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Atripla 600 mg/200 mg/245 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di
emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).
Eccipiente(i):
Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, di colore rosa, a forma di capsula, impressa
con la scritta "123" su un lato e liscia sull'altro lato.
Atripla è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e
tenofovir disoproxil fumarato. �ˆ indicato per il trattamento dell'infezione da
virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti con
soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi
con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono
aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale
precedente e prima dell'inizio del primo regime antiretrovirale non devono
essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza
significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla (vedere
paragrafi 4.4 e 5.1).
La dimostrazione dei benefici di Atripla è principalmente basata sui dati a
24 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione
virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al
trattamento con Atripla (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili
dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in
pazienti intensamente pretrattati.
Non sono disponibili dati che supportino l'uso di Atripla in combinazione con
altri antiretrovirali.
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La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo
dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
Posologia
Adulti: la dose raccomandata di Atripla è di una compressa, assunta per via
orale, una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Si raccomanda di inghiottire la compressa di Atripla intera con acqua.
Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, dal momento che
l'assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e comportare un
aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per
migliorare la tollerabilità ad efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a
carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al
momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).
Si prevede che l'esposizione a tenofovir sia ridotta di circa il 35% dopo
somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, rispetto all'assunzione del
componente singolo tenofovir disoproxil fumarato con un pasto (vedere paragrafo
5.2). Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza
clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1). Si attendono
ulteriori dati sul significato clinico della riduzione dell'esposizione
farmacocinetica.
Bambini e adolescenti: l'uso di Atripla non è raccomandato nei bambini al di
sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Anziani: negli studi clinici condotti con i componenti di Atripla è stato
valutato un numero insufficiente di pazienti anziani per stabilire se essi
rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Bisogna usare
cautela in caso di prescrizione di Atripla ad anziani, tenendo presente che
questi pazienti presentano con maggiore frequenza una riduzione della
funzionalità epatica o renale.
Adattamento dell'intervallo di dosaggio: in caso di somministrazione
congiunta di Atripla e rifampicina, si raccomanda una dose supplementare di 200
mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Insufficienza renale: l'uso di Atripla non è raccomandato nei pazienti con
moderata o grave compromissione della funzionalità renale (clearance della
creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Nei pazienti con moderata o grave compromissione
della funzionalità renale è richiesto un adattamento degli intervalli di
dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, adattamento che non
può essere ottenuto con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4.4 e
5.2).
Compromissione della funzionalità epatica: la farmacocinetica di Atripla non
è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I
pazienti affetti da malattie epatiche di grado da lieve a moderato
(Child-Pugh-Turcotte (CPT), di grado A o B) possono essere trattati con la dose
di Atripla normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). I
pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali
reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso
correlati ad efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se la terapia con Atripla viene interrotta in pazienti co-infetti da HIV e
HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare
esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
�ˆ importante assumere Atripla regolarmente seguendo lo schema di dosaggio per
evitare di dimenticare una dose. I pazienti devono essere istruiti ad assumere
immediatamente la dose di Atripla eventualmente dimenticata, a meno che non
manchino meno di 12 ore alla dose del giorno successivo. In questo caso, i
pazienti devono essere informati di non prendere la dose dimenticata, ma di
prendere la dose successiva alla solita ora.
Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia per uno dei
componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della
dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e
tenofovir disoproxil fumarato. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto di questi medicinali.
In caso di interruzione della terapia con Atripla, è necessario tenere
presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita
intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. A causa della variabilità
interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza,
devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento
dell'HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Atripla non deve essere assunto da pazienti affetti da grave compromissione
della funzionalità epatica (CPT di grado C) (vedere paragrafo 5.2).
Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina,
astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli
alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina
e metilergonovina), poiché la competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da
parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali effetti
indesiderati gravi e/o fatali (ad es. aritmie cardiache, sedazione prolungata o
depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum
perforatum) non devono essere usate mentre si assume Atripla per non rischiare
la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell'effetto
clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di
voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto
significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che
Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può
essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere
somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.5).
Generale: in quanto medicinale a combinazione fissa, Atripla non deve essere
somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei
principi attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. A
causa delle analogie con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in
concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere
paragrafo 4.5). Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.
Acidosi lattica: è stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a
steatosi epatica, in relazione all'uso di analoghi nucleosidici. I primi sintomi
(iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea,
vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell'appetito,
perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o
sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L'acidosi lattica ha un elevato
tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o
insufficienza renale. L'acidosi lattica si è verificata in genere dopo pochi o
diversi mesi di trattamento.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in
cui si verifichi iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica,
epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi.
Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a
pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori
di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusa
l'assunzione di alcuni tipi di medicinali e alcool). Una co-infezione da epatite
C e il trattamento con alfa-interferone e ribavirina possono essere
particolarmente a rischio.
I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti
attentamente.
Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Atripla o qualsiasi altra
terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni
opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, e pertanto devono
rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel
trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.
Trasmissione dell'HIV: i pazienti devono essere informati che non esistono
prove che le terapie antiretrovirali, Atripla inclusa, possano prevenire il
rischio di trasmissione dell'HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o
contaminazione sanguigna. Si deve continuare ad usare precauzioni appropriate.
Malattia epatica: la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Atripla
non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di
base (vedere paragrafo 5.2). Atripla è controindicato in pazienti con grave
compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Poiché
efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450
(CYP450), si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Atripla a pazienti
con malattie epatiche da lievi a moderate. Questi pazienti devono essere
accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad
efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema
nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la
valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva
compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità
epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere
controllati in base alla pratica clinica corrente. Nel caso di prove di
peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi
sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del
proseguimento della terapia con Atripla deve essere valutato alla luce del
rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti,
occorre considerare la sospensione o l'interruzione della terapia (vedere
paragrafo 4.8).
Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti
trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.
Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV): i
pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia di
combinazione antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse
epatiche gravi e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il
trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.
In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda
anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi
medicinali.
La sicurezza e l'efficacia di Atripla non sono state studiate per il
trattamento dell'infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir,
individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in
studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica
suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un'attività
anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di
combinazione per controllare l'infezione da HIV. Nei pazienti co-infetti con HIV
e HBV, l'interruzione della terapia con Atripla può essere associata a gravi
esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno
interrotto la somministrazione di Atripla, devono essere tenuti sotto stretto
controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro
mesi dopo l'interruzione del trattamento con Atripla. Se appropriato, può essere
giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia
epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in
quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso
epatico.
Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state
riportate reazioni avverse a livello psichiatrico. Pazienti con una storia di
disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi
reazioni avverse di tipo psichiatrico. In particolare, la depressione grave è
stata più comune nei pazienti con una storia di depressione. Sono stati anche
segnalati casi post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi
deliranti e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se
riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria,
devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che
questi sintomi siano correlati all'uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire
se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere
paragrafo 4.8).
Sintomi a carico del sistema nervoso: in studi clinici su pazienti che
ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati
effetti indesiderati comprendenti tra l'altro: capogiri, insonnia, sonnolenza,
diminuzione della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è
stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir
disoproxil fumarato. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici
con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso
associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di
terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono
essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero
presentarsi è probabile che aumentino con il proseguimento della terapia e che
non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici
meno frequenti.
Crisi convulsive: nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate
convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di
crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali
anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina,
carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli
plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni
plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata
somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare
cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.
Compromissione della funzionalità renale: Atripla non è raccomandato in
pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale. Un
adattamento degli intervalli di dosaggio di emtricitabina e tenofovir disoproxil
fumarato è richiesto in pazienti con compromissione della funzionalità renale
moderata o grave, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse della
combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di Atripla deve essere evitato
con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Se l'uso
concomitante di Atripla e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi,
amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir,
interleukina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata
settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).
Con l'impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono
stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione della funzionalità
renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la
sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti
prima di iniziare la terapia con Atripla e di monitorare la funzionalità renale
(clearance della creatinina e fosfato sierico) ogni quattro settimane durante il
primo anno e ogni tre mesi in seguito. In pazienti a rischio di disfunzione
renale o con una storia di disfunzione renale, la funzionalità renale deve
essere monitorata più di frequente.
Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della
creatinina risulta < 50 ml/min in un paziente che assume Atripla, la
funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana,
includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di
potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia
prossimale). Poiché Atripla è un farmaco di combinazione e poiché l'intervallo
di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con
Atripla deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance
della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia per
uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento
di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e
tenofovir disoproxil fumarato.
Reazioni cutanee: in associazione ai singoli componenti di Atripla, sono
stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati. I rash associati ai componenti
di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia. Per
renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di
opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell'1% dei pazienti
trattati con efavirenz sono stati segnalati rash grave associato a vescicole,
desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L'incidenza dei casi
di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. La
terapia con Atripla deve essere sospesa in pazienti con rash gravi associati a
pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. I pazienti che hanno
interrotto la terapia con altri inibitori non nucleosidici della transcrittasi
inversa a causa di rash cutanei possono essere a rischio maggiore di rash
cutaneo durante il trattamento con Atripla.
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di
combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo
(lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine
di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è
incompleta. �ˆ stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e
inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della
transcrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato
associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori
legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e
delle alterazioni metaboliche associate. L'esame clinico deve includere la
valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in
considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. Le
alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera
clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Effetti del cibo: la somministrazione di Atripla con il cibo può aumentare
l'esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della
frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di
assumere Atripla a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.
Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che
analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno
mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in
neonati HIV negativi esposti ad analoghi nucleosidici, in utero e/o dopo la
nascita. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche
(anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi
alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento
anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano
transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi
nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un
follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un
esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi
risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una
terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la
trasmissione verticale dell'HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con
deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia
antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria
a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche
serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state
osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi
rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni
micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite provocata da Pneumocystis
jiroveci (precedentemente conosciuto come Pneumocystis carinii). Qualsiasi
sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere
instaurato un trattamento.
Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso
l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave,
un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di
osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o
esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai
pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di
fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Ossa: in uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir
disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con
lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono
state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell'anca e nella
colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale
ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-marker ossei sono
state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil
fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea
nell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla
96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture
o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere
associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si
sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Altri antiretrovirali: non sono disponibili dati sulla sicurezza e
l'efficacia di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.
Didanosina: la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è
raccomandata poiché l'esposizione alla didanosina aumenta significativamente in
seguito a somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato (vedere
paragrafo 4.5).
Pazienti con HIV-1 che presentano mutazioni: Atripla deve essere evitato in
pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N
(vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Eccipienti: questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose,
fattore da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o
che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
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Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Atripla.
Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil
fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi
attivi può anche verificarsi con Atripla. Sono stati effettuati studi di
interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
In quanto farmaco a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato
in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi
attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil (come fumarato). A causa
dell'analogia con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in
concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Atripla non
deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.
Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di alcuni isoenzimi
CYP450, tra i quali il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Altri composti, substrati
del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando
somministrati in associazione con efavirenz. L'esposizione a efavirenz può
essere anche alterata quando viene assunto con medicinali o alimenti (come ad
es. succo di pompelmo) che influiscono sull'attività del CYP3A4. Studi in vitro
e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale di
interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato
ed altri medicinali è basso.
Controindicazioni all'uso concomitante
Atripla non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina,
astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli
alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina
e metilergonovina) in quanto l'inibizione del loro metabolismo può portare ad
eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo
4.3).
Voriconazolo: la somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e
voriconazolo è controindicata. Dal momento che Atripla è un prodotto di
combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata;
pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente
(vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione congiunta di
Atripla ed erba di S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato
Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire
raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in combinazione con
Atripla. Pertanto, la somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed
Atripla non è raccomandata. (vedere Tabella 1).
Didanosina: la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è
raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono
eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione congiunta di
Atripla e medicinali che riducono la funzionalità renale o che competono per
secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni
sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati
congiuntamente.
L'uso di Atripla deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di
medicinali nefrotossici. Questi comprendono, tra l'altro: aminoglicosidi,
amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o
interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni
Le interazioni tra i componenti di Atripla e gli inibitori delle proteasi,
gli antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi e altri medicinali
non antiretrovirali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è
indicato come "↑", la diminuzione come "↓", nessuna variazione come "↔", due
volte al giorno come "b.i.d.", una volta al giorno come "q.d.", una volta ogni 8
ore come "q8h"). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono
riportati tra parentesi.
Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Atripla e altri medicinali
|
Medicinale, per campo d'impiego terapeutico (dose in mg)
|
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin
con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo)
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Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Atripla (efavirenz
600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
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ANTI-INFETTIVI
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Antiretrovirali
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Inibitori delle proteasi
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Amprenavir/Efavirenz (1.200 b.i.d./600 q.d.)
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Amprenavir: AUC: ~↓ 40% Cmax: ~↓ 40% Cmin: ~↓ 40% (induzione del CYP3A4,
l'effetto dell'efavirenz è compensato dall'effetto di amplificazione
farmacocinetica di ritonavir). Per la somministrazione congiunta di efavirenz
con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi,
vedere il paragrafo successivo relativo a ritonavir.
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La somministrazione congiunta di amprenavir/ritonavir ed Atripla non è
raccomandata.
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Amprenavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Amprenavir/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
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Atazanavir: AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26%
(da ↓ 46 a ↑ 10) La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e
tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni
maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a
tenofovir, incluse le patologie renali.
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La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è
raccomandata.
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Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz
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La somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con
bassi dosaggi di ritonavir ha determinato una sostanziale diminuzione
dell'esposizione all'atazanavir, dovuta all'induzione del CYP3A4, richiedendo
l'adattamento del dosaggio di atazanavir (fare riferimento al Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene atazanavir). La
somministrazione congiunta di efavirenz e atazanavir in combinazione con
ritonavir può portare all'aumento dell'esposizione a efavirenz che può
peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz.
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Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.)
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Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: Mattino AUC: ↓ 33%* (da ↓ 26 a ↓
39) Pomeriggio AUC: ↓ 37%* (da ↓ 26 a ↓ 46) Sera AUC: ↓ 46%* (da ↓ 37 a ↓ 54)
Mattino Cmax: ↔* Pomeriggio Cmax: ↔* Sera Cmax: ↓ 29%* (da ↓ 11 a ↓ 43) Mattino
Cmin: ↓ 39%* (da ↓ 24 a ↓ 51) Pomeriggio Cmin: ↓ 52%* (da ↓ 47 a ↓ 57) Sera
Cmin: ↓ 57%* (da ↓ 50 a ↓ 63) * in confronto con indinavir 800 q8h da solo
(induzione del CYP3A4) Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi
dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il
paragrafo seguente relativo a ritonavir.
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Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il
dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di
concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario
considerare l'entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si
sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che
indinavir.
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Indinavir/Emtricitabina (800 q8h/200 q.d.)
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Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔
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Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 q8h/300 q.d.)
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Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
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Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 b.i.d./100 b.i.d./300
q.d.)
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Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (da ↑ 25 a ↑
38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (da ↑ 37 a ↑ 66) Concentrazioni più alte di tenofovir
potrebbero potenziare gli eventi avversi associati all'uso di tenofovir, incluse
le patologie renali.
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Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il
dosaggio di lopinavir/ritonavir con Atripla. La somministrazione congiunta di
lopinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
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Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz
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La somministrazione congiunta di lopinavir/ritonavir ed efavirenz ha determinato
una sostanziale diminuzione dell'esposizione a lopinavir, richiedendo un
adattamento di dosaggio per lopinavir/ritonavir. Quando usati in combinazione
con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due
volte al giorno hanno portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a
quelle con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg prese due volte al
giorno senza efavirenz (dati storici). Fare riferimento al Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto delle compresse di lopinavir/ritonavir per la
farmacocinetica di questa formulazione somministrata con efavirenz. Per la
somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir, in
combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente
relativo a ritonavir.
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Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Ritonavir/Efavirenz (500 b.i.d./600 q.d.)
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Ritonavir: Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33) Sera AUC: ↔ Mattino Cmax: ↑ 24%
(da ↑ 12 a ↑ 38) Sera Cmax: ↔ Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) Sera Cmin: ↑
24% (da ↑ 3 a ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a
↑ 26) Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) (inibizione del metabolismo ossidativo mediato
da CYP). Quando efavirenz è stato somministrato con 500 mg o 600 mg di ritonavir
due volte al giorno, la combinazione non è stata ben tollerata (ad es. si sono
verificati capogiri, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi
epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz
in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg una o due volte al
giorno).
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La somministrazione congiunta di ritonavir a dosi di 600 mg ed Atripla non è
raccomandata. Quando Atripla è utilizzato in un regime che includa bassi dosaggi
di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell'incidenza
degli eventi avversi associati a efavirenz, dovuto alla possibile interazione
farmacodinamica.
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Ritonavir/Emtricitabina (600 b.i.d./600 q.d.)
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Interazione non studiata.
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Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (600 b.i.d./600 q.d.)
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Interazione non studiata.
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Saquinavir/Efavirenz (1.200 formulazione in capsule molli q8h/600 q.d.)
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Saquinavir: AUC: ↓ 62% (da ↓ 45 a ↓ 74) Cmax: ↓ 50% (da ↓ 28 a ↓ 66) Cmin: ↓ 56%
(da ↓ 16 a ↓ 77) (riduzione delle concentrazioni di saquinavir: induzione del
CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↓ 12% (da ↓ 4 a ↓ 19) Cmax: ↓ 13% (da ↓ 5 a ↓ 20) Cmin:
↓ 14% (da ↓ 2 a ↓ 24)
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L'uso di Atripla in associazione con saquinavir come unico inibitore delle
proteasi non è raccomandato.
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Saquinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (1.000 q.d./300 q.d.)
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Saquinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Anche la somministrazione
congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e saquinavir boosterato con ritonavir
non ha prodotto interazioni farmacocinetiche.
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Saquinavir/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz
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Non ci sono dati disponibili su potenziali interazioni tra efavirenz e la
combinazione di saquinavir e ritonavir. Per la somministrazione congiunta di
efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle
proteasi, vedere il paragrafo precedente relativo a ritonavir.
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Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il
dosaggio di saquinavir/ritonavir con Atripla. La somministrazione congiunta di
saquinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
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NRTI e NNRTI
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NRTI/Efavirenz
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Non sono stati effettuati studi specifici di interazione tra efavirenz e altri
NRTI, ad eccezione di lamivudina (vedere paragrafo 4.4), zidovudina e tenofovir
disoproxil fumarato. Non si ritiene che esistano interazioni clinicamente
rilevanti, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di
efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per
le stesse vie di eliminazione.
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NNRTI/Efavirenz
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Interazione non studiata. Il potenziale d'interazione farmacocinetica o
farmacodinamica non è noto.
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Poiché l'uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di
efficacia e sicurezza, la somministrazione congiunta di Atripla e di un altro
NNRTI non è raccomandata.
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Didanosina/Tenofovir disoproxil fumarato
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La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina
comporta un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina
che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina. Sono
stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La
somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla
dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo
della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un'interazione
intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La
riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co-somministrata con tenofovir
disoproxil fumarato è stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti
virologici nell'ambito di molte combinazioni testate.
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La somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere
paragrafo 4.4).
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Didanosina/Efavirenz
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Interazione non studiata.
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Didanosina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Antibiotici
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Claritromicina/Efavirenz (500 b.i.d./400 q.d.)
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Claritromicina: AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
Claritromicina 14-idrossimetabolita: AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (da
↑ 32 a ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) (induzione del
CYP3A4) Il 46% dei volontari non infetti che prendevano efavirenz e
claritromicina ha manifestato rash cutanei.
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La rilevanza clinica di queste variazioni nei livelli plasmatici di
claritromicina non è nota. Possono essere prese in considerazione eventuali
alternative alla claritromicina (ad es. azitromicina). Altri antibiotici
macrolidi, come l'eritromicina, non sono stati studiati in combinazione con
Atripla.
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Claritromicina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Claritromicina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Antimicobatterici
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Rifabutina/Efavirenz (300 q.d./600 q.d.)
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Rifabutina: AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) Cmin: ↓ 45%
(da ↓ 31 a ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1)
(induzione del CYP3A4)
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La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando
somministrata in concomitanza con Atripla. Si consideri l'eventualità di un
raddoppiamento della dose di rifabutina nei regimi in cui la rifabutina viene
somministrata due o tre volte alla settimana in combinazione con Atripla.
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Rifabutina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Rifabutina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Rifampicina/Efavirenz (600 q.d./600 q.d.)
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Efavirenz: AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28) Cmin: ↓ 32%
(da ↓ 15 a ↓ 46) (induzione di CYP3A4 e CYP2B6)
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In caso di somministrazione congiunta di rifampicina e Atripla, si raccomanda
una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz. Non si
consiglia alcun adattamento degli intervalli di dosaggio per la rifampicina
quando somministrata congiuntamente ad Atripla.
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Rifampicina/Tenofovir disoproxil fumarato (600 q.d./300 q.d.)
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Rifampicina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
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Rifampicina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Antimicotici
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Itraconazolo/Efavirenz (200 b.i.d./600 q.d.)
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Itraconazolo: AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51) Cmin: ↓
44% (da ↓ 27 a ↓ 58) (riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione
del CYP3A4) Idrossi-itraconazolo: AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (da ↓
12 a ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
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Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l'uso di Atripla in
combinazione con itraconazolo. In alternativa si consiglia di prendere in
considerazione il trattamento con un altro antimicotico.
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Itraconazolo/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Itraconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Voriconazolo/Efavirenz (200 b.i.d./400 q.d.)
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Voriconazolo: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38%
(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo). La somministrazione
congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
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Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di
efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono
essere somministrati congiuntamente.
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Voriconazolo/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Voriconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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ANTICONVULSIVI
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Carbamazepina/Efavirenz (400 q.d./600 q.d.)
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Carbamazepina: AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24) Cmin: ↓
35% (da ↓ 24 a ↓ 44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15
a ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) (riduzione delle concentrazioni di
carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di
efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6). La somministrazione congiunta di dosi
più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
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Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l'uso di Atripla in
combinazione con carbamazepina. In alternativa, si consiglia di prendere in
considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici
della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente.
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Carbamazepina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Carbamazepina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati per
l'isoenzima CYP450
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Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil
fumarato. Se amministrati congiuntamente ad efavirenz, è possibile che si
verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di
fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli
isoenzimi CYP450.
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In caso di somministrazione congiunta di Atripla con un anticonvulsivo che sia
un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici
dei livelli plasmatici di anticonvulsivi.
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Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz
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Interazione non studiata. Non si ritiene che esistano interazioni clinicamente
significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono escreti inalterati
esclusivamente nelle urine; pertanto è improbabile che competano per gli stessi
enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.
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Atripla e vigabatrin o gabapentin possono essere somministrati congiuntamente
senza adattamento di dosaggio.
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Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Vigabatrin/Tenofovir disoproxil fumarato Gabapentin/Tenofovir disoproxil
fumarato
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Interazione non studiata.
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ANTIDEPRESSIVI
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Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
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Sertralina/Efavirenz (50 q.d./600 q.d.)
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Sertralina: AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40) Cmin: ↓ 46%
(da ↓ 31 a ↓ 58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16) Cmin: ↔
(induzione del CYP3A4)
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In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di
sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica.
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Sertralina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Sertralina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Paroxetina/Efavirenz (20 q.d./600 q.d.)
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Paroxetina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
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Atripla e paroxetina possono essere somministrati congiuntamente senza
adattamento di dosaggio.
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Paroxetina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Paroxetina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Fluoxetina/Efavirenz
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Interazione non studiata. Poiché fluoxetina e paroxetina hanno in comune un
simile profilo metabolico, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, una
simile assenza di interazione è attesa anche per la fluoxetina.
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Atripla e fluoxetina possono essere somministrati congiuntamente senza
adattamento di dosaggio.
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Fluoxetina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Fluoxetina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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FARMACI CARDIOVASCOLARI
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Calcio-antagonisti
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Diltiazem/Efavirenz (240 q.d./600 q.d.)
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Diltiazem: AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68) Cmin: ↓ 63%
(da ↓ 44 a ↓ 75) Desacetil diltiazem: AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) Cmax: ↓ 64%
(da ↓ 57 a ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75) N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓
37% (da ↓ 17 a ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Efavirenz: AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26) Cmin: ↑ 13%
(da ↑ 1 a ↑ 26) (induzione del CYP3A4) L'aumento dei parametri farmacocinetici
di efavirenz non è considerato clinicamente significativo.
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In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di
diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento
al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem).
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Diltiazem/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Diltiazem/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Verapamile, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina
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Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil
fumarato. Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con un
calcio-antagonista che sia un substrato dell'enzima CYP3A4, è possibile che si
verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista.
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Gli adattamenti di dosaggio dei calcio-antagonisti somministrati congiuntamente
ad Atripla devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare
riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del
calcio-antagonista).
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MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI
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Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
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Atorvastatina/Efavirenz (10 q.d./600 q.d.)
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Atorvastatina: AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) 2-
idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
4- idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
Inibitori attivi totali dell'HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
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In caso di somministrazione congiunta di atorvastatina, pravastatina o
simvastatina con Atripla, i livelli di colesterolo devono essere monitorati
periodicamente. Adattamenti di dosaggio per le statine possono essere richiesti
(fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle
statine).
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Atorvastatina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Atorvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Pravastatina/Efavirenz (40 q.d./600 q.d.)
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Pravastatina: AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
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Pravastatina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Pravastatina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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Simvastatina/Efavirenz (40 q.d./600 q.d.)
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Simvastatina: AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) Acido
simvastatinico: AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
Inibitori attivi totali dell'HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) Inibitori totali dell'HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 60%
(da ↓ 54 a ↓ 74) Cmax: ↓ 70% (da ↓ 58 a ↓ 85) (induzione del CYP3A4) La
somministrazione congiunta di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o
simvastatina non ha influenzato i valori dell'AUC o della Cmax dell'efavirenz.
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Simvastatina/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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Simvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
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CONTRACCETTIVI ORMONALI
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Etinilestradiolo/Efavirenz (50 µg dose singola/400 q.d.)
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Etinilestradiolo: AUC: ↑ 37% (da ↑ 25 a ↑ 51) Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔
(meccanismo sconosciuto) La rilevanza clinica dell'effetto sulla AUC
dell'etinilestradiolo non è nota.
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Poiché l'interazione potenziale tra efavirenz, un componente di Atripla, e
contraccettivi orali non è stata caratterizzata del tutto, è necessario
utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai
contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6).
|
|
Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil fumarato (-/300 q.d.)
|
Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
|
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Norgestimato/Etinilestradiolo/ Emtricitabina
|
Interazione non studiata.
|
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IMMUNOSOPPRESSORI
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Tacrolimus/efavirenz
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Interazione non studiata. ↓ esposizione del tacrolimus può essere attesa
(induzione CYP3A4). Non è atteso che tacrolimus impatti sull'esposizione ad
efavirenz.
|
Adattamenti della dose possono essere richiesti. �ˆ raccomandato uno stretto
monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus per almeno 2 settimane (fino a
che non è stata raggiunta una concentrazione stabile) quando si inizia o si
interrompe il trattamento con Atripla.
|
|
Tacrolimus/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (0,1 mg/kg q.d./200
mg/300 mg q.d.
|
Tacrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24: ↔ Tenofovir
disoproxil fumarato: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24: ↔
|
|
OPPIACEI
|
|
Metadone/Efavirenz (35-100 q.d./600 q.d.)
|
Metadone: AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) (induzione
del CYP3A4) In uno studio su utilizzatori di sostanze stupefacenti per via
endovenosa infetti da HIV, la somministrazione congiunta di efavirenz e metadone
ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di
segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media
del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.
|
I pazienti che ricevono contemporaneamente metadone e Atripla devono essere
controllati per verificare segni di astinenza in modo da aumentare la dose di
metadone quanto necessario per alleviare tali sintomi.
|
|
Metadone/Tenofovir disoproxil fumarato (40-110 q.d./300 q.d.)
|
Metadone: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
|
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Metadone/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
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PRODOTTI ERBORISTICI
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Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)/Efavirenz
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I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l'uso concomitante
di erba di S. Giovanni, per via dell'induzione degli enzimi che metabolizzano i
farmaci e/o delle proteine di trasporto da parte dell'erba di S. Giovanni.
|
La somministrazione congiunta di Atripla ed erba di S. Giovanni è
controindicata. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni, ne deve
interrompere l'assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se
possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare
quando si interrompe l'assunzione dell'erba di S. Giovanni. L'effetto induttore
dell'erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo
l'interruzione del trattamento.
|
|
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)/Emtricitabina
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Interazione non studiata.
|
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Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)/Tenofovir disoproxil fumarato
|
Interazione non studiata.
|
Studi condotti con altri medicinali: non sono state riscontrate interazioni
farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato
somministrato con azitromicina, cetirizina, lorazepam, nelfinavir, zidovudina,
antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo.
L'interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati
dell'imidazolo, come ad es. chetoconazolo, non è stata studiata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente
significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina,
zidovudina o famciclovir. Non sono state riscontrate interazioni
farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato
è stato somministrato con adefovir dipivoxil, emtricitabina, nelfinavir o
ribavirina.
Atripla non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di
assoluta necessità (ovvero quando non siano disponibili altri trattamenti
alternativi appropriati).
Donne in età fertile: le donne in trattamento con Atripla devono evitare la
gravidanza. Durante il trattamento con Atripla devono essere sempre utilizzati
contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi anticoncezionali (ad
es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). A causa della lunga
emivita di efavirenz, si raccomanda l'uso di misure contraccettive adeguate
ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con Atripla. Le donne in
età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il
trattamento con Atripla.
Gravidanza: non vi sono studi adeguati o ben controllati sull'uso di Atripla
o dei suoi componenti in donne in gravidanza. Nell'esperienza post-marketing
sono state riportate, in un registro sull'uso degli antiretrovirali in
gravidanza, più di 200 gravidanze con esposizione a efavirenz durante il primo
trimestre, come parte di un regime antiretrovirale di combinazione, senza alcun
caso di malformazione specifica. Retrospettivamente, in tale registro, è stato
riportato un numero ridotto di casi relativi a difetti del tubo neurale,
meningomielocele incluso, ma non è stato stabilito alcun rapporto di causalità.
Gli studi di efavirenz condotti su animali hanno evidenziato una tossicità
riproduttiva che comprende marcati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento: studi su ratti hanno dimostrato che efavirenz e tenofovir
vengono escreti nel latte; le concentrazioni di efavirenz sono risultate molto
più alte di quelle presenti nel plasma materno. Non è noto se efavirenz,
emtricitabina o tenofovir vengano escreti nel latte materno della specie umana.
Le madri devono essere informate di non allattare al seno i loro bambini se
stanno assumendo Atripla, a causa del pericolo di trasmissione del virus HIV e a
causa del rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso
di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati episodi di capogiri durante il
trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Efavirenz può anche causare ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza.
Se avvertono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente
pericolose come la guida di veicoli e l'uso di macchinari.
Sono disponibili dati limitati sulle reazioni avverse per la combinazione
fissa di Atripla. Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir
disoproxil fumarato, il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a
questi antiretrovirali può essere prevista per le compresse a combinazione
fissa.
I risultati seguenti derivano da uno studio clinico in cui efavirenz,
emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati somministrati
congiuntamente come formulazioni singole o come doppia combinazione fissa di
emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato con efavirenz. Dopo 144 settimane
di trattamento, le reazioni avverse osservate più comunemente e considerate
possibilmente o probabilmente associate ai farmaci studiati (efavirenz,
emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) sono state capogiri (25%), nausea
(18%), sogni anomali (17%), rash (14%), insonnia (8%), spossatezza (8%), diarrea
(7%), cefalea (7%) e sonnolenza (6%) (vedere Tabella 2).
Le reazioni avverse più rilevanti che sono state riportate in studi clinici
con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso. La
somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l'esposizione a
efavirenz e comportare un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere
paragrafo 4.4). Nell'esperienza post-marketing relativa a tenofovir disoproxil
fumarato sono state riportate patologie renali e urinarie comprendenti
insufficienza renale, tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi),
necrosi tubulare acuta e diabete insipido nefrogenico.
Le reazioni avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate
possibilmente o probabilmente correlate ai farmaci in esame in uno studio
clinico (GS-01-934) su pazienti che assumevano efavirenz, emtricitabina e
tenofovir disoproxil fumarato indipendentemente dall'assunzione di cibo, sono
elencate nella Tabella 2, suddivise per classificazione sistemica organica e per
frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati
sono riportati in ordine decrescente di gravità. Nelle Tabelle 2, 3 e 4 le
frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) o
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).
Tabella 2: reazioni avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate
possibilmente o probabilmente correlate ai farmaci in esame (efavirenz,
emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato), nello studio clinico GS-01-934
durato 144 settimane
|
|
Efavirenz+emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (n=257)
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico:
|
|
Non comune
|
neutropenia
|
|
Patologie del sistema nervoso:
|
|
Molto comune
|
capogiri
|
|
Comune
|
sonnolenza, torpore, letargia, cefalea, disturbi dell'attenzione
|
|
Non comune
|
amnesia, atassia, disturbi dell'equilibrio, disgeusia
|
|
Patologie dell'occhio:
|
|
Non comune
|
visione offuscata
|
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
|
|
Comune
|
vertigini
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
|
|
Non comune
|
dispnea
|
|
Patologie gastrointestinali:
|
|
Molto comune
|
nausea
|
|
Comune
|
diarrea, vomito, dolore addominale, flatulenza, distensione addominale,
secchezza delle fauci
|
|
Non comune
|
dispepsia
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
|
|
Molto comune
|
rash
|
|
Comune
|
prurito, iperpigmentazione cutanea, dermatite
|
|
Non comune
|
orticaria, pelle secca, eczema
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
|
|
Comune
|
riduzione dell'appetito, aumento dell'appetito
|
|
Non comune
|
ipertrigliceridemia, anoressia
|
|
Patologie vascolari:
|
|
Comune
|
vampate di calore
|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
|
|
Comune
|
spossatezza, febbre
|
|
Non comune
|
astenia, senso di ebrezza
|
|
Disturbi psichiatrici:
|
|
Molto comune
|
sogni anomali
|
|
Comune
|
incubi, depressione, insonnia, disturbi del sonno, euforia
|
|
Non comune
|
paranoia, agitazione psicomotoria, delirio, stato confusionale, ansietà,
aggressività, nervosismo, disorientamento
|
Anomalie nei test di laboratorio: enzimi epatici: in uno studio clinico di
144 settimane sono stati segnalati aumenti dell'aspartato aminotransferasi (AST
> 5 volte LSN (limite superiore della norma)) e dell'alanina aminotransferasi
(ALT > 5 volte LSN) rispettivamente nel 3% e 2% dei pazienti trattati con
efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (n=257) e nel 3% e 3%
dei pazienti trattati con efavirenz e zidovudina/lamivudina a dose fissa
(n=254).
Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un
braccio qualsiasi dello studio clinico GS-01-934, è stata offerta l'opportunità
di partecipare ad una fase successiva dello studio, della durata di 2 anni,
nella quale era raccomandata l'assunzione di Atripla a stomaco vuoto e
preferibilmente al momento di coricarsi (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni
avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate possibilmente o
probabilmente correlate al farmaco in esame nei pazienti trattati con Atripla
per 24 settimane, sono elencate nella Tabella 3, suddivise per classificazione
sistemica organica e frequenza.
Tabella 3: reazioni avverse individuate, emerse dal trattamento e considerate
possibilmente o probabilmente correlate ad Atripla nella fase di estensione
dello studio GS-01-934 durante 24 settimane
|
|
Atripla (n=286)
|
|
Patologie del sistema nervoso:
|
|
Comune
|
capogiri
|
|
Non comune
|
cefalea
|
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
|
|
Non comune
|
vertigini
|
|
Patologie gastrointestinali:
|
|
Comune
|
diarrea
|
|
Non comune
|
nausea
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
|
|
Non comune
|
iperpigmentazione cutanea
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
|
|
Non comune
|
ipofosfatemia
|
|
Disturbi psichiatrici:
|
|
Non comune
|
depressione, paranoia, agitazione, insonnia, sogni anomali
|
Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell'esperienza
post-marketing con i singoli componenti di Atripla nella terapia di combinazione
antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 4, in base alla
classificazione sistemica organica e alla frequenza.
Tabella 4: reazioni avverse associate ai singoli componenti di Atripla sulla
base dello studio clinico e dell'esperienza post-marketing sulla sicurezza
|
|
Efavirenz
|
Emtricitabina
|
Tenofovir disoproxil fumarato
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico:
|
|
Comune
|
|
neutropenia
|
|
|
Non comune
|
|
anemia
|
|
|
Patologie del sistema nervoso:
|
|
Molto comune
|
|
cefalea
|
capogiri
|
|
Comune
|
sonnolenza, cefalea, disturbi dell'attenzione, capogiri
|
capogiri
|
|
|
Non comune
|
convulsioni, amnesia, anomalie di pensiero, atassia, anomalie di coordinazione,
agitazione
|
|
|
|
Non nota*
|
disturbi cerebellari dell'equilibrio e della coordinazione
|
|
|
|
Patologie dell'occhio:
|
|
Non comune
|
visione offuscata
|
|
|
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
|
|
Non comune
|
vertigini
|
|
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
|
|
Non nota*
|
|
|
dispnea
|
|
Patologie gastrointestinali:
|
|
Molto comune
|
|
diarrea, nausea
|
diarrea, vomito, nausea
|
|
Comune
|
diarrea, vomito, dolore addominale, nausea
|
aumento delle amilasi compresa l'amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel
siero, vomito, dolore addominale, dispepsia
|
flatulenza
|
|
Non comune
|
pancreatite acuta
|
|
|
|
Non nota*
|
|
|
pancreatite
|
|
Patologie renali e urinarie:
|
|
Non nota*
|
|
|
insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, tubulopatia
renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, nefrite, nefrite interstiziale
acuta, diabete insipido nefrogenico, aumento della creatinina, proteinuria
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
|
|
Molto comune
|
rash (tutti i gradi, 18%)
|
|
|
|
Comune
|
prurito
|
reazione allergica, rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapulare,
rash, prurito, orticaria, alterazioni della pigmentazione cutanea (aumento della
pigmentazione)
|
|
|
Non comune
|
sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, rash grave (< 1%)
|
|
|
|
Non nota*
|
dermatite fotoallergica
|
|
rash
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
|
|
Molto comune
|
|
creatinchinasi elevata
|
|
|
Non nota*
|
|
|
rabdomiolisi,osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha
contribuito a fratture), debolezza muscolare, miopatia
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
|
|
Molto comune
|
|
|
ipofosfatemia
|
|
Comune
|
|
iperglicemia, ipertrigliceridemia
|
|
|
Non nota*
|
|
|
acidosi lattica, ipokalemia
|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
|
|
Comune
|
spossatezza
|
dolore, astenia
|
|
|
Non nota*
|
|
|
astenia
|
|
Disturbi del sistema immunitario:
|
|
Non comune
|
ipersensibilità
|
|
|
|
Patologie epatobiliari:
|
|
Comune
|
|
aumento dell'aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell'alanina
aminotransferasi (ALT) nel siero, iperbilirubinemia
|
|
|
Non comune
|
epatite acuta
|
|
|
|
Non nota*
|
insufficienza epatica
|
|
epatite, aumento delle transaminasi, steatosi epatica
|
|
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:
|
|
Non comune
|
ginecomastia
|
|
|
|
Disturbi psichiatrici:
|
|
Comune
|
depressione (grave nell'1,6%), ansietà, sogni anomali, insonnia
|
sogni anomali, insonnia
|
|
|
Non comune
|
tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, mania, paranoia, allucinazione,
euforia, instabilità affettiva, stato confusionale, aggressività
|
|
|
|
Non nota*
|
suicidio realizzato, psicosi, delirio, neurosi
|
|
|
* Queste reazioni avverse sono state identificate per mezzo della
sorveglianza post-marketing sulla sicurezza e la loro frequenza non è nota.
Le seguenti reazioni avverse, elencate attraverso la classificazione per
organi e sistemi, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale
prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e
raramente ha contribuito a fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia
e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale questi eventi non
si considerano correlabili alla terapia con tenofovir disoproxil fumarato.
Rash con efavirenz: in genere i rash sono eruzioni cutanee maculopapulari da
lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con
efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, il rash si risolve entro un mese
senza interrompere la terapia. Negli studi clinici, l'1,7% dei pazienti trattati
con efavirenz ha interrotto la terapia a causa del rash. Efavirenz può essere
somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa
del rash. Si consiglia l'uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi
quando si riprende la terapia con efavirenz.
La casistica di pazienti trattati con efavirenz e che abbiano in precedenza
interrotto altri antiretrovirali della classe degli inibitori non nucleosidici
della transcrittasi inversa (NNRTI) è limitata. Diciannove pazienti che avevano
interrotto la nevirapina a causa del rash sono stati trattati con efavirenz.
Nove di questi pazienti durante la terapia con efavirenz hanno manifestato rash
da lieve a moderato e due hanno interrotto la terapia a causa del rash.
Sintomi psichiatrici con efavirenz: i pazienti con una storia di malattie
psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a
livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 4, con
una frequenza degli eventi sopra descritti variabile dallo 0,3% in caso di
reazioni maniacali al 2,0% sia in caso di depressione grave che ideazione
suicidaria.
Sintomi a carico del sistema nervoso con efavirenz: in studi clinici
controllati, il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema
nervoso di intensità da moderata a grave rispetto al 9,0% dei pazienti dei
gruppi di controllo. Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti
trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell'1,3% dei pazienti dei gruppi
di controllo. Negli studi clinici, il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di
efavirenz ha interrotto la terapia a causa dei sintomi a carico del sistema
nervoso.
I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei
primi due giorni di terapia e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. I
sintomi a carico del sistema nervoso si possono manifestare più di frequente
quando efavirenz viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli
aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L'assunzione
della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi
sintomi (vedere paragrafo 4.2).
L'analisi dei dati a lungo termine di uno studio clinico (mediana di follow
up pari a 180, 102 e 76 settimane per i pazienti trattati rispettivamente con
efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir e indinavir +
zidovudina + lamivudina) ha mostrato che, oltre le 24 settimane di terapia,
l'incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i
pazienti trattati con efavirenz è stata in genere simile a quella osservata nel
gruppo di controllo.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici è stata osservata acidosi
lattica, usualmente associata con steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: Nello studio GS-01-934 solo un numero
limitato di pazienti era co-infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo
delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil
fumarato in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato
in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in
questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più
di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Amilasi: in studi clinici, aumenti asintomatici dei livelli di amilasi
sierica superiori a 1,5 volte LSN sono stati osservati nel 10% dei pazienti
trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti dei gruppi di controllo. Il
significato clinico degli aumenti asintomatici dell'amilasi sierica non è noto.
Lipidi, lipodistrofia ed anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di
combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia,
ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere
paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione
da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale,
l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo
di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con
deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART può insorgere una
reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali
(vedere paragrafo 4.4).
Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai
recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi al
test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai
quali era stato somministrato efavirenz. I risultati falsi positivi ai test sono
stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo
screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei
cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi.
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in
pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio
avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di
combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo
4.4).
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Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due
volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema
nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare
eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare
l'usuale terapia standard di supporto.
La somministrazione di carbone attivo può essere adottata per promuovere
l'eliminazione dell'efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico in
caso di sovradosaggio con efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle
proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità
significative di farmaco dal sangue.
Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10%
della dose di tenofovir può essere eliminato per emodialisi. Non è noto se
emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per il trattamento delle infezioni
da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR06
Meccanismo d'azione: efavirenz è un NNRTI dell'HIV-1. Efavirenz è un
inibitore non competitivo della transcrittasi inversa (RT) dell'HIV-1 e non
inibisce significativamente né la RT del virus dell'immunodeficienza umana di
tipo 2 (HIV-2) né le polimerasi cellulari dell'acido deossiribonucleico (DNA)
(α, β, γ e δ). Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina.
Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva
tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell'adenosina
monofosfato.
Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare
rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro
hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere
completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina
trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi
inversa dell'HIV-1, provocando l'interruzione della catena del DNA.
Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori
delle DNA polimerasi dei mammiferi e non è stata evidenziata tossicità per i
mitocondri né in vitro né in vivo.
Attività antivirale in vitro: efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei
confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE,
AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un'attività antivirale ridotta nei confronti
dei virus del gruppo O. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei
confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F e G. Tenofovir ha mostrato attività
antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G ed O. Sia
emtricitabina che tenofovir hanno mostrato un'attività ceppo specifica nei
confronti di HIV-2 e attività antivirale nei confronti di HBV.
Negli studi di combinazione condotti per valutare l'attività antivirale in
vitro delle associazioni di efavirenz ed emtricitabina, oppure di efavirenz e
tenofovir o di emtricitabina e tenofovir, è stata osservata un'attività
antivirale additiva o sinergica.
Resistenza: la resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro ed è il
risultato di sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella RT di HIV-1,
comprendenti L100I, V108I, V179D e Y181C. Durante gli studi clinici con
efavirenz, K103N è stata la sostituzione osservata più frequentemente nell'RT di
isolati virali in pazienti che mostravano un rimbalzo della carica virale. Sono
state anche osservate le sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138,
188, 190 o 225 dell'RT, con frequenza minore e spesso solo in combinazione con
la K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e
delavirdina in vitro hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una
perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, a causa dei
diversi siti di legame presenti sul target e del diverso meccanismo di azione.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, a causa dei
diversi obiettivi enzimatici coinvolti.
In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a
emtricitabina o tenofovir a causa di una sostituzione M184V o M184I della RT con
emtricitabina o della sostituzione K65R della RT con tenofovir. Non sono state
identificate altre sequenze di resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus
resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza
crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina,
stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche
selezionata da abacavir o didanosina e risulta in una ridotta suscettibilità a
questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil
fumarato deve essere evitato in pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione
K65R. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I sono completamente sensibili a
efavirenz.
I pazienti infetti da HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad
analoghi della timidina (TAMs) che includono una sostituzione M41L o L210W della
RT hanno mostrato una suscettibilità ridotta al tenofovir disoproxil fumarato.
Resistenza in vivo (pazienti non pretrattati con antiretrovirali): non sono
attualmente disponibili dati sulla resistenza nei pazienti trattati con Atripla.
Tuttavia, in uno studio clinico, randomizzato, in aperto della durata di 144
settimane (GS-01-934) in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, ove
efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati utilizzati
nelle formulazioni singole (o, dalla 96a alla 144a settimana, come efavirenz e
la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato
(Truvada)), l'analisi genotipica è stata effettuata su isolati di HIV-1
plasmatico provenienti da tutti pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml
alla 144a settimana o all'interruzione prematura del trattamento (vedere
paragrafo Esperienza clinica). Alla 144a settimana:
- La mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5%) dei ceppi
isolati analizzati in pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina +
tenofovir disoproxil fumarato e in 10 su 29 (34,5%) ceppi isolati analizzati
nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p < 0,05, test Fisher's
Exact di confronto del gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato
con il gruppo lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti).
- Nessuno dei virus analizzati conteneva la mutazione K65R.
- La resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione
K103N, si è sviluppata nel virus di 13 su 19 (68%) dei pazienti nel gruppo
efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e nel virus di 21
su 29 (72%) dei pazienti nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina. Una
sintesi dello sviluppo delle mutazioni resistenti è riportata nella Tabella
5.
Tabella 5: sviluppo di resistenza nello studio GS-01-934 fino alla 144a
settimana
|
|
Efavirenz+ emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato (N=244)
|
Efavirenz+ lamivudina/zidovudina (N=243)
|
|
Analisi della resistenza alla 144a settimana
|
|
19
|
|
31
|
|
Genotipi nel corso della terapia
|
19
|
(100%)
|
29
|
(100%)
|
|
Resistenza a efavirenz1
|
13
|
(68%)
|
21
|
(72%)
|
|
K103N
|
8
|
(42%)
|
18*
|
(62%)
|
|
K101E
|
3
|
(16%)
|
3
|
(10%)
|
|
G190A/S
|
2
|
(10,5%)
|
4
|
(14%)
|
|
Y188C/H
|
1
|
(5%)
|
2
|
(7%)
|
|
V108I
|
1
|
(5%)
|
1
|
(3%)
|
|
P225H
|
0
|
|
2
|
(7%)
|
|
M184V/I
|
2
|
(10,5%)
|
10*
|
(34,5%)
|
|
K65R
|
0
|
|
0
|
|
|
TAMs2
|
0
|
|
2
|
(7%)
|
|
* valore p < 0,05, test Fisher's Exact, per confrontare il gruppo efavirenz +
emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con il gruppo efavirenz +
lamivudina/zidovudina in tutti i pazienti.
|
|
1 Altre mutazioni legate alla resistenza a efavirenz includono A98G (n=1), K103E
(n=1), V179D (n=1) e M230L (n=1).
|
|
2 Le mutazioni associate ad analoghi della timidina includono D67N (n=1) e K70R
(n=1).
|
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei componenti
singoli per ulteriori informazioni sulla resistenza in vivo a questi medicinali.
Esperienza clinica
In uno studio clinico (GS-01-934) randomizzato, in aperto, della durata di
144 settimane, i pazienti con infezione da HIV-1, non pretrattati con
antiretrovirali, hanno ricevuto un regime con una somministrazione giornaliera
di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, oppure una
combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) somministrata
due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (si rimanda al Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto di Truvada). Ai pazienti che avevano
completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studio
GS-01-934, è stata offerta l'opportunità di partecipare ad una fase successiva,
in aperto, dello studio con Atripla, assunto a stomaco vuoto. Sono disponibili
dati preliminari alla 24a settimana su un totale di 286 pazienti passati al
trattamento con Atripla: 160 hanno ricevuto in precedenza efavirenz,
emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, e 126 hanno ricevuto in
precedenza Combivir ed efavirenz. La maggior parte dei pazienti di entrambi i
gruppi iniziali di trattamento ha conservato la soppressione virologica dopo il
passaggio ad Atripla. Nel 91% dei pazienti le concentrazioni plasmatiche di
HIV-1 RNA si sono mantenute < 50 copie/ml e nel 97% dei pazienti < 400 copie/ml
dopo 24 settimane di trattamento con Atripla (analisi per intenzione al
trattamento (ITT), assente=fallito).
Lo studio AI266073 è uno studio clinico in corso, randomizzato, in aperto,
della durata di 48 settimane, nel quale si confronta l'efficacia di Atripla con
una terapia antiretrovirale costituita da due inibitori nucleosidici o
nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e un inibitore delle proteasi o
un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa in pazienti con
infezione da HIV. Atripla è stato somministrato a stomaco vuoto (vedere
paragrafo 4.2). I pazienti non avevano mai sperimentato fallimenti virologici
con terapie antiretrovirali precedenti, non erano portatori di mutazioni note
dell'HIV-1 conferenti resistenza ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti
in Atripla e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi al basale.
I pazienti sono passati al trattamento con Atripla (N=203), oppure hanno
continuato il regime antiretrovirale iniziale (N=97). I dati a ventiquattro
settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio ad Atripla,
sono stati mantenuti alti livelli di soppressione virologica, paragonabili al
regime iniziale (vedere Tabella 6).
Tabella 6: dati di efficacia a 24 settimane ottenuti dallo studio AI266073,
nel quale Atripla è stato somministrato a pazienti con soppressione virologica
in terapia antiretrovirale di combinazione
|
|
Gruppo di trattamento
|
|
|
Endpoint
|
Atripla (N=203) n/N (%)
|
Proseguimento del regime iniziale (N=97) n/N (%)
|
Differenza tra Atripla e regime iniziale (IC 95%)
|
|
|
Pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
|
|
PVR (KM)
|
196/203 (96,5%)
|
94/97 (96,8%)
|
-0,4% (da -4,7% a 4,0%)
|
|
M=escluso
|
189/190 (99,5%)
|
88/92 (95,7%)
|
3,8% (da 0,2% a 9,9%)
|
|
M=fallito
|
189/203 (93,1%)
|
88/97 (90,7%)
|
2,4% (da -4,0% a 10,3%)
|
|
|
Pazienti con HIV-1 RNA < 200 copie/ml
|
|
PVR (KM)
|
200/203 (98,4%)
|
96/97 (98,9%)
|
-0,5% (da -3,2% a 2,2%)
|
|
M=escluso
|
189/190 (99,5%)
|
91/92 (98,9%)
|
0,6% (da -2,3% a 5,2%)
|
|
M=fallito
|
189/203 (93,1%)
|
91/97 (93,8%)
|
-0,7% (da -6,4% a 6,4%)
|
PVR (KM): risposta virologica pura determinata con il metodo di Kaplan Meier
(KM)
M: assente
Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla
in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non esistono
esperienze cliniche con Atripla in pazienti che presentino fallimento virologico
nel trattamento antiretrovirale di prima linea o nel trattamento in combinazione
con altri antiretrovirali.
Pazienti co-infetti da HIV e HBV: la limitata esperienza clinica in pazienti
co-infetti da HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o
tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale di combinazione per
controllare l'infezione da HIV provoca anche una riduzione di HBV DNA (riduzioni
di 3 log10 volte e da 4 a 5 log10 volte, rispettivamente) (vedere paragrafo
4.4).
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Per determinare la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir
disoproxil fumarato in pazienti con infezione da HIV sono state usate le forme
farmaceutiche distinte di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil
fumarato somministrate separatamente. La bioequivalenza di una compressa
rivestita con film di Atripla con una compressa rivestita con film di efavirenz
600 mg più una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita
con film di tenofovir disoproxil 245 mg (equivalente a 300 mg di tenofovir
disoproxil fumarato) somministrate contemporaneamente è stata valutata dopo
somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno nello studio
GS-US-177-0105 (vedere Tabella 7).
Tabella 7: riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS-US-177-0105
|
|
Efavirenz (n=45)
|
Emtricitabina (n=45)
|
Tenofovir disoproxil fumarato (n=45)
|
|
Parametri
|
Test
|
Riferimento
|
GMR (%)(IC 90%)
|
Test
|
Riferimento
|
GMR (%) (IC 90%)
|
Test
|
Riferimento
|
GMR (%) (IC 90%)
|
|
Cmax (ng/ml)
|
Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del
genere Cynomolgus trattate con dosi di efavirenz che producono concentrazioni
plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell'uomo. Un feto presentava
anencefalia e anoftalmia unilaterale con macroglossia secondaria, un altro
micro-oftalmia e un terzo palatoschisi. Efavirenz ha causato il riassorbimento
fetale nei ratti. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e
conigli trattati con efavirenz.
Studi convenzionali di tossicità riproduttiva e di sviluppo con emtricitabina
e tenofovir disoproxil fumarato non hanno rivelato rischi particolari per
l'uomo.
Gli studi di carcinogenesi con efavirenz hanno mostrato un aumento
dell'incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi di sesso femminile, ma non
in quelli di sesso maschile. Il meccanismo di formazione del tumore e la
potenziale rilevanza per l'uomo non sono noti. Studi di carcinogenesi con
efavirenz in topi di sesso maschile e in ratti di sesso maschile e femminile
hanno avuto esito negativo. Sebbene il potenziale carcinogenico nell'uomo non è
noto, questi dati suggeriscono che il beneficio clinico di efavirenz supera il
potenziale rischio carcinogenico nell'uomo.
Tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico
in uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei ratti. Uno
studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei topi ha rilevato una
bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente correlati
all'elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato raggiunta nel
tratto intestinale alla dose giornaliera di 600 mg/kg. Sebbene non sia del tutto
noto il meccanismo di formazione del tumore, è improbabile che questi risultati
siano di rilevanza per l'uomo.
Emtricitabina non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in studi a lungo
termine in ratti e topi.
Efavirenz ed emtricitabina hanno dato esito negativo nei test convenzionali
di genotossicità. Tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito positivo in due
studi di genotossicità su tre in vitro ma negativo nel test del micronucleo in
vivo. La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha dato
esito positivo nel test in vitro su cellule di linfoma di topo, con risultati
paragonabili a quelli ottenuti con il solo tenofovir disoproxil fumarato. La
combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito
negativo nel test di reversione delle mutazioni batteriche (test di Ames).
�ˆ stata osservata iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus
trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori
medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell'uomo con la dose
raccomandata. L'iperplasia biliare è regredita con l'interruzione della
somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Sono
state osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con
efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che hanno determinato valori
plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti nell'uomo
con la dose raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Gli studi preclinici effettuati in ratti, cani e scimmie con tenofovir
disoproxil fumarato hanno rivelato effetti sulle ossa e una diminuzione della
concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come
osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani).
I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie indicano che si è
verificata una riduzione dell'assorbimento intestinale di fosfato correlata alla
sostanza, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa.
I meccanismi di queste tossicità non sono del tutto compresi.
In uno studio della durata di un mese su cani trattati con la combinazione di
emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non è stata osservata alcuna
esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto ai trattamenti eseguiti con i
singoli componenti.
Nucleo della compressa:
Croscarmellosa sodica
Idrossipropilcellulosa
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio laurilsolfato
Film di rivestimento:
Ossido di ferro nero
Ossido di ferro rosso
Macrogol 3350
Poli(vinil alcool)
Talco
Biossido di titanio
Non pertinente.
2 anni.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura in
polipropilene a prova di bambino contenente 30 compresse rivestite con film e
con un gel di silice come essiccante.
Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1
flacone da 30 compresse rivestite con film e 3 flaconi da 30 compresse rivestite
con film. �ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial Park
Blackrock
Co. Dublin
Irlanda
EU/1/07/430/001
EU/1/07/430/002
13 dicembre 2007