mcM (29%) [media ± deviazione standard (DS) coefficiente di variazione (% CV)], la Cmin allo steady‑state è stata di 5,6 ± 3,2 mcM (57%) e l’AUC è stato di 184 ± 73 mcM•h (40%).
Emtricitabina viene assorbita rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si osserva 1‑2 ore dopo la dose. A seguito della somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la Cmax di steady‑state è stata di 1,8 ± 0,7 mcg/ml (media ± DS) (39% CV), la Cmin di steady‑state è stata di 0,09 ± 0,07 mcg/ml (80%) e l’AUC è stata di 10,0 ± 3,1 mcg•h/ml (31%) in un intervallo di dosaggio di 24 ore.
Dopo la somministrazione orale di una dose singola di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg a pazienti con infezione da HIV‑1 a digiuno, le concentrazioni massime di tenofovir sono state raggiunte entro un’ora e i valori Cmax e AUC (media ± DS) (%CV) sono stati, rispettivamente, di 296 ± 90 ng/ml (30%) e di 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir dal tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%.
Effetti del cibo: Atripla non è stato studiato in presenza di cibo.
La somministrazione delle capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax media di efavirenz rispettivamente del 28% e 79% rispetto alla somministrazione a digiuno. In confronto con la somministrazione a digiuno, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o un pasto leggero ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax media di tenofovir rispettivamente del 35% e 15%, senza influire sull’esposizione a emtricitabina.
Si raccomanda la somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, perché il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e la frequenza di comparsa di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Si prevede che l’esposizione a tenofovir sia ridotta di circa il 35% dopo somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, rispetto all’esposizione dopo l’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil fumarato con un pasto. I dati a 48 settimane di uno studio clinico in corso (AI266073) hanno mostrato che Atripla ha mantenuto la soppressione virologica nei pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione e successivamente passati al trattamento con Atripla, con la raccomandazione di assumere Atripla a stomaco vuoto.
Distribuzione: efavirenz si lega molto facilmente (> 99%) alle proteine del plasma umano, prevalentemente all’albumina.
Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine del plasma umano è < 4% e indipendente dalla concentrazione nel range compreso tra 0,02 e 200 mcg/ml. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è stato stimato in circa 1,4 l/kg. Dopo la somministrazione orale, emtricitabina è ampiamente distribuita nel corpo. Il rapporto di concentrazione plasma/sangue medio era approssimativamente 1,0 e il rapporto di concentrazione liquido seminale/plasma medio era approssimativamente 4,0.
Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 mcg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine umane del plasma o del siero è stato rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. Dopo la somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito nel corpo.
Biotrasformazione: studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV‑1. Gli studi in vitro suggeriscono che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.
L’esposizione plasmatica a efavirenz può essere aumentata in pazienti omozigoti per la variante genetica G516T dell’isoenzima CYP2B6. Le implicazioni cliniche di tale associazione non sono note; tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un aumento della frequenza e della gravità degli eventi avversi associati a efavirenz.
Si è osservato che efavirenz esercita un’induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza, anche sul proprio metabolismo. In volontari non infetti, con dosi multiple di 200‑400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo inferiore al previsto (inferiore del 22‑42%) e una più breve emivita terminale di 40‑55 ore (l’emivita di una dose singola è 52‑76 ore).
Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’‑solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’‑O‑glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin‑5’‑difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.
Eliminazione: efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga, almeno 52 ore, se somministrato in un’unica dose (vedere anche i dati derivati dallo studio di bioequivalenza descritto innanzi), e dalle 40 alle 55 ore in caso di dosi multiple. Il 14‑34% circa di una dose di efavirenz radiomarcato è stato recuperato nelle urine, e meno dell’1% è stato escreto nelle urine come efavirenz non modificato.
In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min.
In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12‑18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70‑80% della dose escreta inalterata nelle urine a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggira in media attorno a 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata in circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir.
Età, sesso ed etnia: la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Sebbene alcuni dati suggeriscano che le donne così come i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa.
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz, emtricitabina e tenofovir negli anziani (oltre i 65 anni).
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con Atripla nei neonati e nei bambini (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzionalità renale: la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato dopo la somministrazione congiunta delle formulazioni separate o come Atripla non è stata studiata in pazienti infetti da HIV e con compromissione della funzionalità renale.
I parametri farmacocinetici sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose delle formulazioni separate di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione della funzionalità renale. Il grado di compromissione della funzionalità renale è stato definito in base alla clearance della creatinina al basale (funzionalità renale normale quando clearance della creatinina > 80 ml/min; compromissione media con clearance della creatinina = 50‑79 ml/min; compromissione moderata con clearance della creatinina = 30‑49 ml/min e compromissione grave con clearance della creatinina = 10‑29 ml/min).
L’esposizione media (% CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) in soggetti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave rispettivamente.
L’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzionalità renale normale a 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) e 15.985 ng•h/ml (45%) in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave rispettivamente.
In pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al farmaco tra le dialisi è aumentata sostanzialmente a 53 µg•h/ml (19%) nelle 72 ore per emtricitabina, e a 42.857 ng•h/ml (29%) per tenofovir nelle 48 ore.
La farmacocinetica di efavirenz non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Tuttavia, meno dell’1% di una dose di efavirenz viene escreto inalterato nelle urine, per cui l’impatto della compromissione renale sull’esposizione a efavirenz è probabilmente minimo.
Atripla è sconsigliato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). I pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave devono modificare l’intervallo di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione della funzionalità epatica: la farmacocinetica di Atripla non è stata studiata nei pazienti infetti da HIV con compromissione della funzionalità epatica. Atripla deve essere somministrato con cautela a pazienti con patologie epatiche da lievi a moderate (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Atripla non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
Nell’unico paziente studiato, affetto da grave compromissione della funzionalità epatica (CPT di grado C), l’emivita di efavirenz è raddoppiata: ciò indica un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore.
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.
Un’unica dose di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di insufficienza epatica come definito dalla classificazione CPT. La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica: ciò suggerisce che non è necessario un adattamento di dosaggio per tenofovir disoproxil fumarato in questi soggetti.
Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi di efavirenz che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con macroglossia secondaria, un altro micro‑oftalmia e un terzo palatoschisi. Efavirenz ha causato il riassorbimento fetale nei ratti. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.
Studi convenzionali di tossicità riproduttiva e di sviluppo con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo.
Gli studi di carcinogenesi con efavirenz hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi di sesso femminile, ma non in quelli di sesso maschile. Il meccanismo di formazione del tumore e la potenziale rilevanza per l’uomo non sono noti. Studi di carcinogenesi con efavirenz in topi di sesso maschile e in ratti di sesso maschile e femminile hanno avuto esito negativo. Sebbene il potenziale carcinogenico nell’uomo non è noto, questi dati suggeriscono che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio carcinogenico nell’uomo.
Tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei ratti. Uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei topi ha rilevato una bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente correlati all’elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato raggiunta nel tratto intestinale alla dose giornaliera di 600 mg/kg. Sebbene non sia del tutto noto il meccanismo di formazione del tumore, è improbabile che questi risultati siano di rilevanza per l’uomo.
Emtricitabina non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in studi a lungo termine in ratti e topi.
Efavirenz ed emtricitabina hanno dato esito negativo nei test convenzionali di genotossicità. Tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito positivo in due studi di genotossicità su tre in vitro ma negativo nel test del micronucleo in vivo. La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito positivo nel test in vitro su cellule di linfoma di topo, con risultati paragonabili a quelli ottenuti con il solo tenofovir disoproxil fumarato. La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito negativo nel test di reversione delle mutazioni batteriche (test di Ames).
È stata osservata iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia biliare è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Sono state osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che hanno determinato valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Gli studi preclinici effettuati in ratti, cani e scimmie con tenofovir disoproxil fumarato hanno rivelato effetti sulle ossa e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie indicano che si è verificata una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa. I meccanismi di queste tossicità non sono del tutto compresi.
In uno studio della durata di un mese su cani trattati con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto ai trattamenti eseguiti con i singoli componenti.
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Croscarmellosa sodica
Idrossipropilcellulosa
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio laurilsolfato
Film di rivestimento:
Ossido di ferro nero
Ossido di ferro rosso
Macrogol 3350
Poli(vinil alcool)
Talco
Biossido di titanio
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante.
Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e 3 flaconi da 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bristol‑Myers Squibb and Gilead Sciences Limited
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
Co. Cork
Irlanda
EU/1/07/430/001
038307017
EU/1/07/430/002
13 dicembre 2007
Maggio 2010