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AVALOX 400 MG/250 ML SOLUZIONE PER INFUSIONE
1 flacone o 1 sacca da 250 ml contengono 400 mg di moxifloxacina (come cloridrato).
1 ml contiene 1,6 mg di moxifloxacina (come cloridrato).
Eccipiente: 250 ml di soluzione per infusione contengono 34 mmol di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione
Soluzione limpida, di colore giallo
Avalox è indicato per il trattamento di:
- Polmonite acquisita in comunità (CAP)
- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI)
La moxifloxacina deve essere usata solo qualora si consideri inappropriato l’impiego degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni
Nel prescrivere una terapia antibiotica si deve fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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400 mg di moxifloxacina, somministrata per infusione una volta al giorno.
Laddove indicato dal punto di vista clinico, il trattamento endovenoso iniziale può essere seguito dal trattamento orale con moxifloxacina 400 mg compresse.
Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti è passata alla terapia orale entro 4 (CAP) o 6 giorni (cSSSI). La durata complessiva raccomandata del trattamento endovenoso e orale è di 7 - 14 giorni per la CAP e di 7 - 21 giorni per le cSSSI.
Insufficienza renale/epatica
Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a severa o nei pazienti in dialisi cronica, cioè emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (vedere paragrafo 5.2 per maggiori dettagli).
I dati nei pazienti con ridotta funzionalità epatica sono insufficienti (vedere paragrafo 4.3).
Altre categorie particolari di pazienti
Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio negli anziani e nei pazienti con basso peso corporeo.
Bambini e adolescenti
La moxifloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita. Nei bambini e negli adolescenti l’efficacia e la sicurezza della moxifloxacina non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso; infusione continua della durata di 60 minuti (vedere anche paragrafo 4.4).
Laddove indicato per particolari motivazioni mediche, la soluzione per infusione può essere somministrata mediante tubo a T, insieme con soluzioni per infusione compatibili (vedere paragrafo 6.6).
- Ipersensibilità alla moxifloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
- Bambini e adolescenti in fase di crescita.
- Pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni.
Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell’uomo, in seguito ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate modificazioni nell’elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di prolungamento dell’intervallo QT. Per ragioni di sicurezza, la moxifloxacina è pertanto controindicata nei pazienti con:
- Documentato prolungamento del QT congenito o acquisito
- Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia non corretta
- Bradicardia clinicamente rilevante
- Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, clinicamente rilevante
- Anamnesi di aritmie sintomatiche
La moxifloxacina non deve essere impiegata contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l’intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.5).
Per insufficienza di dati clinici la moxifloxacina è controindicata anche nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (Child Pugh C) e nei pazienti con incremento delle transaminasi > 5 volte il limite superiore di normalità (ULN).
Prolungamento dell’intervallo QTc e condizioni cliniche potenzialmente correlate
In alcuni pazienti la moxifloxacina ha determinato un prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma. L’entità del prolungamento del QT può aumentare con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche in seguito ad infusione endovenosa rapida. Pertanto, la durata dell’infusione non deve essere inferiore ai 60 minuti raccomandati e non deve essere superata la dose endovenosa di 400 mg una volta al giorno. Per maggiori dettagli vedere sotto e consultare i paragrafi 4.3 e 4.5.
Il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto qualora, durante il trattamento, si manifestino segni o sintomi che possono essere associati ad aritmia cardiaca, accompagnati o meno da alterazioni elettrocardiografiche. La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con ogni condizione che predisponga alle aritmie cardiache (ad es. l’ischemia acuta del miocardio), poiché questi pazienti possono presentare un rischio più elevato di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) e di arresto cardiaco. Vedere anche paragrafi 4.3 e 4.5.
La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio. Vedere anche paragrafo 4.3.
La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di indurre bradicardia clinicamente significativa. Vedere anche paragrafo 4.3.
Le donne e le persone anziane possono essere più sensibili agli effetti dei medicinali che prolungano il QTc come la moxifloxacina e richiedono pertanto particolare cautela.
Ipersensibilità / reazioni allergiche
Per i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, sono state segnalate reazioni allergiche e di ipersensibilità dopo la prima somministrazione. Le reazioni anafilattiche possono progredire fino allo shock, che può mettere il paziente in pericolo di vita, anche in seguito alla prima somministrazione. In questi casi si deve interrompere la terapia con moxifloxacina ed iniziare un adeguato trattamento (ad es. il trattamento dello shock).
Gravi patologie epatiche
Con la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente esitanti in insufficienza epatica (compresi casi fatali) (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti di contattare il medico prima di proseguire il trattamento, qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia fulminante, quali astenia a rapida evoluzione associata ad ittero, urine scure, diatesi emorragica o encefalopatia epatica.
Qualora vi siano indicazioni di disfunzione epatica si devono eseguire prove/indagini di funzionalità epatica.
Gravi reazioni cutanee bollose
Con la moxifloxacina, sono stati riportati casi di reazioni cutanee bollose, quali la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi immediatamente al medico prima di continuare il trattamento, in caso di comparsa di reazioni cutanee e/o mucose.
Pazienti con predisposizione alle convulsioni
È noto che i chinoloni possono provocare convulsioni. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi del SNC od in presenza di altri fattori di rischio che possono predisporre alle convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. Qualora si manifestino convulsioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate appropriate misure terapeutiche.
Neuropatia periferica
In pazienti trattati con chinoloni sono stati segnalati casi di polineuropatia sensitiva o sensitivo motoria che si manifestava con parestesie, ipoestesie, disestesie o debolezza. I pazienti in trattamento con moxifloxacina devono essere avvertiti della necessità di informare il medico prima di continuare il trattamento in caso di comparsa di sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni psichiatriche
Anche dopo la prima somministrazione di chinoloni, compresa la moxifloxacina, possono manifestarsi reazioni psichiatriche. In casi molto rari la depressione o le reazioni psicotiche possono evolvere in pensieri suicidari e comportamenti di tipo autolesionistico, come i tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.8). Qualora il paziente sviluppi tali reazioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate appropriate misure terapeutiche. Si raccomanda cautela, se si deve usare la moxifloxacina in pazienti psicotici o in pazienti con anamnesi di malattia psichiatrica.
Diarrea e colite associata ad antibiotici
Con l’uso di antibiotici ad ampio spettro, compresa la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associate ad antibiotici (AAD e AAC), compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile, la cui gravità può variare dalla diarrea lieve alla colite fatale. Pertanto, è importante che questa diagnosi venga presa in considerazione nei pazienti che sviluppino grave diarrea durante o dopo l’uso di moxifloxacina. Qualora si sospetti, o venga confermata, una diarrea o una colite associata ad antibiotici (AAD e AAC), il trattamento in corso con agenti antibatterici, compresa la moxifloxacina, dev’essere interrotto e devono essere instaurate immediatamente misure terapeutiche adeguate. Inoltre, si devono intraprendere opportune misure di controllo dell’infezione, per ridurre il rischio di trasmissione. I medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati nei pazienti che sviluppano grave diarrea.
Pazienti affetti da miastenia grave
La moxifloxacina dev’essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave, perché si può verificare una esacerbazione dei sintomi.
Infiammazione e rottura dei tendini
In corso di terapia con chinoloni, compresa la moxifloxacina, possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini, in particolare nei pazienti anziani e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi. Al primo segno di dolore o infiammazione i pazienti devono interrompere il trattamento con moxifloxacina, mettere a riposo l’arto o gli arti interessati e consultare immediatamente il medico al fine di iniziare il trattamento appropriato (ad es. l’immobilizzazione) per il tendine affetto. Infiammazione e rottura dei tendini possono verificarsi anche diversi mesi dopo l’interruzione della terapia con chinoloni, compresa la moxifloxacina.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
I pazienti anziani con disturbi renali devono usare con cautela la moxifloxacina qualora non siano in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione può accrescere il rischio d’insufficienza renale.
Disturbi visivi
Se si constata un indebolimento della vista o qualsiasi altro effetto a carico degli occhi, deve essere consultato immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).
Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità
I chinoloni hanno mostrato di provocare reazioni di fotosensibilità nei pazienti. Tuttavia, dagli studi è emerso che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di indurre fotosensibilità. Nonostante ciò, si deve consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con moxifloxacina, sia l’esposizione ai raggi UV che quella intensa e/o prolungata alla luce solare.
Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
I pazienti con anamnesi familiare di, o affetti da, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, possono andare incontro a reazioni emolitiche se trattati con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti.
Infiammazione del tessuto peri-arterioso
La moxifloxacina soluzione per infusione deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa. Dev’essere evitata la somministrazione endoarteriosa, in quanto gli studi preclinici hanno dimostrato infiammazione del tessuto peri-arterioso in seguito ad infusione per questa via.
Pazienti con particolari tipi di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI)
L’efficacia clinica della moxifloxacina nel trattamento di infezioni da ustioni gravi, fasciti ed infezioni di piede diabetico con osteomielite non è stata dimostrata.
Pazienti in regime iposodico
Questo medicinale contiene 787 mg (circa 34 mmol) di sodio per dose. È necessario tenerne conto nei pazienti che richiedono un apporto di sodio controllato.
Interferenza con prove biologiche
La terapia con moxifloxacina può interferire con gli esami colturali per Mycobacterium spp. per soppressione della crescita micobatterica, dando luogo a risultati falsi negativi.
Pazienti con infezioni da MRSA
La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni sostenute da MRSA. In caso di infezione da MRSA sospetta o confermata, deve essere iniziato il trattamento con un antibatterico appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
A causa degli effetti avversi sulla cartilagine negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3), l’uso della moxifloxacina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
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Interazioni con medicinali
Non è possibile escludere un effetto additivo sull’intervallo QT da parte della moxifloxacina e di altri medicinali in grado di prolungare l’intervallo QTc. Questo effetto può determinare un incremento del rischio di aritmie ventricolari, compresa la torsione di punta. Pertanto, la co-somministrazione della moxifloxacina con i seguenti medicinali è controindicata (vedere anche paragrafo 4.3):
- antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
- antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
- neurolettici (ad es. fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride)
- antidepressivi triciclici
- alcuni antimicrobici (sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina)
- alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina)
- altri (cisapride, vincamina e.v., bepridile, difemanile).
La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio o in grado di indurre bradicardia clinicamente significativa.
Dopo somministrazione ripetuta in volontari sani, la moxifloxacina ha provocato un incremento della Cmax della digossina pari a circa il 30%, senza influenzarne l’AUC o le concentrazioni minime. Non è necessaria alcuna precauzione per l’impiego con digossina.
Negli studi condotti in volontari diabetici, la somministrazione concomitante di moxifloxacina per via orale e glibenclamide ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di picco della glibenclamide del 21% circa. L’associazione di glibenclamide e moxifloxacina può teoricamente dare luogo a lieve e transitoria iperglicemia. Tuttavia, le modificazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno determinato modificazioni dei parametri farmacodinamici (glicemia, insulinemia). Pertanto non si è osservata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacina e glibenclamide.
Alterazioni dell’INR
Sono stati segnalati numerosi casi d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano agenti antibatterici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimoxazolo ed alcune cefalosporine. Lo stato infettivo ed infiammatorio, nonché l’età e le condizioni generali del paziente, sembrano costituire dei fattori di rischio. In tali circostanze, risulta difficile valutare se il disordine dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) sia stato provocato dall’infezione o dal trattamento. Una misura precauzionale è rappresentata da un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, il dosaggio dell’anticoagulante orale deve essere opportunamente adattato.
Gli studi clinici non hanno dimostrato interazioni in seguito a somministrazione concomitante di moxifloxacina con: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, supplementi di calcio, morfina per via parenterale, teofillina, ciclosporina o itraconazolo.
Ciò è supportato dai risultati degli studi in vitro con enzimi del citocromo P-450 umani, alla luce dei quali un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P-450 appare improbabile.
Interazione con il cibo
La moxifloxacina non dà luogo a interazioni clinicamente rilevanti con il cibo, compresi latte e derivati.
Gravidanza
La sicurezza della moxifloxacina in gravidanza non è stata valutata nell’uomo. Gli studi animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. In considerazione del rischio, riscontrato in condizioni sperimentali, di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento e delle lesioni articolari reversibili descritte in bambini esposti ad alcuni chinoloni, la moxifloxacina non deve essere usata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non sono disponibili dati nelle donne che allattano. I dati preclinici indicano che piccole quantità di moxifloxacina sono secrete nel latte. In assenza di dati nell’uomo, ed in considerazione del rischio, riscontrato in condizioni sperimentali, di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento, durante la terapia con moxifloxacina è controindicato l’allattamento.
Non sono stati condotti studi sugli effetti della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, possono provocare una compromissione della capacità del paziente di guidare veicoli o azionare macchinari, a causa delle reazioni a carico del SNC (ad es. capogiro, perdita acuta temporanea della vista, vedere paragrafo 4.8) o perdita di coscienza acuta e di breve durata (sincope, vedere paragrafo 4.8). Deve essere consigliato ai pazienti di osservare le loro reazioni alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o azionare macchinari.
Nella seguente tabella sono riportate le reazioni avverse osservate nel corso delle sperimentazioni cliniche con la moxifloxacina, somministrata per via endovenosa od orale alla dose di 400 mg al giorno, classificate per frequenza.
Con l’eccezione della nausea e della diarrea, tutte le reazioni avverse sono state osservate con frequenze inferiori al 3%.
| Classificazione per Sistemi e Organi | Comune da ≥1/100 a <1/10 | Non Comune da ≥1/1.000 a <1/100 | Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000 | Molto Raro <1/10.000 |
| Infezioni ed infestazioni | Superinfezioni da batteri resistenti o funghi, come la candidosi orale e vaginale | | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia, leucopenia/e neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia ematica, prolungamento del tempo di protrombina / incremento del INR | | incremento del livello di protrombina / riduzione del INR, agranulocitosi |
| Disturbi del sistema immunitario | | Reazione allergica (vedere paragrafo 4.4) | anafilassi, compreso lo shock in casi molto rari pericoloso per la vita (vedere paragrafo 4.4), edema allergico / angioedema (compreso l’edema laringeo, potenzialmente pericoloso per la vita, vedere paragrafo 4.4) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Iperlipemia | Iperglicemia, iperuricemia | |
| Disturbi psichiatrici | | Reazioni ansiose, iperattività psicomotoria / agitazione | Labilità emotiva, depressione (che in casi molto rari può evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico, come ideazione suicidaria, pensieri suicidari o tentativi di suicidio, vedere paragrafo 4.4), allucinazione | Depersonalizzazione, reazioni psicotiche (che possono evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico, come ideazione suicidaria, pensieri suicidari o tentativi di suicidio, vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro | Parestesia e disestesia, disturbi del gusto (compresa, in casi molto rari, l’ageusia), confusione e disorientamento, disturbi del sonno (prevalentemente insonnia), tremore, vertigine, sonnolenza | Ipoestesia, disturbi dell’olfatto (compresa l’anosmia), alterazione dell’attività onirica, alterazione della coordinazione (compresi i disturbi della deambulazione, specialmente dovuti a capogiro o vertigine), convulsioni compreso il grande male (vedere paragrafo 4.4), disturbi dell’attenzione, disturbi del linguaggio, amnesia | Iperestesia |
| Patologie dell’occhio | | Disturbi visivi, compresa la diplopia e la visione offuscata (specialmente in corso di reazioni a carico del SNC, vedere paragrafo 4.4) | | Perdita temporanea della vista (specialmente in corso di reazioni a carico del SNC, vedere paragrafi 4.4 e 4.7) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Tinnito, calo dell’udito, compresa la sordità (solitamente reversibile) | |
| Patologie cardiache | Prolungamento del tratto QT in pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Prolungamento del tratto QT (vedere paragrafo 4.4), palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, angina pectoris | Tachiaritmie ventricolari, sincope (cioè perdita di coscienza acuta e di breve durata) | Aritmie aspecifiche, torsione di punta (vedere paragrafo 4.4), arresto cardiaco (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie vascolari | | Vasodilatazione | Ipertensione, ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Dispnea (comprese condizioni asmatiche) | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito, dolori, gastrointestinali e addominali, diarrea | Anoressia, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite, incremento dell’amilasi | Disfagia, stomatite, colite da antibiotici (compresa la colite pseudomembranosa, in casi molto rari associata a complicanze pericolose per la vita, vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie epatobiliari | Incremento delle transaminasi | Riduzione della funzionalità epatica (compreso l’incremento della LDH), incremento della bilirubina, incremento della gamma-glutamil-transferasi, incremento della fosfatasi alcalina ematica | Ittero, epatite (prevalentemente colestatica) | Epatite fulminante, che può esitare in insufficienza epatica pericolosa per la vita (compresi casi fatali, vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito, eruzione cutanea, orticaria, secchezza della cute | | Reazioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (potenzialmente pericolose per la vita, vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia, mialgia | Tendinite (vedere paragrafo 4.4), crampi muscolari, spasmi muscolari, debolezza muscolare | Rottura di tendine (vedere paragrafo 4.4), artrite, rigidità muscolare, esacerbazione dei sintomi di miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie renali e urinarie | | Disidratazione | Ridotta funzionalità renale (compreso l’incremento dell’azoto ureico e della creatinina) Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nella sede d’iniezione e d’infusione | Sensazione d’indisposizione (prevalentemente astenia o fatica), condizioni dolorose (compresi dolore lombare, toracico, pelvico ed alle estremità), sudorazione, trombo(flebite) nella sede di iniezione | Edema | |
I seguenti effetti indesiderati rientrano in una categoria di frequenza superiore nei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto una terapia endovenosa, seguita o meno da terapia orale:
Comune: Incremento della gamma-glutamil-transferasi
Non comune: Tachiaritmie ventricolari, ipotensione, edema, colite da antibiotici (compresa la colite pseudomembranosa, in casi molto rari associata a complicanze pericolose per la vita, vedere paragrafo 4.4), convulsioni compreso il grande male (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni, ridotta funzionalità renale (compreso l’incremento dell’azoto ureico e della creatinina), insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
Casi molto rari dei seguenti effetti indesiderati, che non si può escludere possano verificarsi anche durante il trattamento con moxifloxacina, sono stati segnalati con altri fluorochinoloni: ipernatremia, ipercalcemia, anemia emolitica, rabdomiolisi, reazioni di fotosensibilità, neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4).
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Non sono raccomandate contromisure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale. Si deve istituire una terapia generale sintomatica. Deve essere effettuato monitoraggio elettrocardiografico, per la possibilità di un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di carbone con una dose di 400 mg di moxifloxacina orale o endovenosa riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco rispettivamente di oltre l’80% o il 20%. L’impiego di carbone in fase precoce di assorbimento può essere utile per impedire un eccessivo incremento nell’esposizione sistemica alla moxifloxacina nei casi di sovradosaggio orale.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni, codice ATC J01MA 14.
Meccanismo d’azione
La moxifloxacina inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, trascrizione e riparazione del DNA batterico.
PK/PD
I fluorochinoloni presentano una batteriocidia dipendente dalla concentrazione. Gli studi farmacodinamici con i fluorochinoloni nei modelli di infezione nell’animale e gli studi nell’uomo indicano che l’efficacia è determinata principalmente dal rapporto AUC24/MIC.
Meccanismo di resistenza
La resistenza ai fluorochinoloni può essere il risultato di mutazioni nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. Altri meccanismi possono consistere nell’iperespressione di pompe di efflusso, nell’impermeabilità e nella protezione della DNA girasi mediata dalle proteine. È prevedibile che si verifichi resistenza crociata tra la moxifloxacina e gli altri fluorochinoloni. L’attività della moxifloxacina non è influenzata dai meccanismi di resistenza specifici per gli antibatterici di altre classi.
"Breakpoint"
"Breakpoint" di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC, per la moxifloxacina (31.01. 2006):
| Microrganismo | Sensibile | Resistente |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| S. pneumoniae | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| Streptococcus Gruppi A, B, C, G | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| H. influenzae e M. catarrhalis | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| Enterobacteriaceae | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| "Breakpoint" non correlati alla specie* | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| * I "breakpoint" non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specifiche specie. Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un "breakpoint" specie-specifico e non per specie nelle quali non siano ancora stati stabiliti criteri interpretativi (anaerobi Gram-negativi). |
Sensibilità microbiologica
La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto si devono conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del medicinale, per lo meno in certi tipi di infezioni.
| Specie comunemente sensibili |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus*+ |
| Streptococcus agalactiae (Gruppo B) |
| Streptococcus gruppo milleri* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius) |
| Streptococcus pneumoniae* |
| Streptococcus pyogenes* (Gruppo A) |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Haemophilus influenzae* |
| Klebsiella pneumoniae*# |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis |
| Microrganismi anaerobi |
| Prevotella spp. |
| "Altri" microrganismi |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| Coxiella burnetii |
| Legionella pneumophila |
| Mycoplasma pneumoniae* |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis* |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Enterobacter cloacae* |
| Escherichia coli*# |
| Klebsiella oxytoca |
| Proteus mirabilis* |
| Microrganismi anaerobi Bacteroides fragilis |
| Microrganismi intrinsecamente resistenti |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi Pseudomonas aeruginosa |
| * L’attività è stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici. |
| +Lo S. aureus meticillino-resistente ha un’elevata probabilità di resistenza ai fluorochinoloni. Per lo S. aureus meticillino-resistente è stato riportato un tasso di resistenza alla moxifloxacina > 50%. |
| # I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono generalmente resistenti anche ai fluorochinoloni. |
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Assorbimento e biodisponibilità
Dopo un’infusione endovenosa singola di 400 mg della durata di 1 ora, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco pari a 4,1 mg/l al termine dell’infusione. Queste concentrazioni sono mediamente superiori di circa il 26% rispetto a quelle osservate dopo somministrazione orale (3,1 mg/ml). Il valore dell’AUC di circa 39 mg•h/l dopo somministrazione e.v. è solo lievemente superiore a quello osservato dopo somministrazione orale (35 mg•h/l), coerentemente con la biodisponibilità assoluta, approssimativamente pari al 91%.
Non c’è necessità di aggiustamento della dose di moxifloxacina endovenosa in relazione all’età o al sesso del paziente.
La farmacocinetica è lineare nell’intervallo fra 50 e 1200 mg in dose singola orale, fino a 600 mg in dose singola endovenosa e fino a 600 mg una volta al giorno per 10 giorni.
Distribuzione
La moxifloxacina si distribuisce rapidamente negli spazi extravascolari. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è pari a circa 2 l/kg. Gli esperimenti in vitro ed ex vivo hanno dimostrato un legame proteico di circa il 40-42% indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. La moxifloxacina si lega soprattutto all’albumina sierica.
Concentrazioni massime di 5,4 mg/kg e 20,7 mg/l (media geometrica) sono state raggiunte 2,2 ore dopo una dose orale, rispettivamente nella mucosa bronchiale e nel fluido di rivestimento epiteliale. La corrispondente concentrazione di picco nei macrofagi alveolari era di 56,7 mg/kg. Nel fluido di bolla (essudato cutaneo) sono state osservate concentrazioni di 1,75 mg/l 10 ore dopo la somministrazione endovenosa. Nel fluido interstiziale i profili concentrazione/tempo del farmaco libero erano simili a quelli del plasma, con concentrazioni di picco del farmaco libero di 1,0 mg/l (media geometrica) dopo 1,8 ore da una dose endovenosa.
Metabolismo
La moxifloxacina va incontro a biotrasformazione di fase II e viene escreta per via renale (circa il 40%) e biliare/fecale (circa il 60%) sia come farmaco immodificato che in forma di un solfo-composto (M1) e di un glucuronide (M2). M1 ed M2; sono gli unici metaboliti importanti nell’uomo, ed entrambi sono microbiologicamente inattivi.
Negli studi clinici di Fase I e negli studi in vitro non sono state osservate interazioni farmacocinetiche di tipo metabolico con farmaci soggetti a biotrasformazione di fase I dipendente dal citocromo P-450. Non c’è indicazione di un metabolismo ossidativo.
Eliminazione
La moxifloxacina viene eliminata dal plasma con un’emivita terminale media di circa 12 ore. La clearance corporea totale media apparente dopo una dose di 400 mg è compresa tra 179 e 246 ml/min. In seguito a un’infusione di 400 mg circa il 22% del farmaco immodificato è stato recuperato dalle urine e circa il 26% dalle feci. Complessivamente (tra farmaco immodificato e metaboliti), dopo somministrazione endovenosa, è stato recuperato circa il 98% della dose. La clearance renale è di circa 24 - 53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare del farmaco dai reni. La somministrazione concomitante di moxifloxacina e ranitidina o probenecid non modifica la clearance renale del farmaco immodificato.
Le caratteristiche farmacocinetiche della moxifloxacina non sono significativamente diverse nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (fino ad una clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Al decrescere della funzionalità renale, le concentrazioni del metabolita M2; (glucuronide) aumentano fino ad un fattore di 2,5 (con una clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).
Sulla base degli studi farmacocinetici condotti fino ad oggi nei pazienti con insufficienza epatica (Child Pugh A, B) non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. La compromissione della funzionalità epatica era associata ad una più elevata esposizione ad M1 nel plasma, mentre l’esposizione al farmaco immodificato era paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Non si ha sufficiente esperienza nell’impiego clinico della moxifloxacina in pazienti con ridotta funzionalità epatica.
Negli studi convenzionali a dosi ripetute, la moxifloxacina ha mostrato tossicità ematologia ed epatica nei roditori e nei non roditori. Nelle scimmie sono stati osservati effetti tossici a carico del SNC. Questi effetti si sono manifestati dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato.
Nel cane, dosi orali elevate (≥ 60 mg/kg), che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno provocato alterazioni nell’elettroretinogramma e, in casi isolati, atrofia della retina.
Dopo somministrazione endovenosa, i reperti indicativi di tossicità sistemica erano più pronunciati quando la moxifloxacina veniva somministrata per iniezione in bolo (45 mg/kg), mentre non si manifestavano quando la moxifloxacina (40 mg/kg) veniva somministrata per infusione lenta della durata di 50 minuti.
Dopo iniezione endoarteriosa, sono state osservate alterazioni di tipo infiammatorio a carico del tessuto peri-arterioso. Pertanto, la somministrazione endoarteriosa deve essere evitata.
La moxifloxacina è risultata genotossica nei test in vitro che utilizzano batteri o cellule di mammifero. Nei test in vivo, non si sono avute prove di genotossicità, nonostante il fatto che siano state impiegate dosi di moxifloxacina molto alte. La moxifloxacina non è risultata cancerogena in uno studio di iniziazione-promozione nel ratto.
In vitro, la moxifloxacina ha mostrato di influenzare l’elettrofisiologia cardiaca in modo tale da poter provocare, anche se ad alte concentrazioni, un prolungamento dell’intervallo QT.
Dopo somministrazione endovenosa di moxifloxacina al cane (30 mg/kg infusi in 15, 30 o 60 minuti), l’entità del prolungamento QT è risultata chiaramente dipendente dalla velocità d’infusione, nel senso che quanto più breve era la durata dell’infusione tanto più pronunciato era il prolungamento dell’intervallo QT. Non si è osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT, quando una dose di 30 mg/kg è stata infusa in 60 minuti.
Gli studi sulla riproduzione eseguiti nel ratto, nel coniglio e nella scimmia indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso la placenta. Gli studi nel ratto (p.o. ed e.v.) e nella scimmia (p.o.) non hanno fornito prove di teratogenicità o di compromissione della fertilità in seguito alla somministrazione di moxifloxacina. Nei feti di coniglio, si è osservato un modesto aumento di incidenza di malformazioni vertebrali e costali, ma solo a un dosaggio (20 mg/kg e.v.) che era associato a grave tossicità materna. Si è riscontrato un aumento nell’incidenza di aborti nella scimmia e nel coniglio, a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell’uomo.
È noto che i chinoloni, compresa la moxifloxacina, inducono lesioni nella cartilagine delle articolazioni sinoviali maggiori negli animali in accrescimento.
Sodio cloruro
Acido cloridrico (per la regolazione del pH)
Sodio idrossido (per la regolazione del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
Le seguenti soluzioni per infusione sono incompatibili con la moxifloxacina soluzione per infusione:
Soluzioni di sodio cloruro 10% e 20%
Soluzioni di sodio bicarbonato 4,2% e 8,4%
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Sacca di poliolefina: 3 anni
Flacone di vetro: 5 anni
Il prodotto dev’essere usato immediatamente dopo l’apertura e/o la diluizione.
Non conservare a temperatura inferiore a 15° C.
Sacche di poliolefina con raccordo di polipropilene, sigillate in un involucro di alluminio. Confezione da 250 ml disponibile in astucci di cartone da 5 e 12 sacche.
Flaconi di vetro incolore (tipo 2) con tappo di gomma clorobutilica o bromobutilica. Il flacone da 250 ml è disponibile in confezioni da 1 e 5 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Questo prodotto è esclusivamente monouso. L’eventuale soluzione non utilizzata dev’essere eliminata.
Le seguenti soluzioni per infusione sono risultate compatibili con la moxifloxacina 400 mg soluzione per infusione:
acqua per preparazioni iniettabili, sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 1 molare, glucosio 5%/10%/40%, xilitolo 20%, soluzione di Ringer, soluzione di sodio lattato composto (soluzione di Hartmann, soluzione di Ringer lattato).
La moxifloxacina soluzione per infusione non dev’essere infusa insieme con altri medicinali.
Non utilizzare in presenza di particelle visibili o se la soluzione è torbida.
In caso di conservazione del prodotto a basse temperature si può verificare precipitazione del soluto il quale si ridissolverà a temperatura ambiente. Pertanto si raccomanda di non conservare la soluzione per infusione a temperatura inferiore a 15° C.
Bayer S.p.A.
Viale Certosa, 130
20156 Milano
Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 5 sacche AIC 034436170/M
Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 12 sacche AIC 034436182/M
Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 1 flacone AIC 034436194/M
Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 5 flaconi AIC 034436206/M
Gennaio 2011
Determinazione AIFA del 01/2011