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AVAGLIM 4 mg/4 mg compresse rivestite con film.
Ciascuna compressa contiene rosiglitazone maleato equivalente a 4 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
Eccipienti
- contiene lattosio (circa 104 mg) Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa di color rosa, a forma di triangolo arrotondato con inciso�€œGSK�€� su un lato e �€œ4/4�€� sull´altro lato.
AVAGLIM è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente controllo glicemico con il dosaggio ottimale di sulfanilurea in monoterapia e per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni od intolleranza.
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La terapia con AVAGLIM deve essere adattata al singolo paziente.
Prima di iniziare la terapia con AVAGLIM deve essere effettuata una valutazione clinica appropriata per stabilire il rischio da parte del paziente di sviluppare ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
AVAGLIM deve essere assunto una volta al giorno immediatamente prima o durante il pasto (di solito il primo pasto principale della giornata).
Se si dimentica di assumere una dose, la dose successiva non deve essere aumentata.
Per pazienti non controllati in modo adeguato con glimepiride in monoterapia (tipicamente 4 mg).
Si deve valutare la somministrazione concomitante prima di passare ad AVAGLIM.
Se clinicamente appropriato, si deve valutare un cambio diretto dalla monoterapia con glimepiride ad AVAGLIM.
La dose iniziale è 4 mg/die di rosiglitazone più 4 mg/die di glimepiride (somministrato come una compressa di AVAGLIM 4 mg/4 mg).
Pazienti incapaci di raggiungere un controllo glicemico con almeno metà della dose massima di altre sulfaniluree in monoterapia (eccetto cloropropamide, vedere paragrafo 4.4).
Rosiglitazone 4 mg deve essere somministrato in concomitanza con la dose di sulfanilurea già assunta.
Una volta che il controllo glicemico si sia stabilizzato con tali dosaggi, AVAGLIM può essere introdotto ad una dose iniziale di 4 mg di rosiglitazone/ 4 mg di glimepiride una volta al giorno.
AVAGLIM può essere impiegato per sostituire l´associazione di sulfanilurea e rosiglitazone nella terapia orale duplice stabilizzata a patto che il paziente abbia raggiunto almeno metà della dose massima di sulfanilurea.
La dose del componente rosiglitazone può essere aumentata, se necessario, dopo 8 settimane.
La massima dose giornaliera raccomandata è 8 mg di rosiglitazone/4 mg di glimepiride (somministrata come una compressa di AVAGLIM 8 mg/4 mg, una volta al giorno).
Un aumento del componente rosiglitazione a 8 mg/die deve essere intrapreso con cautela dopo un´analisi clinica appropriata per valutare il rischio del paziente di sviluppare reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se insorgono sintomi di ipoglicemia, il paziente deve tornare alla terapia concomitante e modificare la dose di glimepiride come appropriato.
Anziani A causa della potenzialità di ridotta funzionalità renale, l´inizio ed il mantenimento della terapia con AVAGLIM nei pazienti anziani devono essere effettuati sotto stretto controllo medico a causa di un´aumentata suscettibilità all´ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza renale Insufficienza renale di grado lieve e moderato (clearance della creatinina da 30 ad 80 ml/min):
- i pazienti che passano da terapie con sulfaniluree diverse dalla glimepiride ad AVAGLIM possono essere a rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Si consiglia un appropriato monitoraggio.
AVAGLIM è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, vedere paragrafo 4.3) Pazienti con insufficienza epatica AVAGLIM è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Bambini ed adolescenti AVAGLIM non è raccomandato per l´impiego nei bambini/adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati disponibili su sicurezza ed efficacia.
L´uso di AVAGLIM è controindicato in pazienti con:
- ipersensibilità a rosiglitazone, glimepiride, altre sulfaniluree o sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV)
- Sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, NSTEMI e STEMI) (vedere paragrafo 4.4)
- insufficienza epatica
- grave insufficienza renale ad es.
clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (inclusa la dialisi renale)
- diabete insulino dipendente
- chetoacidosi diabetica o coma diabetico
AVAGLIM non è indicato per l´uso in combinazione con metformina e pertanto non deve essere usato in terapia orale tripla antidiabetica.
I seguenti paragrafi si riferiscono ad AVAGLIM o ai due principi attivi singoli (rosiglitazone e glimepiride).
Ipoglicemia I pazienti trattati con AVAGLIM possono essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8).
E´ consigliabile che pazienti trattati con terapia concomitante di rosiglitazone e clorpropamide non passino ad AVAGLIM dal momento che la clorpropamide ha una lunga emivita che può aumentare il rischio di ipoglicemia.
Se sono presenti fattori di rischio per l´ipoglicemia (inclusa insufficienza renale, basso peso corporeo, malnutrizione, co-somministrazione di alcuni altri farmaci (vedere paragrafo 4.5), o se cambia lo stile di vita del paziente) può essere necessario tornare alla terapia concomitante e ridurre gradualmente la dose della glimepiride.
Un passaggio all´insulina deve essere preso in considerazione durante situazioni di stress (ad es.
trauma, operazioni chirurgiche, infezioni).
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca I tiazolidindioni possono causare ritenzione di liquidi che può aggravare o scatenare la comparsa di segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio.
Rosiglitazone può causare ritenzione di liquidi in modo dose-dipendente.
Il possibile contributo dato dalla ritenzione di liquidi all'aumento di peso deve essere verificato caso per caso poiché, molto raramente, è stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo come segnale di ritenzione di liquidi.
Tutti i pazienti, in particolare quelli trattati contemporaneamente con insulina, quelli a rischio di scompenso cardiaco e quelli con ridotta riserva cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi, inclusi l´aumento di peso e l´insufficienza cardiaca.
Rosiglitazone deve essere interrotto qualora si manifesti un qualsiasi deterioramento della funzione cardiaca.
Insufficienza cardiaca è stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca; edema ed insufficienza cardiaca sono stati inoltre riportati più frequentemente in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato.
Particolare cautela si deve usare nei pazienti di età maggiore di 75 anni a causa della limitata esperienza in tale gruppo di pazienti.
Poiché FANS e rosiglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la loro contemporanea somministrazione può aumentare il rischio di edema.
Associazione con insulina Negli studi clinici nei quali rosiglitazone è stato utilizzato in associazione con insulina è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca.
Sia insulina che rosiglitazone sono entrambi associati a ritenzione di liquidi, e la loro somministrazione contemporanea può accrescere il rischio di edema e può incrementare il rischio di patologie cardiache ischemiche.
L´insulina deve essere somministrata in pazienti già in terapia con rosiglitazone solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione del medico.
Ischemia del Miocardio I dati disponibili indicano che il trattamento con rosiglitazone può essere associato ad un rischio maggiore di eventi ischemici del miocardio (vedere paragrafo 4.8).
Ci sono limitati dati provenienti da studi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica.
Pertanto, a titolo di precauzione, non è raccomandato l´uso del rosiglitazone in questi pazienti, in particolare quelli con sintomi da ischemia miocardica.
Sindrome Coronarica Acuta (ACS) I pazienti con ACS non sono stati valutati negli studi clinici controllati con rosiglitazone.
Alla luce di un possibile sviluppo di insufficienza cardiaca in tali soggetti, la terapia con rosiglitazone non deve essere iniziata in pazienti con evento coronarico acuto e deve essere interrotta durante la fase acuta dell´evento stesso (vedere paragrafo 4.3).
Monitoraggio della funzionalità epatica Durante l´esperienza post-marketing con rosiglitazone si sono registrate rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8).
Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT
> 2,5 volte il limite normale superiore).
Pertanto, gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell´inizio della terapia con AVAGLIM in tutti i pazienti e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico.
Il trattamento con AVAGLIM non deve essere intrapreso in pazienti con un innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT
> 2,5 volte il limite normale superiore) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica.
Se durante la terapia con rosiglitazone i livelli di ALT aumentano di oltre 3 volte il limite normale superiore, i livelli di tale enzima epatico devono essere rivalutati non appena possibile.
Se i livelli di ALT rimangono oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto.
Gli enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di natura non determinata, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche.
La decisione di mantenere il paziente in terapia con AVAGLIM in attesa degli esami di laboratorio deve essere guidata dal giudizio clinico.
Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di ittero.
Disturbi oculari Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva.
Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante.
Non è chiaro se esista o meno un´associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l´opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Pazienti con insufficienza renale I pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) possono avere un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Si consiglia un monitoraggio appropriato.
Donne in premenopausa anovulatoria Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in premenopausa.
Benché negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.3) sia stato osservato uno squilibrio ormonale, non è stato rilevato nessun significativo effetto indesiderato associato a disturbi mestruali.
In conseguenza di un miglioramento della sensibilità all´insulina, si può verificare una ripresa dell´ovulazione nelle pazienti anovulatorie a seguito della resistenza all´insulina.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Aumento di peso Negli studi clinici con rosiglitazone si è evidenziato un aumento di peso corporeo correlato alla dose che risultava essere maggiore in caso di combinazione con insulina.
Pertanto il peso deve essere attentamente controllato, tenuto conto del fatto che esso può essere dovuto a ritenzione di liquidi che, a sua volta, può essere associata ad insufficienza cardiaca.
Monitoraggio ematologico Il trattamento con rosiglitazone è associato a riduzione, correlata alla dose, dei livelli di emoglobina.
In pazienti con bassi livelli di emoglobina prima dell´inizio della terapia, esiste un più elevato rischio di anemia durante il trattamento con AVAGLIM.
Durante il trattamento con AVAGLIM è richiesto un monitoraggio ematologico periodico (in particolare leucociti e piastrine).
Il trattamento con sulfaniluree di pazienti con carenza di G6PD può portare ad anemia emolitica.
Dato che la glimepiride appartiene alla classe chimica delle sulfaniluree, deve essere usata con cautela nei pazienti con carenza di G6PD e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo non a base di sulfaniluree.
Patologie ossee In uno studio a lungo termine è stata osservata un´aumentata incidenza delle fratture ossee (piede, mano e braccia) nelle donne che assumono rosiglitazione in monoterapia (vedere paragrafo 4.8.).
Questo aumento dell´incidenza è stato notato dopo il primo anno di trattamento e si è mantenuto durante il corso dello studio.
Il rischio di frattura va tenuto in considerazione nel trattamento dei pazienti, specialmente di sesso femminile, trattati con rosiglitazone.
Somministrazione con altri medicinali Rosiglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (ad es.
gemfibrozil) o induttori (ad es.
rifampicina) dell´isoenzima CYP2C8.
Glimepiride deve essere usata con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (ad es.
fluconazolo) o induttori (vedi paragrafo 4.5) dell´isoenzima CYP2C9.
Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Va preso in considerazione un aggiustamento della dose di AVAGLIM nell´ambito della posologia raccomandata o una modifica della terapia antidiabetica.
Intolleranza al lattosio Le compresse di AVAGLIM contengono lattosio e quindi non devono essere somministrate a pazienti portatori di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell´enzima Lapp lattasi o il malassorbimento del glucosio-galattosio.
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Per AVAGLIM non sono stati condotti studi formali di interazione.
Tuttavia l´uso concomitante dei principi attivi in pazienti durante gli studi clinici e nell´uso clinico esteso non ha evidenziato nessuna interazione inattesa.
Le seguenti argomentazioni riflettono l´informazione disponibile sui singoli principi attivi (rosiglitazone e glimepiride).
Rosiglitazone Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone viene prevalentemente metabolizzato dall´isoenzima CYP2C8, mentre l´isoenzima CYP2C9 rappresenta soltanto una via metabolica secondaria.
Non sono attese interazioni clinicamente significative con substrati o inibitori dell´isoenzima CYP2C9.
La co-somministrazione di rosiglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) ha comportato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Poiché esiste una possibilità di aumentato rischio di reazioni avverse correlate alla dose, può rendersi necessaria una diminuzione della dose di rosiglitazone.
Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di rosiglitazone con rifampicina (un induttore del CYP2C8) ha comportato una riduzione del 66% delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Non si può escludere che altri induttori (ad es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, Hypericum Perforatum) possano anche influenzare l´esposizione al rosiglitazone.
Può essere necessario incrementare la dose di rosiglitazone.
Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4).
La contemporanea somministrazione di rosiglitazone con farmaci antidiabetici orali quali metformina, glimepiride, glibenclamide e acarbosio non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con digossina, con warfarin (substrato dell´isoenzima CYP2C9) con nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone (substrati dell´isoenzima CYP3A4), a seguito di somministrazione contemporanea di rosiglitazone.
Glimepiride Se la glimepiride viene assunta in contemporanea con alcuni altri farmaci, si possono verificare aumenti e decrementi indesiderati nell´azione ipoglicemica della glimepiride.
Pertanto, altri farmaci devono essere assunti solo se il medico ne è a conoscenza (o li ha prescritti).
La glimepiride è metabolizzata dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9).
Il suo metabolismo è influenzato dalla somministrazione concomitante di induttori del CYP2C9 (ad es.
rifampicina) o inibitori (ad es.
fluconazolo).
Risultati da uno studio di interazione in vivo riportati in letteratura mostrano che l´AUC della glimepiride aumenta di circa 2 volte con il fluconazolo, uno dei più potenti inibitori del CYP2C9.
Sulla base dell´esperienza con glimepiride ed altre sulfaniluree vanno ricordate le seguenti interazioni.
Ad esempio con l´assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un potenziamento dell´effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e pertanto, in alcuni casi, ipoglicemia:
fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone, sulfinpirazone, insulina ed antidiabetici orali, alcune sulfonamidi a lunga durata d´azione, metformina, tetracicline, salicilati e acido p-aminosalicilico, inibitori delle MAO, steroidi anabolizzanti ed ormoni sessuali maschili, antibiotici chinolonici, cloramfenicolo, probenecid, anticoagulanti cumarinici, miconazolo, fenfluramina, pentossifillina (alte dosi parenterali), fibrati, tritoqualina, ACE inibitori, fluconazolo.
fluoxetina, allopurinolo, simpaticolitici, ciclo-, tro- e ifosfamidi, Ad esempio con l´assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un´attenuazione dell´effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e pertanto un incremento dei livelli di glucosio nel sangue:
estrogeni e progestinici, saluretici, diuretici tiazidici, agenti stimolanti della tiroide, glucocorticoidi, derivati fenotiazinici, clorpromazina, adrenalina e simpaticomimetici, acido nicotinico (alti dosaggi) e derivati dell´acido nicotinico, lassativi (uso a lungo termine), fenitoina, diazossido, glucagone, barbiturici e rifampicina, acetazolamide.
H2 antagonisti, beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono sia potenziare che attenuare l´effetto di riduzione del glucosio nel sangue.
I segni di controregolazione adrenergica fino all´ipoglicemia possono ridursi o scomparire sotto l´effetto di farmaci simpaticolitici quali beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina.
L´assunzione di alcool può potenziare o attenuare l´azione ipoglicemica della glimepiride in modo imprevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che attenuare l´effetto dei derivati cumarinici.
Per AVAGLIM non sono disponibili dati clinici o pre-clinici di esposizione in corso di gravidanza o allattamento al seno.
Si è riscontrato che il rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rintracciabile nei tessuti fetali.
Non sono disponibili dati adeguati relativi all´uso di entrambi i principi attivi (rosiglitazone e glimepiride) in donne in gravidanza.
Studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Pertanto, AVAGLIM non deve essere usato in gravidanza e si raccomanda l´uso di insulina.
Il trattamento con AVAGLIM deve essere interrotto se una paziente sta pianificando una gravidanza o si accorge di aver iniziato una gravidanza.
La presenza di rosiglitazone e glimepiride è stata rilevata nel latte degli animali da laboratorio.
Non è noto se l´allattamento al seno comporti l´esposizione del bambino al farmaco.
Pertanto AVAGLIM non deve essere somministrato durante l´allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Tuttavia, la possibilità di ipoglicemia deve essere considerata quando si valutino le capacità del paziente ad effettuare azioni che richiedano valutazione, abilità motorie o cognitive (ad es.
guidare).
Di seguito vengono
riportate le reazioni avverse per ciascun componente di AVAGLIM.
Una reazione
avversa viene elencata per l´associazione a dose fissa solo se non è già stata
riportata per uno dei due componenti di AVAGLIM o se si è verificata con
frequenza più alta di quanto riportato per un singolo componente. AVAGLIMDati ottenuti da studi in doppio cieco confermano che il profilo di sicurezza di
rosiglitazone e glimepiride assunti contemporaneamente è simile al profilo
combinato delle reazioni avverse dei due principi attivi.
Dati limitati ottenuti
con AVAGLIM sono coerenti con questo profilo di reazioniavverse combinate. Rosiglitazone Dati derivanti da studi cliniciSono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la
frequenza assoluta, lereazioni avverse per ogni regime di trattamento.
Per le reazioni avverse
correlate alla dose la categoriadi frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone.
Le categorie di
frequenza non tengonoconto di altri fattori inclusa la durata variabile dello studio, le condizioni
preesistenti e le condizioni di base del paziente.
Le categorie di frequenza
delle reazioni avverse assegnate sulla base dell´esperienza con gli studi
clinici possono non rispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si
verificanonella normale pratica clinica.
Le frequenze sono definite come segue: molto
comune ³ 1/10; comune³
1/100, < 1/10; e non comune ³ 1/1-000, < 1/100. La Tabella 1 elenca le
reazioni avverse identificate nella popolazione aggregata di vari studi clinici
equivalente ad oltre 5-000 pazienti trattati con rosiglitazone.
Nella tabella
all´interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse
sono presentate per frequenza decrescente per il regime terapeutico con
rosiglitazone in monoterapia.
All´interno di ciascuna classe di frequenza, le
reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.Tabella 1- Frequenza delle
reazioni avverse identificate da dati provenienti da studi clinici con
rosiglitazone.
| Reazioni avverse |
Frequenza delle reazioni avverse in base al regime ditrattamento |
| |
Rosiglitazone in monoterapia |
Rosiglitazone con sulfonilurea |
| |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| anaemia |
Comune |
Comune |
| leucopenia |
|
Comune |
| piastrinopenia |
|
Comune |
| |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| ipercolesterolemia1 |
Comune |
Comune |
| ipertrigliceridemia |
Comune |
Comune |
| iperlipemia |
Comune |
Comune |
| aumento di peso |
Comune |
Comune |
| aumento dell´appetito |
Comune |
Non comune |
| ipoglicemia |
|
Molto comune |
| |
| Patologie del sistema nervoso |
| capogiro* |
|
Comune |
| |
| Patologie cardiache |
| insufficienza cardiaca2 |
|
Comune |
| ischemia cardiaca3* |
Comune |
Comune |
| |
| Patologie gastrointestinali |
| stipsi |
Comune |
Comune |
| |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| fratture ossee4 |
Comune |
|
| |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| edema |
Comune |
Molto comune |
*La categoria di frequenza per l´incidenza naturale di questi eventi, ricavata
dai dati degli studi cliniciriferiti al gruppo trattato con placebo, è 'comune'. 1 E´ stata riportata ipercolesterolemia in una percentuale fino a 5,3% dei
pazienti trattati con rosiglitazone (monoterapia, o terapia orale duplice).
Gli
elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle
LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLcrimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata.
Complessivamente,
questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano
un´interruzione del trattamento. 2 Un aumento
dell´incidenza di scompenso cardiaco è stato osservato quando rosiglitazone
veniva aggiunto a regimi di trattamento contenenti una sulfanilurea (sia in
duplice che in triplice terapia) e risultava superiore con la dose giornaliera
totale di 8 mg di rosiglitazone rispetto a quella di 4 mg.
L´incidenza di
scompenso cardiaco nell´associazione con insulina (rosiglitazone aggiunto alla
terapia consolidata con insulina) è stata del 2,4 % rispetto all´1,1 % della
terapia con sola insulina.Inoltre, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe I-II secondo
la classificazioneNYHA, uno studio controllato con placebo della durata di un anno ha dimostrato
un peggioramento oun possibile
peggioramento dello scompenso cardiaco nel 6,4% dei pazienti trattati con
rosiglitazone, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo.3 In un´analisi retrospettiva dei dati ricavati da un gruppo di 42 studi clinici
a breve termine,l´incidenza complessiva di eventi tipicamente associati a ischemia cardiaca è
risultata più elevata per i regimi contenenti rosiglitazone, ovvero 1,99% verso
1,51% rispetto ai comparatori attivi combinati e a placebo [Hazard ratio 1,31
(intervallo di confidenza al 95%: 1,01 – 1,70)].
Tale rischio è risultato
maggiore quando rosiglitazone veniva aggiunto a pazienti già in terapia con
insulina e in pazienti che ricevevano nitrati per cardiopatia ischemica già
nota.
In un ampio studio osservazionale dove i pazienti sono stati accuratamente
selezionati al baseline, l´incidenza dell´endpoint congiunto di infarto del
miocardio e di rivascolarizzazione coronarica è stata di 17,46 eventi per 1-000
anni persona nei regimidi
trattamento contenenti rosiglitazone e di 17,57 eventi per 1-000 anni persona
nei regimi di trattamento contenenti altri farmaci antidiabetici [Hazard ratio
0,93 (intervallo di confidenza al 95%:0,80 – 1,10)].
Tre ampi studi
clinici prospettici, controllati, randomizzati e a lungo termine (durata media
41 mesi, 14-067 pazienti), che hanno confrontato rosiglitazone con altri
antidiabetici orali in commercio o con placebo, non hanno né confermato né
escluso questo rischio.
Complessivamente, i dati disponibili sul rischio di
ischemia del miocardio non sono conclusivi. 4 In uno studio randomizzato a lungo termine in monoterapia (da 4 a 6 anni) su
pazienti con diagnosi recente di diabete mellito tipo 2, è stata notata un
aumentata incidenza di fratture ossee dopo il primo anno di trattamento in donne
che assumevano rosiglitazone (9,3%, 2,7 pazienti su 100 anni paziente)vs metformina (5,1%, 1,5 pazienti su 100 anni paziente) o
gliburide/glibenclamide (3,5%, 1,3 pazientisu 100 anni paziente).
Questo aumento del rischio si è mantenuto durante il
corso dello studio.
La maggior parte delle fratture in donne che hanno ricevuto
rosiglitazone riguardava piede, mano e braccio Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l´incidenza di
innalzamenti di ALT pariad oltre tre volte il limite normale superiore è risultata uguale al placebo
(0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5% metformina/sulfaniluree).
L´incidenza di tutti gli eventi avversi relativi alsistema epato-biliare è stata
<1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al
placebo. Dati successivi all´immissione in commercioIn aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le
reazioni avverse presentatein
Tabella 2 sono state identificate successivamente all´immissione in commercio di
rosiglitazone.
Le frequenze sono definite come: rare ≥1/10-000, <1/1-000 e molto
rare <1/10-000 inclusi casi isolati.Tabella 2- Frequenza delle
reazioni avverse identificate da dati successivi all´immissione in commercio con
rosiglitazone.
| Reazioni avverse |
Frequenza |
| |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| rapido ed eccessivo aumento di peso |
Molto raro |
| |
| Disturbi del sistema immunitario (vedere Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo) |
| reazione anafilattica |
Molto raro |
| |
| Patologie dell´occhio |
| edema maculare |
Raro |
| |
| Patologie cardiache |
| insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare |
Raro |
| |
| Patologie epatobiliari |
| disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi
epatici5 |
Raro |
| |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere Disturbi del sistema
immunitario) |
| angioedema |
Molto raro |
| reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash) |
Molto raro |
5 Sono stati segnalati
rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare.
In
casi molto rari è stato segnalato un esito fatale. Glimepiride Dati derivanti da studi clinici e dati successivi all´immissione in
commercio. La Tabella 3 riporta le reazioni avverse secondo la classificazione sistemica
organica e la categoria difrequenza sulla base dell´esperienza con glimepiride e altre sulfaniluree.Le frequenze sono definite come segue: molto comune (³ 1/10), comune (³ 1/100,
<
1/10), noncomune (³ 1/1-000, <
1/100), rare (³ 1/10-000, < 1/1-000) e molto rare (< 1/10-000 inclusi casi
isolati).Tabella 3- Frequenza delle
reazioni avverse con glimepiride identificate da dati derivanti da studi clinici
e dati successivi all´immissione in commercio.
| Reazioni avverse |
Frequenze |
| |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| agranulocitosi |
Raro |
| granulocitopenia |
Raro |
| pancitopenia |
Raro |
| anemia emolitica |
Raro |
| piastrinopenia |
Raro |
| leucopenia |
Raro |
| eritrocitopenia |
Raro |
| |
| Disturbi del sistema immunitario 6 |
| vasculite allergica |
Molto raro |
| reazioni di ipersensibilità7 |
Molto raro |
| |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| ipoglicemia 8 |
Molto comune |
| |
| Patologie gastrointestinali |
| vomito |
Molto raro |
| diarrea |
Molto raro |
| nausea |
Molto raro |
| tensione addominale |
Molto raro |
| dolore addominale |
Molto raro |
| disturbi addominali |
Molto raro |
| |
| Patologie epatobiliari 9 |
| epatite10 |
Molto raro |
compromissione della funzione epatica (ad es.
con colestasi ed ittero) |
Molto raro |
| |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 11 |
| fotosensibilizzazione |
Molto raro |
| |
| Esami diagnostici |
| diminuzione del sodio sierico |
Molto raro |
6E´ possibile allergia
crociata con sulfaniluree, sulfonamidi o sostanze correlate. 7 Reazioni lievi di
ipersensibilità possono evolvere in reazioni gravi quali dispnea, caduta della
pressione arteriosa e talvolta shock. 8 Sulla base di quanto noto per le altre sulfaniluree, l´ipoglicemia può essere
prolungata.
Raramente le reazioni ipoglicemiche possono verificarsi
immediatamente e possono essere gravi e non sempre facilida correggere. 9 Può verificarsi un
aumento degli enzimi epatici. 10 L´epatite può evolvere
in insufficienza epatica. 11Possono verificarsi reazioni
di ipersensibiltà cutanea quali prurito, eruzioni cutanea ed orticaria.In particolare all´inizio del
trattamento possono verificarsi disturbi transitori della vista, in seguito a
variazioni dei livelli di glucosio ematico.
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Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di AVAGLIM.
Riguardo al sovradosaggio nell´uomo, è disponibile un limitato numero di dati.
Negli studi clinici sui volontari, rosiglitazone è stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerato.
Un sovradosaggio di sulfaniluree, inclusa glimepiride, può evolvere in grave ipoglicemia della durata da 12 a 72 ore che pone il paziente in condizioni a rischio per la vita e che può ripresentarsi dopo un apparente recupero.
I sintomi possono insorgere fino a 24 ore dopo l'assunzione del farmaco.
Si deve prendere in considerazione l´ospedalizzazione se appropriata.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, in funzione dello stato clinico del paziente.
Rosiglitazone e glimepiride hanno entrambi un elevato legame proteico e pertanto è prevedibile che non vengano eliminati per emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica:
associazione di farmaci orali ipoglicemizzanti; Codice ATC:
A10BD04 AVAGLIM associa due agenti antidiabetici con meccanismi d´azione complementari nel migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2:
rosiglitazone maleato, appartenente alla classe dei tiazolidindioni e glimepiride, appartenente alla classe delle sulfaniluree.
I tiazolidindioni agiscono principalmente riducendo l´insulino-resistenza e le sulfaniluree agiscono principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche funzionanti.
Uno studio di confronto tra AVAGLIM e rosiglitazone o glimepiride in monoterapia ha evidenziato un beneficio crescente nel controllo della glicemia con l´associazione fissa rispetto alla monoterapia.
Non si sono osservati nuovi segnali di sicurezza.
Il programma di studio clinico a supporto della combinazione in dose fissa ha messo a confronto soltanto rosiglitazone e glimepiride rispetto alla monoterapia con glimepiride e non alla monoterapia con altre sulfaniluree.
Rosiglitazone Rosiglitazone è un agonista selettivo del recettore nucleare PPAR (peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai farmaci antidiabetici della classe dei tiazolidindioni.
Rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell´insulino-resistenza a livello di tessuto adiposo, muscolatura scheletrica e fegato.
L´attività anti-iperglicemizzante di rosiglitazone è stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2.
Inoltre, rosiglitazone ha preservato la funzionalità delle cellule , come evidenziato dall´aumento della massa delle isole pancreatiche e del loro contenuto di insulina, e ha prevenuto lo sviluppo di iperglicemia manifesta nei modelli animali di diabete di tipo 2.
Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi.
Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinità per il PPARγ umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso.
La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata completamente chiarita.
In studi clinici, l´effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) è pressoché massimale dopo circa 8 settimane di terapia.
Il miglioramento del controllo glicemico è associato con la riduzione della glicemia sia a digiuno che post-prandiale.
Rosiglitazone è stato associato ad un aumento di peso corporeo.
Studi sul meccanismo d´azione hanno dimostrato che l´aumento di peso era dovuto principalmente ad aumento del grasso sottocutaneo, con riduzione sia di quello viscerale che di quello intra-epatico.
In accordo con il meccanismo d´azione, rosiglitazone ha ridotto la resistenza all´insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule β pancreatiche.
Il miglioramento del controllo glicemico è stato anche associato a significative diminuzioni degli acidi grassi liberi.
In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d´azione, la terapia orale duplice di rosiglitazone con una sulfanilurea o con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c).
Un più marcato effetto di riduzione della glicemia è stato osservato nei pazienti obesi.
Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico.
A 18 mesi, in uno studio di confronto a lungo termine tuttora in corso, rosiglitazone in terapia orale duplice con metformina o una sulfanilurea è risultato essere non inferiore alla associazione sulfanilurea più metformina nel ridurre l´HbA1c.
Non sono disponibili studi completati che valutano gli effetti a lungo termine sulla funzionalità cardiovascolare in pazienti trattati con rosiglitazone.
Glimepiride La glimepiride è una sostanza ipoglicemizzante orale appartenente al gruppo delle sulfaniluree.
Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
La glimepiride agisce principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche.
Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una aumentata risposta delle cellule pancreatiche allo stimolo fisiologico del glucosio.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere pronunciati effetti extrapancreatici ipotizzati anche per altre sulfaniluree.
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando i canali del potassio ATP-dipendenti situati nelle membrane delle cellule beta.
La chiusura dei canali del potassio induce la depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito dell'apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle cellule beta collegate con il canale del potassio ATP-dipendente ma con sito di legame diverso da quello usuale per le sulfaniluree.
Gli effetti extrapancreatici includono un'aumentata sensibilità dei tessuti periferici per l'insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
La glimepiride aumenta molto rapidamente il numero delle molecole attive nel trasporto del glucosio nella membrana plasmatica delle cellule muscolari e del tessuto adiposo col risultato finale di una stimolazione dell´uptake di glucosio.
La glimepiride aumenta l'attività della glicosil-fosfatidilinositolo-fosfolipasi C specifica che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6.bifosfato che, a sua volta, inibisce la gluconeogenesi.
La dose orale minima efficace è di circa 0,6 mg.
L'effetto della glimepiride è dose-dipendente e riproducibile.
La risposta fisiologica in acuto ad un esercizio fisico, ovvero la riduzione di secrezione di insulina, è mantenuta durante il trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti, a prescindere dal fatto che il farmaco venga assunto 30 minuti prima o immediatamente prima di un pasto.
Nei pazienti diabetici si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una singola dose giornaliera.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa riduzione del glucosio sierico, esso è responsabile soltanto per una minima parte dell'effetto finale del farmaco.
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AVAGLIM Singole dosi orali di glimepiride in 14 volontari sani adulti non hanno mostrato un effetto clinico significativo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di rosiglitazone.
Dopo somministrazione di dosi ripetute di rosiglitazone per otto giorni in soggetti adulti sani non si è osservata alcuna riduzione clnicamente significativa nella AUC e Cmax della glimepiride.
In uno studio di bioequivalenza in condizioni di digiuno, AUC e Cmax di rosiglitazone e AUC di glimepiride in seguito a singolo dosaggio di una compressa di associazione di 4 mg/4 mg erano bioequivalenti alla somministrazione concomitante di rosiglitazone 4mg e glimepiride 4 mg.
A stomaco pieno, la velocità ed il grado di assorbimento della combinazione di rosiglitazone- glimepiride 4 mg/4 mg si sono dimostrati equivalenti alla somministrazione concomitante di 4 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
La somministrazione dell´associazione di 4mg/4mg con del cibo ha portato ad un aumento dell´esposizione a glimepiride se confrontata con quanto osservato con la somministrazione a digiuno.
L´ AUC0-t, AUC0-inf e Cmax della glimepiride sono aumentate in media rispettivamente del 30%, 19% e 55%.
Per rosiglitazone i valori di Cmax sono diminuiti del 32%circa in associazione con il cibo.
L´AUC e Cmax della glimepiride sono aumentate proporzionalmente alla dose in seguito a somministrazione di rosiglitazone- glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg e 4 mg/4 mg.
I seguenti paragrafi riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli componenti di AVAGLIM.
Rosiglitazone Assorbimento La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg è approssimativamente del 99%.
Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione.
Nell´intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all´incirca proporzionali alla dose.
La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell´esposizione globale (AUC), benché siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20-28%) e un ritardo della tmax (circa.
1,75 ore) in confronto con la somministrazione a digiuno.
Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non è necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti.
L´assorbimento di rosiglitazone non è influenzato da aumenti del pH gastrico.
Distribuzione Il volume di distribuzione di rosiglitazone è di circa 14 litri nei volontari sani.
Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche è elevato (circa 99,8%) e non è influenzato dalla concentrazione o dall´età.
Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) è molto elevato (>99,99%).
Metabolismo Il metabolismo di rosiglitazone è esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato.
Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l´idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico.
Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all´attività antidiabetica globale di rosiglitazone non è stato completamente chiarito nell´uomo e non si può escludere che il metabolita possa contribuire all´attività del farmaco.
Tuttavia, ciò non costituisce motivo di preoccupazione riguardo a particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall´isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell´isoenzima CYP2C9.
Dato che non sussiste una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, esiste scarsa probabilità di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450.
Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell´isoenzima CYP2C8 (IC50 18 M) e una bassa inibizione dell´isoenzima CYP2C9 (IC50 50 M) in vitro (vedere paragrafo 4.5).
Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell´isoenzima CYP2C9 in vivo.
Eliminazione La clearance plasmatica totale di rosiglitazone è di circa 3 litri/ora e l´emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone è di circa 3.4 ore.
Non c´è alcuna evidenza che suggerisca un inatteso accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giorno.
Esso viene escreto principalmente per via urinaria, essendo i due terzi circa della dose eliminati attraverso questa via, mentre l´eliminazione fecale rende conto di circa il 25% della dose.
Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato.
L´emivita terminale per la radioattività è risultata di circa 130 ore, indicando che l´eliminazione dei metaboliti è molto lenta.
A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para- idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori.
Glimepiride Assorbimento Dopo somministrazione orale, la glimepiride è completamente assorbita dal tratto gastrointestinale (100%).
Studi in soggetti sani con singole dosi orali e con dosi orali multiple in pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno evidenziato un significativo assorbimento di glimepiride entro 1 ora dalla somministrazione ed una Cmax a circa 2,5 ore.
Esiste una correlazione lineare tra la dose, la Cmax e l´AUC.
Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani il volume di distribuzione era 8,8 litri (113 ml/kg) e la clearance corporea totale era 47,8 ml/min.
Il legame con le proteine era superiore a 99,5%.
Metabolismo La glimepiride è metabolizzata completamente tramite biotrasformazione ossidativa sia dopo somministrazione endovenosa che per via orale.
I metaboliti principali sono il cicloesil idrossi metil derivato (M1) ed il carbossil derivato (M2).
CYP2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride a M1.
M1 è successivamente metabolizzato ad M2 da uno o più enzimi citosolici.
Nei modelli animali M1, ma non M2, possiede circa 1/3 dell´attività farmacologica rispetto al composto progenitore.
Il significato clinico dell´attività di riduzione del glucosio di M1 non è chiaro.
Eliminazione L´emivita di eliminazione della glimepiride varia circa da 5 a 8 ore.
Quando 14C-glimepiride viene somministrata oralmente, circa il 60% della riadioattività totale si ritrova nelle urine in sette giorni e M1(prevalentemente) ed M2 rendono conto per l´80-90% di quanto ritrovato nelle urine.
Circa il 40% della radioattività totale si ritrova nelle feci ed M1 e M2 (prevalentemente) rendono conto per circa il 70% di quanto si ritrova nelle feci.
Non si è ritrovata traccia di glimepiride immodificata nelle urine o nelle feci.
Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata una significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1.
Popolazioni speciali Sesso:
dall´analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride tra soggetti maschi e femmine.
Anziani:
dall´analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata, non è stata evidenziata un´influenza significativa dell´età sulla farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride.
Insufficienza epatica:
dopo somministrazione di rosiglitazone in pazienti cirrotici con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l´AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte più elevate che nei soggetti normali.
La variabilità interindividuale è risultata elevata, con valori dell´AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente.
Non sono stati condotti adeguati studi farmacocinetici con glimepiride in pazienti con insufficienza epatica.
Pertanto AVAGLIM non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza renale:
non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale in dialisi cronica.
Non esistono dati sull´uso di glimepiride in pazienti in dialisi renale (vedere paragrafo 4.3).
Uno studio di titolazione con dose multipla condotto con glimepiride in 16 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renale con dosi variabili da 1 ad 8 mg al giorno per tre mesi ha evidenziato che tutti i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 22 ml/min presentavano un controllo adeguato dei loro livelli di glucosio usando un trattamento posologico pari a solo 1mg al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non sono stati effettuati studi sugli animali con l´associazione AVAGLIM.
I seguenti dati derivano da studi effettuati con rosiglitazone o glimepiride singolarmente.
Rosiglitazone Effetti indesiderati di possibile rilevanza nell´uso clinico, osservati negli studi sull´animale, sono stati i seguenti:
aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca.
Sono stati osservati, inoltre, aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa.
Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidindioni.
Negli studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedia ed avanzata della gestazione è risultata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale.
Sempre nell´animale, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/mestruali e sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad una dose ben 200 volte superiore alla dose farmacologicamente attiva ha aumentato l´insorgenza di tumori multipli del colon.
La rilevanza di questo fenomeno è sconosciuta.
Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e il rientro delle modifiche mutagene in cellule tumorali di colon umano.
Inoltre, rosiglitazone non è risultato genotossico in una serie di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e non si sono evidenziati tumori del colon in studi a vita con rosiglitazone in due specie di roditori.
Glimepiride Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell´uomo, segno di scarso rilievo rispetto all´ uso clinico o sono stati provocati dall´effetto farmacodinamico della sostanza (ipoglicemia).
Ciò si basa su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, cancerogenesi e fertilità.
Studi sullo sviluppo embriofetale, pre e post natale hanno rilevato malformazioni oculari, anomalie scheletriche, aborti ed un´aumentata frequenza di morte fetale.
I risultati di tossicologia riproduttiva possono essere correlati all´azione farmacodinamica della glimepiride.
La glimepiride è escreta nel latte dei ratti.
Alte dosi somministrate ai ratti femmina che allattano causano ipoglicemia nella prole (vedere paragrafo 4.6).
4/4 Nucleo della compressa:
Sodio amido glicolato Tipo A Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Confezioni in blister opaco (PVC/PVDC/alluminio).
Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 112 compresse.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Regno Unito.
EU/1/06/349/001.004 EU/1/06/349/009
27 Giugno 2006
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell´Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
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