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AVASTIN 25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni ml contiene 25 mg di bevacizumab.
Ogni flaconcino contiene, rispettivamente, 100 mg di bevacizumab in 4 ml e 400 mg in 16 ml, corrispondenti a 1,4 e 16,5 mg/ml quando diluiti come raccomandato.
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro.
Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto.
Avastin in combinazione con paclitaxel o docetaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2 fare riferimento al paragrafo 5.1.
Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare.
Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.
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Avastin deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di specialità medicinali antineoplastiche.
Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia.
Non si raccomanda la riduzione della dose in caso di eventi avversi. Se necessario, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come descritto nel paragrafo 4.4.
Carcinoma metastatico del colon e del retto (CCRm)
La dose raccomandata di Avastin, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Carcinoma mammariometastatico (CMm)
La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Avastin è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino fino a 6 cicli di trattamento, seguiti da Avastin in monoterapia fino alla progressione della malattia.
La dose raccomandata di Avastin è di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Il beneficio clinico è stato dimostrato in pazienti con NSCLC sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg. Per i dettagli, vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (CRm)
La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa.
Particolari popolazioni di pazienti
Anziani: nell’anziano non è necessario attuare alcuna correzione della dose di Avastin.
Insufficienza renale: la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza renale non sono state studiate.
Insufficienza epatica : la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza epatica non sono state studiate.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. All’interno delle indicazioni autorizzate non c’è un uso rilevante di bevacizumab nella popolazione pediatrica. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.2 e 5.3 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.
Non somministrare mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Le infusioni di Avastin non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8)
Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale. In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto, è opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.
Fistole (vedere paragrafo 4.8)
In corso di trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole.
Nei pazienti che sviluppano una fistola TE (tracheoesofagea) o qualsiasi fistola di grado 4, la terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente. Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di Avastin in pazienti con altre fistole. Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Avastin.
Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8)
Avastin può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante il trattamento manifestano delle complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice. La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva (vedere anche paragrafo 4.8).
Ipertensione (vedere anche paragrafo 4.8)
Nei pazienti trattati con Avastin è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente. Prima di iniziare il trattamento con Avastin, è necessario che l’ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata. Non esistono dati sull’effetto di Avastin nei pazienti che presentano un’ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia. Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna.
Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. L’uso di diuretici per il trattamento dell’ipertensione non è consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino. Avastin deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (SLPR) (vedere paragrafo 4.8)
Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con Avastin che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (SLPR), una rara malattia neurologica, che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecità corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di SLPR richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello. Nei pazienti che manifestano la SLPR, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Avastin. Non è nota la sicurezza di riprendere la terapia con Avastin in pazienti che abbiano precedentemente manifestato la SLPR.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti con una storia di ipertensione possono avere un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con Avastin. Alcuni dati indicano che una proteinuria di grado 1 [secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) degli USA versione 2.0] può essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive. Nei pazienti che sviluppano una proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo.
Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8)
In cinque studi clinici randomizzati, l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti trattati con Avastin associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.
Pazienti, trattati con chemioterapia insieme ad Avastin, con una storia di tromboembolia arteriosa o con età superiore a 65 anni hanno un rischio maggiore di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi durante la terapia. È opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti con Avastin.
Nei pazienti che manifestano eventi tromboembolici arteriosi, la terapia deve essere interrotta definitivamente.
Tromboembolia venosa (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti in trattamento con Avastin possono presentare rischi di eventi tromboembolici venosi, inclusa l’embolia polmonare. Il trattamento con Avastin deve essere interrotto nei pazienti con embolia polmonare potenzialmente fatale (grado 4), i pazienti con grado ≤ 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo.
Emorragia
I pazienti trattati con Avastin hanno un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore. La terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano un’emorragia di grado 3 o 4 nel corso della terapia con Avastin (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con metastasi non pretrattate a livello del SNC sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici con Avastin sulla base degli esami o dei segni e sintomi. Di conseguenza, il rischio di emorragie a livello del SNC in questa categoria di pazienti non è stato valutato prospetticamente in studi clinici randomizzati (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e il trattamento con Avastin deve essere interrotto in caso di emorragia intracranica.
Non esistono dati sul profilo di sicurezza di Avastin nei pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o nei pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per una tromboembolia prima dell’inizio della terapia con Avastin, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. È quindi necessario osservare una certa cautela nell’iniziare la terapia in questi pazienti. Comunque, non sembra che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia abbiano un rischio maggiore di emorragia di grado 3 o superiore se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e Avastin.
Emorragia polmonare/emottisi
Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, trattati con Avastin, possono essere a rischio di emorragie polmonari/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale. Pazienti con emorragie polmonari/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Avastin.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8)
Negli studi clinici sono stati riportati eventi consistenti con una diagnosi di ICC. I sintomi variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o ricovero. La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un carcinoma mammario metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC, quali coronaropatia pre-esistente o terapia cardiotossica concomitante.
È opportuno osservare una certa cautela quando si trattano con Avastin pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa o con una pre-esistente insufficienza cardiaca congestizia.
Neutropenia e infezioni (vedere paragrafo 4.8)
In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici insieme ad Avastin, in confronto alla chemioterapia da sola, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a neutropenia grave (incluse alcune ad esito fatale). Questo si è osservato soprattutto in combinazione a terapie a base di platino o taxani nel trattamento del tumore polmonare e della mammella.
Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti sono a rischio di sviluppare reazioni all’infusione/di ipersensibilità. Un’attenta osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab è raccomandata come previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato. In caso si presenti una reazione, l’infusione deve essere interrotta a deve essere somministrata la terapia medica appropriata. Una premedicazione sistematica non è giustificata.
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Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab
Sulla base dei risultati ottenuti da un’analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di Avastin. Non si sono rilevate né differenze statisticamente significative né differenze clinicamente rilevanti nella clearance di Avastin in pazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia rispetto a pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione ad interferone alfa-2a o ad altre chemioterapie (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).
Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici
I risultati di uno studio di interazione tra farmaci, non ha dimostrato effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN38.
I risultati di uno studio su pazienti con carcinoma metastatico colorettale non hanno mostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti e sulla farmacocinetica dell’oxaliplatino, determinato mediante il dosaggio del platino libero e totale.
I risultati di uno studio su pazienti con carcinoma renale non hanno dimostrato effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’interferone alfa-2a.
L’effetto potenziale di bevacizumab sulla farmacocinetica di cisplatino e di gemcitabina è stato studiato in pazienti con NSCLC non squamocellulare. I risultati dello studio hanno evidenziato che bevacizumab non determina un effetto significativo sulla farmacocinetica del cisplatino. Considerata l’elevata variabilità interpaziente e il campione limitato, i risultati di tale studio non consentono di trarre conclusioni definitive sull’impatto di bevacizumab sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Associazione di bevacizumab e sunitinib malato
In due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA).
La MAHA è una malattia emolitica che si può presentare con frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatininemia elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensione, Proteinuria e SLPR al paragrafo 4.4).
Radioterapia
Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e Avastin.
Donne potenzialmente fertili
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati provenienti dall’uso del bevacizumab in donne in gravidanza. Gli studi effettuati sull’animale hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che Avastin inibisca l’angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Avastin è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se il bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e il bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l’allattamento durante la terapia ed evitare di allattare per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Avastin.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici nell’uomo o nell’animale per valutare l’effetto di bevacizumab sulla fertilità. In ogni caso, studi di tossicità con dose ripetuta sugli animali hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un effetto avverso nei confronti della fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non esistono comunque prove del fatto che il trattamento con Avastin determini un aumento degli eventi avversi che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, oppure che possono alterare le facoltà mentali.
Il profilo di sicurezza globale di Avastin si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 3500 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con Avastin in combinazione con chemioterapia.
Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti:
• perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4),
• emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4),
• tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con Avastin sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale.
L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’incidenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con Avastin è probabilmente dose-dipendente.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse associate con l’impiego di Avastin in combinazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple. Queste reazioni si sono manifestate con almeno una differenza del 2% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC) o con almeno una differenza del 10% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 1-5 secondo il NCI-CTC), in almeno uno degli studi clinici maggiori.
Le reazioni avverse elencate in questa tabella ricadono in una delle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10) e comune (≥ 1/100 - < 1/10). Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria della tabella sottostante in base all’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici maggiori.
Entro ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia (ad esempio la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con capecitabina e la neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel e oxaliplatino); comunque, non può essere esclusa un’esacerbazione da parte della terapia con Avastin.
Tabella 1: reazioni avverse molto comuni e comuni
| Classificazione sistemica organica | Reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC | Reazioni di tutti i gradi |
| (differenza ≥ 2% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico) | (differenza ≥ 10% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico) |
| Molto comune | Comune | Molto comune |
| Infezioni ed infestazioni | | Sepsi | |
| Ascesso |
| Infezione |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | Anemia | |
| Leucopenia |
| Trombocitopenia |
| Neutropenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Disidratazione | Anoressia |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoria periferica | Accidente cerebrovascolare | Disgeusia |
| Sincope | Cefalea |
| Sonnolenza |
| Cefalea |
| Patologie dell’occhio | | | Disturbi oculari |
| Iperlacrimazione |
| Patologie cardiache | | Insufficienza cardiaca congestizia | |
| Tachicardia sopraventricolare |
| Patologie vascolari | Ipertensione | Tromboembolia (arteriosa)* | Ipertensione |
| Trombosi venosa profonda |
| Emorragia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Embolia polmonare | Dispnea |
| Dispnea | Epistassi |
| Ipossia | Rinite |
| Epistassi |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Perforazione intestinale | Costipazione |
| Nausea | Ileo | Stomatite |
| Vomito | Ostruzione intestinale | Emorragia rettale |
| Dolore addominale |
| Disordini gastrointestinali |
| Stomatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eritrodisestesia palmo-plantare | Dermatite esfoliativa |
| Secchezza cutanea |
| Discolorazione della pelle |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | | Debolezza muscolare | Artralgia |
| Mialgia |
| Patologie renali e urinarie | | Proteinuria | Proteinuria |
| Infezione del tratto urinario |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Dolore | Piressia |
| Affaticamento | Letargia | Astenia |
| Infiammazione delle mucose | Dolore |
| Infiammazione delle mucose |
* Gli eventi tromboembolici arteriosi includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altri eventi tromboembolici arteriosi.
I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata della trattamento.
Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi
Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)
La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.
Perforazioni gastrointestinali sono state riportate negli studi clinici con un’incidenza inferiore all’1% nei pazienti con carcinoma mammario metastatico o con tumore polmonare non a piccole cellule e non-squamoso, e fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Un esito fatale è stato riportato in circa un terzo dei casi gravi di perforazioni gastrointestinali, che rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con Avastin.
La tipologia e la gravità con cui questi eventi avversi si sono manifestati sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale. In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.
Fistole (vedere paragrafo 4.4)
La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.
Negli studi clinici sono state riportate fistole gastrointestinali con un’incidenza fino al 2% in pazienti con carcinoma colorettale metastatico, ma sono state anche riportate con minor frequenza in pazienti con altri tipi di tumori. Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di altri tipi di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche, urogenitali e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni. Sono state riportate fistole anche nell’esperienza post-commercializzazione.
Gli eventi sono stati riportati in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con Avastin, con la maggior parte degli eventi verificatisi entro i primi 6 mesi di terapia.
Processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.4)
Poiché la terapia con Avastin può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei precedenti 28 giorni sono stati esclusi dagli studi di fase III.
Negli studi sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio maggiore di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28 - 60 giorni prima dell’inizio della terapia con Avastin. Un’aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione verificatisi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata nei pazienti trattati con Avastin al momento dell’intervento chirurgico. L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).
In studi sul carcinoma mammario metastatico o con ricaduta loco-regionale, complicazioni del processo di cicatrizzazione di grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,1% dei pazienti trattati con Avastin rispetto a una percentuale fino allo 0,9% dei pazienti nei bracci di controllo.
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)
Nei pazienti trattati con Avastin negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione (di tutti i gradi) fino a un massimo del 34% rispetto al 14% in quelli trattati con il controllo. Ipertensione di grado 3 e 4 (che richiede un farmaco antipertensivo orale) è stata riscontrata nello 0,4%-17,9% dei pazienti trattati con Avastin. L’ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata nell’1,0% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.
Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti. Tale evento ha determinato in rari casi l’interruzione del trattamento con Avastin o il ricovero.
Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.
Il rischio di ipertensione associata alla terapia con Avastin non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 38% dei pazienti trattati con Avastin.
La proteinuria si è manifestata con una gravità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di grado 1. La proteinuria di grado 3 è stata riportata in < 3% dei pazienti trattati: tuttavia, nei pazienti trattati per carcinoma renale metastatico e/o avanzato è stata riportata in una percentuale fino al 7%. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata nell’1,4% dei pazienti trattati. La proteinuria osservata negli studi clinici con Avastin non si è associata ad insufficienza renale e raramente ha richiesto l’interruzione permanente della terapia. Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Avastin. In molti studi clinici, livelli di proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di Avastin fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale di eventi emorragici di grado 3-5 secondo il NCI-CTC è variata dallo 0,4% al 5%, in pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimo del 2,9% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.
Gli eventi emorragici osservati negli studi clinici sono stati prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).
Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4)
Emorragia polmonare/emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I possibili fattori di rischio comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con sostanze antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con Avastin, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l’istologia a cellule squamose. I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.
Nei pazienti con NSCLC, con l’esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono stati rilevati eventi di tutti i gradi, con una frequenza fino al 9% quando trattati con Avastin e chemioterapia, rispetto al 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia. Eventi di grado 3-5 sono stati osservati in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia. L’emorragia/emottisi polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi hanno avuto esito fatale.
Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena sono stati riportati in pazienti con carcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore.
Emorragia associata al tumore è stata raramente riportata anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, inclusi casi di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi a livello del SNC (vedere paragrafo 4.4).
L’incidenza di emorragie a livello del SNC in pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che ricevono bevacizumab non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati. In un’analisi retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto ad 1 caso (di grado 5) su 96 pazienti (1%) che non erano stati esposti a bevacizumab. In due studi ancora in corso in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate, un caso di emorragia a livello del SNC di grado 2 si è verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’interim analisi condotta sugli aspetti di sicurezza.
In tutti gli studi clinici con Avastin un’emorragia mucocutanea è stata osservata in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con Avastin. Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di grado 1 secondo il NCI-CTC, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di Avastin. I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l’incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es. epistassi) possa essere dose dipendente.
Sono inoltre stati registrati, meno frequentemente, casi di emorragia mucocutanea minore in altri siti; ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale.
Tromboembolia (vedere paragrafo 4.4)
Tromboembolia arteriosa:È stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni un’aumentata incidenza di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto miocardio, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi.
Negli studi clinici, l’incidenza globale di eventi tromboembolici arteriosi arrivava fino al 3,8% nei bracci contenenti Avastin in confronto a un massimo dell’1,7% nei bracci di controllo con chemioterapia. Eventi ad esito fatale sono stati registrati nello 0,8% dei pazienti trattati con Avastin in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con chemioterapia da sola. Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati riportati in un massimo del 2,3% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. L’infarto miocardico è stato registrato nell’1,4% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
In uno studio clinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio gli eventi tromboembolici arteriosi sono stati osservati nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.
Tromboembolia venosa:Negli studi clinici, l’incidenza degli eventi venosi tromboembolici è stata simile nei pazienti trattati con Avastin in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola. Gli eventi tromboembolici venosi includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale di eventi tromboembolici venosi è variata dal 2,8% al 17,3% dei pazienti trattati con Avastin in confronto al 3,2%-15,6% dei bracci di controllo.
Eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 sono stati riportati fino ad un massimo del 7,8% nei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab in confronto ad un massimo del 4,9% nei pazienti trattati solo con chemioterapia.
I pazienti che hanno manifestato un evento tromboembolico venoso possono essere a rischio maggiore di recidiva se ricevono Avastin in combinazione con chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC):
Negli studi clinici con Avastin, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinoma mammario metastatico. Nei due studi di fase III (AVF2119g e E2100) in pazienti con carcinoma mammario metastatico si è osservato un incremento di ICC di grado 3 o superiore con Avastin. L’ICC è stata segnalata con un’incidenza fino al 3,5% dei pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo. La maggior parte di questi pazienti ha presentato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.
Nella maggioranza degli studi clinici con Avastin, pazienti con pre-esistente ICC di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.
La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.
Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.4 e Esperienza post-commercializzazione sotto)
In alcuni studi clinici sono state riportate reazioni anafilattiche o tipo anafilattoidi più frequenti in pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione a chemioterapia rispetto a quelli con sola chemioterapia. L’incidenza di queste reazioni in alcuni studi clinici di Avastin è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).
Pazienti anziani
In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM). Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4, neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e fatigue di ogni grado rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin (vedere paragrafo 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolia).
Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con Avastin, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altri eventi, inclusi perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ipertensione, proteinuria, ICC ed emorragia rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Avastin nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Al trattamento con Avastin possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e presenza di proteine nelle urine.
In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di grado 3 e 4 nei parametri di laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con Avastin con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell’emoglobina, iperkaliemia, iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Esperienza post-commercializzazione
Tabella 2: reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni (frequenza*) |
| Patologie del sistema nervoso | Encefalopatia ipertensiva (molto rara) (vedere anche paragrafo 4.4 e Ipertensione al paragrafo 4.8) |
| Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (rara) (vedere anche paragrafo 4.4) |
| Patologie vascolari | Microangiopatia trombotica renale, che si manifesta clinicamente con proteinuria (non nota). Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 Proteinuria paragrafo 4.8). |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Perforazione del setto nasale (non nota) |
| Ipertensione polmonare (non nota) |
| Disfonia (comune) |
| Patologie gastrointestinali | Ulcera gastrointestinale (non nota) |
| Patologie del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità e reazioni all’infusione (non nota); con le seguenti possibili manifestazioni di accompagnamento: dispnea/difficoltà respiratoria, vampate/arrossamento/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, diminuzione della saturazione dell’ossigeno, dolore al torace, rigidità e nausea/vomito (vedere anche paragrafo 4.4 e Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione precedente) |
* se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici
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Il dosaggio più alto valutato nell’uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa ogni 2 settimane) si è associato in molti pazienti ad una grave forma di emicrania.
Categoria farmacoterapeutica: anticorpo monoclonale, codice ATC: L01XC07.
Meccanismo d’azione
Il bevacizumab, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell’attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione del bevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi ha dimostrato un’ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.
Efficacia clinica
Carcinoma metastatico del colon o del retto (CCRm)
La sicurezza e l’efficacia del dosaggio raccomandato (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati e con controllo attivo, in combinazione con una chemioterapia in prima linea a base di fluoropirimidine. Avastin è stato combinato con due regimi chemioterapici:
• Studio AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz).
• Studio AVF0780g: in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park).
• Studio AVF2192g: in combinazione con 5-FU/AF in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) nei pazienti ritenuti candidati non ottimali per il trattamento in prima linea con irinotecan.
Due ulteriori studi sono stati effettuati nel trattamento del carcinoma metastatico del colon e del retto in prima (NO16966) e seconda linea (E3200) con Avastin somministrato ai seguenti regimi di dosaggio, in combinazione con FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino) e XELOX (capecitabina/oxaliplatino):
• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in combinazione con capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o Avastin 5 mg/kg ogni 2 settimane in combinazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in combinazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).
AVF2107g
Questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato la combinazione di Avastin con IFL nel trattamento in prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto. Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFL + placebo (braccio 1) oppure IFL + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2). Un terzo gruppo di 110 pazienti ha ricevuto 5-FU/AF in bolo + Avastin (braccio 3). L’arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di Avastin in combinazione con il regime IFL. Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 0, il 43% aveva un livello di 1 e lo 0,4% un livello di 2. Il 15,5% era stato sottoposto precedentemente a radioterapia e il 28,4% a chemioterapia.
La sopravvivenza globale ha costituito l’obiettivo primario per la valutazione dell’efficacia nello studio. L’aggiunta di Avastin al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente significativi della sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta globale (vedere tabella 3). Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.
I risultati relativi all’efficacia di Avastin in combinazione con chemioterapia con IFL sono illustrati nella tabella 3.
Tabella 3: risultati relativi all’efficacia emersi nello studio AVF2107g
| | AVF2107g |
| Braccio 1 IFL + placebo | Braccio 2 IFL + Avastin a |
| Numero di pazienti | 411 | 402 |
| Sopravvivenza globale |
| Tempo mediano (mesi) | 15,6 | 20,3 |
| Intervallo di confidenza 95% | 14,29 - 16,99 | 18,46 - 24,18 |
| Hazard ratio b | 0,660 | |
| | (valore di p = 0,00004) | |
| Sopravvivenza libera da progressione |
| Tempo mediano (mesi) | 6,2 | 10,6 |
| Hazard ratio | 0,54 | |
| | (valore di p< 0,0001) | |
| Tasso di risposta globale |
| Tasso (%) | 34,8 | 44,8 |
| | (valore di p = 0,0036) | |
a 5 mg/kg ogni 2 settimane
b Riferito al braccio di controllo
Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/AF + Avastin) prima dell’interruzione di questo braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi.
AVF2192g
Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Avastin in combinazione con 5-FU/acido folinico nel trattamento in prima linea del cancro metastatico colorettale in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia in prima linea con irinotecan. Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con 5-FU/AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane). Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’aggiunta di Avastin 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF.
AVF0780g
Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto, ha valutato Avastin in combinazione con 5-FU/AF nel trattamento in prima linea del cancro metastatico colorettale. L’età media era 64 anni. Il 19% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a chemioterapia e il 14% a radioterapia. Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime 5-FU/AF in bolo o la combinazione 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto la combinazione 5-FU/AF in bolo + Avastin (10 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli endpoint primari dello studio sono stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di Avastin 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF (vedere tabella 4). Questi dati relativi all’efficacia sono in linea con i risultati emersi nello studio AVF2107g.
I dati relativi all’efficacia emersi negli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’impiego di Avastin in combinazione con la chemioterapia 5-FU/AF, sono riassunti nella tabella 4.
Tabella 4: dati relativi all’efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g
| | AVF0780g | AVF2192g |
| 5-FU/AF | 5-FU/AF + Avastin a | 5-FU/AF + Avastin b | 5-FU/AF + placebo | 5-FU/AF + Avastin |
| Numero di pazienti | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
| Sopravvivenza globale |
| Tempo mediano (mesi) | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| Intervallo di confidenza 95% | | | | 10,35 - 16,95 | 13,63 - 19,32 |
| Hazard ratio c | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
| Valore di p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
| Sopravvivenza libera da progressione |
| Tempo mediano (mesi) | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| Hazard ratio | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
| Valore di p | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
| Tasso di risposta globale |
| Tasso (percentuale) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
| IC 95% | 7,0 - 33,5 | 24,4 - 57,8 | 11,7 - 42,6 | 9,2 - 23,9 | 18,1 - 35,6 |
| Valore di p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
| Durata della risposta |
| Tempo mediano (mesi) | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| 25°/75° percentile (mesi) | 5,5 - NR | 6,1 - NR | 3,8 - 7,8 | 5,59 - 9,17 | 5,88 - 13,01 |
a 5 mg/kg ogni 2 settimane
b 10 mg/kg ogni 2 settimane
c Riferito al braccio di controllo
NR = non raggiunto
NO16966
Questo era uno studio di fase III, randomizzato in doppio cieco (per bevacizumab), studio che voleva valutare Avastin 7,5 mg/kg in combinazione con capecitabina orale e oxaliplatino e.v. (XELOX), somministrati a cicli di 3 settimane, oppure Avastin 5 mg/kg in combinazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4) somministrati a cicli di 2 settimane. Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4), e una parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Nella parte II, l’assegnazione del trattamento era in doppio cieco relativamente alla somministrazione di Avastin.
Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.
Tabella 5: regimi di trattamento nello studio NO16966 (CCRm)
| | Trattamento | Dose iniziale | Programmazione |
| FOLFOX-4 o FOLFOX-4 + Avastin | Oxaliplatino | 85 mg/m² e.v. 2 h | Oxaliplatino al giorno 1 |
| Leucovorin | 200 mg/m² e.v. 2 h | Leucovorin al giorno 1 e 2 |
| 5-Fluorouracile | 400 mg/m² e.v. bolo, 600 mg/m² e.v. 22 h | 5-fluorouracile IV bolo/infusione, ogni giorno 1 e 2 |
| Placebo o Avastin | 5 mg/kg e.v. 30-90 min | Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni 2 settimane |
| XELOX o XELOX + Avastin | Oxaliplatino | 130 mg/m² e.v. 2 h | Oxaliplatino al giorno 1 |
| Capecitabina | 1000 mg/m² orale due volte al giorno | Capecitabina orale due volte al giorno per 2 settimane (seguita da 1 settimana senza trattamento) |
| Placebo o Avastin | 7,5 mg/kg e.v. 30-90 min | Giorno 1, prima di XELOX, ogni 3 settimane |
| 5-Fluorouracile: bolo e.v. immediatamente dopo leucovorin |
Il parametro primario per la valutazione dell’efficacia dello studio era la durata della sopravvivenza libera da progressione. In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOX non era inferiore a FOLFOX-4 e mostrare che Avastin in combinazione con chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola. Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti:
• La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo.
• La superiorità dei bracci contenenti Avastin rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel confronto globale è stata dimostrata in termini sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT (tabella 6).
Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘in trattamento’, hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con Avastin (analisi mostrate nella tabella 6), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’analisi combinata.
Tabella 6: principali risultati di efficacia per l’analisi di superiorità (popolazione ITT - studio NO16966)
| Endpoint (mesi) | FOLFOX-4 o XELOX | FOLFOX-4 o XELOX | Valore di p |
| + placebo | + bevacizumab |
| (n=701) | (n=699) |
| Endpoint primario |
| PFS mediana** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| Hazard ratio (IC 97.5%)a | 0,83 (0,72-0,95) | |
| Endpoint secondari |
| PFS mediana (in trattamento)** | 7,9 | 10,4 | <0,0001 |
| Hazard ratio (IC 97.5%) | 0,63 (0,52-0,75) | |
| Tasso di risposta globale (valutazione dello sperimentatore)** | 49,2% | 46,5% | |
| Sopravvivenza mediana globale* | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| Hazard ratio (IC 97.5%) | 0,89 (0,76-1,03) | |
* Sopravvivenza globale al limite clinico del 31 gennaio 2007
** Analisi primaria al limite clinico del 31 gennaio 2006
a relative al braccio di controllo
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,89, IC 97,5%=[0,73; 1,08]; valore di p =0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs. 9,3 mesi, HR=0,77, IC 97,5% =[0,63; 0,94]; valore di p =0,0026.
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,94, IC 97,5%=[0,75; 1,16]; valore di p =0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 19,2 vs. 21,4 mesi, HR=0,84, IC 97,5% =[0,68; 1,04]; valore di p =0,0698.
ECOG E3200
Questo era uno studio di fase III randomizzato, controllato in aperto per valutare Avastin 10 mg/kg in combinazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo seguiti da 5-fluorouracile infusionale con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane in pazienti già precedentemente trattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci con chemioterapia, il regime FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e lo stesso schema mostrato nella tabella 5 per lo studio NO16966.
Il parametro primario dello studio per la valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza globale definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa. Sono stati randomizzati ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 Avastin monoterapia). L’aggiunta di Avastin al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza. Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere tabella 7).
Tabella 7: risultati di efficacia per lo studio E3200
| | E3200 |
| | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + Avastin a |
| Numero di pazienti | 292 | 293 |
| Sopravvivenza globale | | |
| Mediana (mesi) | 10,8 | 13,0 |
| intervallo di confidenza 95% | 10,12 - 11,86 | 12,09 - 14,03 |
| Hazard ratio b | 0,751 (valore di p = 0,0012) |
| Sopravvivenza libera da progressione | | |
| Mediana (mesi) | 4,5 | 7,5 |
| Hazard ratio | 0,518 (valore di p < 0,0001) |
| Tasso di risposta obiettiva | | |
| tasso | 8,6% | 22,2% |
| | (valore di p < 0,0001) |
a 10 mg/kg ogni 2 settimane
b relativamente al braccio di controllo
Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra i pazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4. La sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con Avastin in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4.
Il beneficio del trattamento ripetuto con Avastin in pazienti con carcinoma metastatico colorettale che sono stati esposti a Avastin in terapie precedenti non è stato valutato con studi clinici randomizzati.
Carcinoma mammario metastatico (CMm)
ECOG E2100
Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentro, a disegno aperto, randomizzato, con controllo attivo, che ha valutato Avastin in combinazione con paclitaxel per il carcinoma mammario metastatico o con ricaduta loco-regionale su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica e per la ricaduta loco-regionale. I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo (90 mg/m² in infusione e.v. di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in combinazione con Avastin (10 mg/kg in infusione e.v. ogni due settimane). Si è consentita una precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica. La terapia adiuvante con un taxano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’inclusione nello studio. Tra i 722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), con un piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo (2%) che erano stati precedentemente trattati o che erano stati considerati non candidabili alla terapia con trastuzumab. Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di taxano nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate.
Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia. Nei casi che richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con Avastin in monoterapia è proseguito fino a progressione di malattia. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i due bracci dello studio. L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), in base alla valutazione della progressione della malattia da parte degli sperimentatori dello studio. In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente dell’obiettivo primario. I risultati di questo studio sono riportatati nella tabella 8.
Tabella 8: risultati di efficacia dello studio E2100
| Sopravvivenza libera da progressione |
| | Valutazione dello sperimentatore* | Valutazione IRF |
| | Paclitaxel | Paclitaxel/Avastin | Paclitaxel | Paclitaxel/Avastin |
| | (n=354) | (n=368) | (n=354) | (n=368) |
| Mediana (mesi) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| HR | 0,421 | 0,483 |
| (IC 95%) | (0,343; 0,516) | (0,385; 0,607) |
| valore di p | <0,0001 | <0,0001 |
| Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile) |
| | Valutazione dello sperimentatore | Valutazione IRF |
| | Paclitaxel | Paclitaxel/Avastin | Paclitaxel | Paclitaxel/Avastin |
| | (n=273) | (n=252) | (n=243) | (n=229) |
| % pazienti con risposta obiettiva | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| valore di p | <0,0001 | <0,0001 |
| | | |
* analisi primaria
| Sopravvivenza globale |
| | Paclitaxel | Paclitaxel/Avastin |
| | (n=354) | (n=368) |
| Mediana (mesi) | 24,8 | 26,5 |
| HR | 0,869 |
| (IC 95%) | (0,722; 1,046) |
| valore di p | 0,1374 |
Il beneficio clinico di Avastin valutato in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati (inclusi l’intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (RE)).
BO17708
Lo studio BO17708 è uno studio multicentrico (di fase III), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di Avastin in combinazione con docetaxel rispetto a docetaxel più placebo nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo metastatico o con ricaduta loco-regionale non precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 al trattamento con:
• placebo + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane
• Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane
• Avastin 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane
Si è continuato il trattamento con docetaxel, Avastin o placebo fino a progressione della malattia/morte o tossicità inaccettabile. Il trattamento con docetaxel è stato limitato a un massimo di 9 cicli. Le caratteristiche dei pazienti e della malattia erano simili nei tre bracci.
In riferimento alla progressione della malattia documentata, i pazienti provenienti da tutti i tre bracci di trattamento potevano entrare in una fase di trattamento successiva allo studio, durante la quale ricevevano Avastin in aperto insieme ad un’ampia gamma di linee terapeutiche successive (la percentuale di pazienti in ogni braccio che ha ricevuto Avastin in aperto è stata: placebo + doc: 42%, Avastin 7,5 + doc: 37% e Avastin 15 + doc: 26%).
L’obiettivo primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dagli sperimentatori. Per gli obiettivi di efficacia sono stati effettuati due confronti:
• Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane verso placebo + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane
• Avastin 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane verso placebo + docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane
I risultati di questo studio sono illustrati nella Tabella 9. In riferimento alla sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta, questa include i risultati provenienti dall’analisi finale pre-specificata e i risultati provenienti da un’analisi esplorativa (aggiornata) effettuata contemporaneamente all’analisi finale pre-specificata sulla sopravvivenza globale che includeva ulteriori 18 mesi di follow-up dei pazienti. I risultati sulla sopravvivenza globale presentati sono quelli provenienti dall’analisi finale pre-specificata sulla sopravvivenza globale. In quel momento circa il 45% dei pazienti provenienti da tutti i bracci di trattamento erano morti.
Tabella 9: risultati di efficacia dello studio BO17708
| Sopravvivenza libera da progressione |
| | Docetaxel + Placebo | Docetaxel + Avastin 7,5 mg/kg | Docetaxel + Avastin 15 mg/kg |
| ogni 3 settimane | ogni 3 settimane | ogni 3 settimane |
| (n=241) | (n=248) | (n=247) |
| PFS mediana (mesi) | 8,0 | 8,7 | 8,8 |
| [analisi aggiornata] | [8,2] | [9,0] | [10,1] |
| Hazard ratio vs braccio placebo (IC 95%) | | 0,79 (0,63; 0,98) | 0,72 (0,57; 0,90) |
| [analisi aggiornata] | | [0,86] [(0,72; 1,04)] | [0,77] [(0,64; 0,93)] |
| Valore di P (log rank test) vs braccio placebo | | 0,0318 | 0,0099 |
| [valore di P esplorativo dall’analisi aggiornata] | | [0,1163] | [0,0061] |
| Sopravvivenza libera da progressione (analisi di sensibilità)* |
| | Docetaxel + Placebo | Docetaxel + Avastin | Docetaxel + Avastin |
| ogni 3 settimane | 7,5 mg/kg ogni 3 settimane | 15 mg/kg ogni 3 settimane |
| (n=241) | (n=248) | (n=247) |
| PFS mediana (mesi) | 8,0 | 8,7 | 8,8 |
| [analisi aggiornata] | [8,1] | [9,0] | [10,0] |
| Hazard ratio vs braccio placebo (IC 95%) | | 0,69 (0,54; 0,89) | 0,61 (0,48; 0,78) |
| [analisi aggiornata] | | [0,80] [(0,65; 1,00)] | [0,67] [(0,54; 0,83)] |
| Valore di P (log rank test) vs braccio placebo | | 0,0035 | 0,0001 |
| [valore di P esplorativo dall’analisi aggiornata] | | [0,0450] | [0,0002] |
| Tassi di risposta (per pazienti con malattia misurabile) |
| | Docetaxel + Placebo | Docetaxel + Avastin 7,5 mg/kg | Docetaxel + Avastin 15 mg/kg |
| ogni 3 settimane | ogni 3 settimane | ogni 3 settimane |
| (n=207) | (n=201) | (n=206) |
| % pazienti con risposta obiettiva | 44,4 | 55,2 | 63,1 |
| [analisi aggiornata] | [46,4] | [55,2] | [64,1] |
| Valore di P vs braccio placebo | | 0,0295 | 0,0001 |
| [valore di P esplorativo dall’analisi aggiornata] | | [0,0739] | [0,0003] |
| Sopravvivenza globale |
| HR | | 1,05 | 1,03 |
| (IC 95%) | | (0,81; 1,36) | (0,79; 1,33) |
| Valore di P | | 0,7198 | 0,8528 |
* Analisi stratificata che ha incluso tutti gli eventi di progressione e morte tranne quelli per i quali si era iniziata una terapia non prevista dal protocollo (NPT) prima di una progressione documentata - le osservazioni di questi pazienti sono state troncate all’ultima valutazione del tumore prima dell’inizio della NPT.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
La sicurezza e l’efficacia di Avastin in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704. Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/Kg una volta ogni 3 settimane. Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/kg e di 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta.
E4599
Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un farmaco attivo per la valutazione di Avastin come trattamento in prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o in ricaduta con istologia non a cellule squamose predominanti.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatino AUC = 6,0 entrambi per infusione e.v.) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con Avastin al dosaggio di 15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane. Al completamento dei 6 cicli di chemioterapia con carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti nel braccio Avastin + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia. Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci.
Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/422) ha ricevuto 7-12 somministrazioni di Avastin e il 21,1% (89/422) ha ricevuto 13 o più somministrazioni di Avastin.
L’endpoint principale era la durata della sopravvivenza. I risultati sono presentati nella Tabella 10.
Tabella 10: risultati di efficacia dello studio E4599
| | Braccio 1 | Braccio 2 |
| Carboplatino/paclitaxel | Carboplatino/ paclitaxel |
| | + Avastin 15 mg/kg |
| | ogni 3 settimane |
| Numero di pazienti | 444 | 434 |
| Sopravvivenza globale |
| Mediana (mesi) | 10,3 | 12,3 |
| Hazard ratio | 0,80 (p=0,003) |
| | IC al 95% (0,69, 0,93) |
| Sopravvivenza libera da progressione |
| Mediana (mesi) | 4,8 | 6,4 |
| Hazard ratio | 0,65 (p< 0,0001) |
| | IC al 95% (0,56, 0,76) |
| Tasso di risposta globale |
| Tasso (percentuale) | 12,9 | 29,0 (p< 0,0001) |
In un’analisi esplorativa, il beneficio di Avastin sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.
BO17704
Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su Avastin in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o in ricaduta non squamocellulare, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia. L’end-point principale era la sopravvivenza libera da progressione; fra gli endpoint secondari dello studio era inclusa la durata della sopravvivenza globale.
I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m2 per infusione e.v. al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m2 per infusione e.v. ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con Avastin alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con Avastin, i pazienti potevano ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile. I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7. Una elevata percentuale di pazienti (circa il 62%) è stata sottoposta a numerose terapie antitumorali, non specificate da protocollo, che potrebbero aver avuto un impatto sull’analisi della sopravvivenza globale.
I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 11.
Tabella 11: risultati di efficacia dello studio BO17704
| | Cisplatino/gemcitabina | Cisplatino/gemcitabina | Cisplatino/gemcitabina |
| + placebo | + Avastin 7,5 mg/kg | + Avastin 15 mg/kg |
| | ogni 3 settimane | ogni 3 settimane |
| Numero di pazienti | 347 | 345 | 351 |
| Sopravvivenza libera da progressione |
| Mediana (mesi) | 6,1 | 6,7 | 6,5 |
| | (p = 0,0026) | (p = 0,0301) |
| Hazard ratio | | 0,75 | 0,82 |
| | [0,62; 0,91] | [0,68; 0,98] |
| Tasso della migliore risposta globale a | 20,1% | 34,1% | 30,4% |
| | (p< 0,0001) | (p=0,0023) |
a pazienti con malattia misurabile all’ingresso
| Sopravvivenza globale |
| Mediana (mesi) | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| | (p = 0,4203) | (p = 0,7613) |
| Hazard ratio | | 0,93 | 1,03 |
| | [0,78; 1,11] | [0,86; 1,23] |
Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (CRm)
Avastin in combinazione con interferone alfa-2a per il trattamento in prima linea del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (BO17705)
Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Avastin in combinazione con interferone (IFN) alfa-2a (Roferon) rispetto a interferone (IFN) alfa-2a da solo nel trattamento in prima linea del CRm. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’adeguata funzione d’organo. I pazienti erano nefrectomizzati per carcinoma renale primario. Avastin è stato somministrato al dosaggio di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione di malattia. IFN alfa-2a è stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione di malattia alla dose iniziale raccomandata di 9 MIU tre volte alla settimana, permettendo una riduzione della dose fino a 3 MIU tre volte alla settimana in 2 passaggi. I pazienti sono stati stratificati per paese e score di Motzer e i bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.
L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza globale, con obiettivi secondari comprendenti la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di Avastin a IFN-alfa-2a ha aumentato significativamente la PFS ed il tasso di risposta obiettiva. Questi risultati sono stati confermati da una revisione radiologica indipendente. Tuttavia, l’aumento di due mesi dell’obiettivo primario della sopravvivenza globale non è stato significativo (HR= 0,91). Un’elevata quota di pazienti (circa 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) ha ricevuto successivamente all’uscita dallo studio una serie di terapie antitumorali non-specificate, comprendenti agenti antineoplastici che potrebbero avere impattato sulla valutazione della sopravvivenza globale.
I risultati di efficacia sono illustrati in Tabella 12.
Tabella 12: risultati di efficacia dello studio BO17705
| | BO17705 |
| | Placebo + IFN a | Bv b + IFN a |
| Numero di pazienti | 322 | 327 |
| Sopravvivenza libera da progressione |
| Mediana (mesi) | 5,4 | 10,2 |
| Hazard ratio | 0,63 |
| 95% IC | 0,52; 0,75 |
| (valore di p < 0,0001) |
| Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienti con malattia misurabile |
| n | 289 | 306 |
| Tasso di risposta | 12,8% | 31,4% |
| | (valore di p < 0,0001 0) |
| |
a Interferone alfa-2a 9 MIU 3 volte alla settimana
b Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane
| Sopravvivenza globale |
| Mediana (mesi) | 21,3 | 23,3 |
| Hazard ratio | 0,91 |
| IC 95% | 0,76, 1,10 |
| (valore di p 0,3360) |
Un’analisi esplorativa multivariata secondo il modello di regressione di Cox usando parametri predefiniti, ha indicato che i seguenti fattori prognostici valutati al basale erano strettamente correlati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, conta leucocitaria e delle piastrine, calo del peso corporeo entro i 6 mesi precedenti l’arruolamento, numero di sedi metastatiche, somma dei diametri maggiori delle lesioni target, scala di Motzer. L’aggiustamento tenendo conto di questi fattori ha determinato un’hazard ratio di 0,78 (IC 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), che indica una riduzione del rischio di morte del 22% per i pazienti nel braccio di trattamento Avastin + IFN alfa-2a rispetto a quelli nel braccio IFN alfa-2a.
Novantasette pazienti (97) nel braccio IFN alfa-2a e 131 pazienti nel braccio Avastin hanno ridotto la dose di IFN alfa 2a da 9 MUI a 6 o 3 MUI tre volte la settimana come specificato nel protocollo. La riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra avere impattato sull’efficacia della combinazione di Avastin e IFN alfa-2a in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia, come evidenziato da un’analisi per sottogruppi. I 131 pazienti nel braccio di trattamento Avastin + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante lo studio, hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 6, 12 e 18 mesi del 73, 52 e 21% rispettivamente, confrontato con il 61, 43 e 17% nella popolazione globale dei pazienti trattati con Avastin e IFN alfa-2a.
AVF2938
Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II finalizzato a studiare Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane rispetto ad Avastin allo stesso dosaggio in combinazione con erlotinib 150 mg al giorno, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare. In questo studio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più placebo e 51 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno. L’analisi dell’endpoint primario non ha mostrato differenze tra il braccio Avastin + placebo e il braccio Avastin + erlotinib (PFS mediana 8,5 rispetto a 9,9 mesi). Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva. L’aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un miglioramento della SG (HR 1,764; p = 0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 verso 9,1 mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab verso placebo. Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere bevacizumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=37) o placebo (n=40). L’interim analysis ha mostrato che vi è stato un prolungamento significativo della tempo alla progressione della malattia nel gruppo trattato con 10 mg/kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 2,55; p< 0,001). Si è verificata un piccola differenza, al limite della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo alla dose di 3 mg/kg e quello nel gruppo placebo (hazard ratio 1,26; p=0,053). Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di 10 mg/kg è stato del 10%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con bevacizumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica, nel carcinoma della mammella, nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nel carcinoma del polmone (microcitoma e non a piccole cellule), nel carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma meroblastico, carcinoma renale midollare e tumore rabdoide del rene).
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Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi al bevacizumab raccolti in dieci studi clinici effettuati su pazienti con neoplasie solide. In tutti gli studi clinici il bevacizumab è stato somministrato in infusione e.v. La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione pari a 90 minuti. Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/kg.
Distribuzione
Il tipico valore del volume del compartimento centrale (Vc) è stato di 2,73 l e 3,28 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, valori nell’intervallo che è stato descritto per le IgG e gli altri anticorpi monoclonali. Il tipico valore del volume del compartimento periferico (Vp) è stato di 1,69 l e 2,35 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, quando bevacizumab è somministrato con agenti antineoplastici. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano un Vc più ampio (+ 20%) rispetto alle pazienti di sesso femminile.
Metabolismo
Dall’analisi del metabolismo del bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e.v. di 125l-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il fegato. Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale.
Eliminazione
Il valore della clearance è in media uguale a 0,188 e a 0,222 l/die per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano una clearance del bevacizumab più alta (+ 17%) delle pazienti di sesso femminile. In relazione al modello bicompartimentale, l’emivita di eliminazione è di 18 giorni per una tipica paziente di sesso femminile e 20 giorni per un tipico paziente di sesso maschile.
Bassi valori di albumina e un grosso carico (burden) tumorale sono generalmente indicatori di gravità di malattia. La clearance del bevacizumab è stata approssimativamente il 30% più rapida nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina ed il 7% più rapida in soggetti con grosso burden tumorale quando confrontati con un tipico paziente con valori di albumina e con un burden tumorale nella media.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti
La farmacocinetica di popolazione è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati di tale analisi non è emersa una differenza significativa nella farmacocinetica del bevacizumab in base all’età.
Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica del bevacizumab in pazienti con insufficienza renale dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.
Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica del bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica del bevacizumab è stata studiata in un numero limitato di pazienti pediatrici. I dati di farmacocinetica ottenuti suggeriscono che il volume di distribuzione e la clearance di bevacizumab siano comparabili a quelli negli adulti con tumori solidi.
In studi della durata massima di 26 settimane effettuati su scimmie cynomolgus, è stata osservata una displasia epifisaria in animali giovani con cartilagini di accrescimento aperte, a concentrazioni sieriche medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni terapeutiche sieriche medie attese nell’uomo. Nel coniglio, il bevacizumab ha inibito il processo di cicatrizzazione di ferite a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Gli effetti sul processo di cicatrizzazione di ferite sono risultati però del tutto reversibili.
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab.
Non sono stati effettuati studi specifici sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità. È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull’animale circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un’inibizione della maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali.
Il bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio. Gli effetti osservati hanno incluso riduzione del peso materno e fetale, aumento del numero di riassorbimenti fetali e maggior incidenza di specifiche malformazioni gravi e di malformazioni dello scheletro fetale. Esiti fatali a carico del feto sono stati osservati a tutti i dosaggi osservati; la dose più bassa somministrata ha determinato concentrazioni sieriche medie di circa 3 volte maggiori rispetto a quelle rilevabili nell’uomo in seguito alla somministrazione di 5 mg/kg ogni 2 settimane.
Trealosio diidrato
Sodio fosfato
Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a temperatura compresa tra 2°C e 30°C in una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui l’utilizzo non fosse immediato, l’utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
4 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica) contenente 100 mg di bevacizumab.
16 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I), con tappo (gomma butilica) contenente 400 mg di bevacizumab.
Confezione da 1 flaconcino.
Avastin deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione finale preparata.
La quantità di bevacizumab necessaria deve essere prelevata e diluita fino al volume di somministrazione opportuno con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile. La concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta entro 1,4-16,5 mg/ml.
Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di variazione di colore.
Avastin è esclusivamente monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Non sono state osservate incompatibilità tra Avastin e le sacche o i set per infusione in polivinilcloruro o poliolefine.
Roche Registration Limited - 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Regno Unito
EU/1/04/300/001 - flaconcino da 100 mg/4 ml, AIC: 036680015
EU/1/04/300/002 - flaconcino da 400 mg/16 ml, AIC: 036680027
Data della prima autorizzazione: 12 gennaio 2005
Data dell’ultimo rinnovo: 14 gennaio 2010
Luglio 2010