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AXOBAT
AXOBAT 500 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico • 3,5 H2O 596,5 mg pari a ceftriaxone 500 mg.
AXOBAT 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico • 3,5 H2O 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g.
AXOBAT 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso.
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico • 3,5 H2O 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g.
AXOBAT 2 g polvere per soluzione per infusione
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico • 3,5 H2O 2,386 g pari a ceftriaxone 2 g.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Polvere per soluzione per infusione.
Di uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi "difficili" o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici.
In particolare il prodotto trova indicazione, nelle suddette infezioni, in pazienti defedati e/o immunodepressi. Profilassi delle infezioni chirurgiche.
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Non devono essere utilizzati diluenti contenenti calcio (ad es. soluzione di Ringer o di Hartmann) per ricostituire le fiale di ceftriaxone o per diluire ulteriormente le fiale ricostituite per la somministrazione IV, dato che può formarsi un precipitato. La precipitazione del ceftriaxone con il calcio può anche avvenire quando il ceftriaxone è mescolato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione IV.
Pertanto, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio non devono essere mescolate insieme o somministrate contemporaneamente (vedi sezione 4.3, 4.4 e 6.2).
Schema posologico generale
Adulti e bambini oltre 12 anni: la dose consigliata è di 1 g di AXOBAT una volta al giorno (ogni 24 ore). Nei casi più gravi o in infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, la dose può raggiungere i 4 g somministrati in un’unica soluzione.
Neonati (fino a 2 settimane): la dose giornaliera è di 20-50 mg/kg di peso corporeo in monosomministrazione; a causa della immaturità dei loro sistemi enzimatici non bisognerebbe superare i 50 mg/Kg (vedere sez. 4.4).
Bambini (da 3 settimane a 12 anni): la dose giornaliera può variare tra 20 e 80 mg/Kg. Per dosi endovenose pari o superiori a 50 mg/Kg si consiglia di utilizzare una perfusione della durata di almeno 30 minuti.
Per i bambini di peso superiore a 50 Kg andrà usato il dosaggio proprio degli adulti.
Anziani: lo schema posologico degli adulti non richiede modificazioni nel caso di pazienti anziani.
La durata della terapia è in funzione del decorso dell’infezione.
Come tutte le terapie a base di antibiotici, in generale la somministrazione di AXOBAT va protratta per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento o dopo la dimostrazione di completa eradicazione batterica.
Profilassi delle infezioni chirurgiche
Per la prevenzione delle infezioni post-operatorie verranno somministrati, in relazione a tipo e rischio di contaminazione dell’intervento, 1 g i.m. o 1-2 g e.v. in dose singola, un’ora prima dell’intervento.
Posologia in particolari condizioni
Insufficienza renale: in soggetti con clearance della creatinina maggiore di 10 ml/min la posologia resta inalterata. In caso di clearance della creatinina uguale o minore di 10 ml/min si può somministrare fino ad un massimo di 2 g una volta al giorno.
Insufficienza epatica: posologia normale.
Insufficienza renale ed epatica associate: controllare le concentrazioni plasmatiche del ceftriaxone.
Prematuri: dose massima 50 mg/kg una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.
Possono variare nella colorazione da giallo pallido ad ambra in funzione della concentrazione e del periodo di conservazione; tale caratteristica non ha influenza sull’efficacia o sulla tollerabilità del farmaco.
Soluzione per uso intramuscolare
Per praticare l’iniezione intramuscolare, sciogliere AXOBAT i.m. con l’apposito solvente (soluzione di lidocaina 1%) che è di ml 2 per AXOBAT 500 mg, e di 3,5 ml per AXOBAT 1 g: iniettare profondamente la soluzione estemporanea così ottenuta nel gluteo, alternando i glutei nelle successive iniezioni.
La soluzione di lidocaina non deve essere somministrata endovena.
Soluzione per infusione
Per praticare l’iniezione e.v., sciogliere AXOBAT con l’apposito solvente (acqua per preparazioni iniettabili) che è di ml 10 per AXOBAT 1 g, e iniettare direttamente in vena nel tempo di 2-4 minuti.
Perfusione endovenosa
Per praticare la perfusione endovenosa sciogliere AXOBAT in ragione di 2 g in 40 ml di liquido di perfusione privo di ioni di calcio (soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione glucosata di destrano al 6%, soluzioni di NaCl 0,45% + glucosio 2,5%).
La perfusione avrà una durata di almeno 30 minuti.
Le soluzioni di AXOBAT non dovrebbero essere mescolate in soluzioni contenenti altri farmaci antimicrobici o con soluzioni diluenti diverse da quelle sopra elencate per possibile incompatibilità.
Axobat è controindicato per i pazienti con ipersensibilità nota nei confronti degli antibiotici betalattamici.
Ipersensibilità alle cefalosporine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. In caso di ipersensibilità alle penicilline, si deve tener presente la possibile insorgenza di allergia crociata.
Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
I neonati iperbilirubinemici e i prematuri non devono essere trattati con ceftriaxone. Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spostare la bilirubina dai suoi siti di legame all’albumina plasmatica ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.
Trattamento con calcio, a causa del rischio di formazione di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei nati a termine (vedere sez. 4.4, 4.5 e 4.8).
Il ceftriaxone è inoltre controindicato nei:
• neonati prematuri fino ad una età corretta di 41 settimane (settimane di gestazione + settimane di vita);
• neonati a termine (fino a 28 giorni di età):
- con ittero o presenza di ipoalbuminemia o acidosi dato che queste sono condizioni nelle quali la bilirubina potrebbe essere alterata
- se dovessero richiedere (o si pensa che possano richiedere) un trattamento IV con calcio o con infusioni che contengono calcio a causa del rischio di precipitazione del ceftriaxone con il calcio (vedi sezioni 4.4, 4.8 e 6.2).
Prima di iniettare il ceftriaxone per via intramuscolare, se si utilizza la lidocaina come solvente, occorre prima stabilire che il paziente non presenti controindicazioni nei confronti della lidocaina.
Come per le altre cefalosporine, non si può escludere la possibilità di shock anafilattico, neppure con l’acquisizione di un’accurata anamnesi del paziente.
Un grammo di AXOBAT contiene 3.6x mmol di sodio. Questo fatto va considerato nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta iposodica.
Casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) vengono riferiti con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, compreso AXOBAT, e possono variare per gravità dalla diarrea lieve a casi di colite mortale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon con una proliferazione abnorme di C. difficile
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile che producono l’ipertossina sono causa di maggiore morbosità e mortalità, in quanto tali infezioni possono risultare refrattarie alla terapia antimicrobica, tanto da richiedere la colectomia. Nei pazienti che sviluppano diarrea a seguito di terapia antibiotica, l’eventualità che possa trattarsi di CDAD va sempre presa in considerazione. È necessario rilevare un’accurata anamnesi medica in quanto sono stati riportati casi in cui la CDAD si è verificata a distanza di oltre due mesi dalla somministrazione degli agenti antibatterici.
In caso di CDAD sospetta o conclamata, può rendersi necessario sospendere l’assunzione degli antibiotici non diretti a contrastare il C. difficile. Un’adeguata somministrazione di fluidi ed elettroliti, integrazione proteica e trattamento antibiotico del C. difficile, nonché una valutazione chirurgica del paziente saranno le misure da adottare in base all’indicazione clinica.
Come con altri agenti antibatterici si possono verificare superinfezioni da microorganismi non suscettibili.
A seguito della somministrazione di dosi superiori alla dose normale raccomandata, delle ombre evidenziate all’esame ecografico sono state scambiate per calcoli alla cistifellea. Tali ombre tuttavia, sono prodotte da precipitati di calcio-ceftriaxone e scompaiono a completamento o alla sospensione della terapia con AXOBAT. Raramente tali referti sono stati associati a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda la gestione non-chirurgica conservativa.
La sospensione del trattamento con AXOBAT nei casi sintomatici è lasciata a discrezione del medico curante.
AXOBAT viene eliminato per il 56% circa attraverso le urine e per il restante 44% attraverso la bile in forma microbiologicamente attiva. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva. In caso di ridotta funzionalità renale è eliminato in quota più elevata per via biliare, con le feci. Poiché anche in tale circostanza il tempo di emivita risulta solo leggermente aumentato, nella maggior parte dei casi non è necessario ridurre la posologia di AXOBAT, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo in presenza di una gravissima insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 10 ml/min) la dose di mantenimento ogni 24 ore dovrà essere ridotta alla metà rispetto alla dose abituale.
Le cefalosporine di terza generazione, come altre betalattamine, possono indurre resistenza microbica e tale evenienza è maggiore verso organismi opportunisti specialmente Enterobacteriaceae e Pseudomonas, in soggetti immunodepressi e probabilmente, associando tra loro più betalattamine.
Come per qualsiasi terapia antibiotica, in caso di trattamenti prolungati si dovranno effettuare regolari controlli della crasi ematica.
In casi estremamente rari, in pazienti trattati con dosi elevate, l’ultrasuonografia della cistifellea ha messo in evidenza reperti interpretabili come ispessimento della bile. Tale condizione è prontamente regredita all’interruzione o al termine della terapia. Anche se questi riscontri dovessero essere sintomatici, si raccomanda un trattamento puramente conservativo.
Prima di iniziare la terapia con AXOBAT, dovrebbe essere svolta un’indagine accurata per stabilire se il paziente ha manifestato in passato fenomeni di ipersensibilità alle cefalosporine, penicilline ed altri farmaci.
Il prodotto deve essere somministrato con cautela in pazienti allergici alla penicillina poiché sono descritti casi di ipersensibilità crociata fra penicilline e cefalosporine. A causa dell’immaturità delle funzioni organiche, i prematuri non dovrebbero essere trattati con dosi di AXOBAT superiori a 50 mg/Kg/die.
Come per gli altri antibiotici l’impiego protratto può favorire lo sviluppo di batteri resistenti ed in caso di superinfezione occorre adottare le misure più appropriate.
Reazioni acute di ipersensibilità possono richiedere l’uso di adrenalina ed altre misure di emergenza. Le preparazioni contenenti lidocaina non devono essere somministrate per via endovenosa ed a pazienti allergici a questo anestetico locale. Se si evidenziano segni di infezione, il microrganismo responsabile dovrebbe essere isolato ed una opportuna terapia, basata sui test di sensibilità, dovrebbe venire adottata.
Analisi su campioni raccolti prima dell’inizio della terapia dovrebbero venire effettuate per determinare la sensibilità a ceftriaxone del microrganismo responsabile. La terapia con AXOBAT può essere comunque iniziata in attesa dei risultati di queste analisi; ed il trattamento dovrebbe comunque essere, se il caso, successivamente modificato secondo i risultati delle analisi. Prima di impiegare AXOBAT in associazione ad altri antibiotici dovrebbero essere attentamente rilette le istruzioni per l’uso degli altri farmaci per conoscerne eventuali controindicazioni, avvertenze, precauzioni e reazioni indesiderate.
La funzionalità renale dovrebbe essere controllata attentamente.
Coliti pseudomembranose sono state riportate a seguito dell’uso di cefalosporine (o altri antibiotici a largo spettro); è importante considerare questa diagnosi in pazienti che manifestino diarrea dopo l’uso di antibiotico.
Interazioni con prodotti contenenti calcio
Sono stati descritti casi di reazione fatale dovuti alla presenza di precipitati di calcio a livello polmonare e renale in neonati prematuri e a termine di età inferiore ad 1 mese. Ad almeno uno di questi neonati era stato somministrato ceftriaxone e calcio in momenti differenti e attraverso vie di infusione differenti. Dai dati scientifici disponibili al momento, non risultano casi di precipitazione intravascolare confermata in pazienti che non siano neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsivoglia altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati hanno un rischio maggiore di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio rispetto ad altri gruppi d’età.
Il ceftriaxone non deve comunque essere mescolato o somministrato simultaneamente con soluzioni contenenti calcio per somministrazione IV in pazienti di qualsivoglia età, anche se per linee di infusione differenti o in siti di infusione diversi.
Comunque, nei pazienti di età maggiore di 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro se si utilizzano linee di infusione in siti differenti o se le linee di infusione sono sostituite o se sono accuratamente lavate con soluzione fisiologica salina tra le due infusioni per evitare la precipitazione. Nei pazienti che necessitano infusione continua di soluzioni TNP di sali di calcio, gli operatori sanitari potrebbero dover considerare l’uso di un antibatterico alternativo che sia privo di questo rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è considerato necessario nei pazienti che necessitano nutrizione continua, la soluzione TNP e il ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, sebbene attraverso linee di infusione differenti in siti differenti. In alternativa, l’infusione delle soluzioni TNP dovrebbe essere interrotta durante l’infusione di ceftriaxone, prendendo in considerazione il consiglio di lavare le linee di infusione tra la somministrazione delle due soluzioni (vedi sezioni 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).
Sono stati riportati casi isolati di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione biliare, in pazienti trattati con AXOBAT. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio di stasi biliare e melma biliare, p. es. prima di una terapia importante, malattia grave e alimentazione totalmente parenterale. Non si può escludere che la precipitazione biliare correlata al trattamento con AXOBAT svolga un ruolo di fattore o cofattore scatenante.
Nei casi di insufficienza renale ed epatica grave, il dosaggio dovrebbe essere ridotto in conformità alle raccomandazioni fornite. La sicurezza e l’efficacia di AXOBAT nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state verificate ai dosaggi descritti nel capitolo Posologia e modi di somministrazione.
Al pari di altre cefalosporine, è stato dimostrato che il ceftriaxone può parzialmente interferire con i siti di legame della bilirubina con l’albumina plasmatica.
AXOBAT non dev’essere somministrato ai neonati (in particolare in quelli prematuri) a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina.
In caso di trattamento prolungato si dovranno effettuare regolari controlli della crasi ematica.
Se si usa la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone ottenute vanno utilizzate solo per iniezione intramuscolare.
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La contemporanea somministrazione di alte dosi di AXOBAT con diuretici ad elevata attività (es. furosemide) a forti dosaggi non ha sinora evidenziato disturbi della funzionalità renale. Non c’è alcuna evidenza che AXOBAT aumenti la tossicità renale degli aminoglicosidi. L’ingestione di alcool successiva alla somministrazione di AXOBAT non dà effetti simili a quelli del disulfiram; il ceftriaxone, infatti, non contiene il gruppo N-metiltiotetrazolico ritenuto responsabile sia della possibile intolleranza all’alcool sia delle manifestazioni emorragiche verificatesi con altre cefalosporine. L’eliminazione di AXOBAT non è modificata dal probenecid.
Nel corso di uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonisti con l’associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone.
È stato dimostrato in condizioni sperimentali sinergismo d’azione tra AXOBAT e aminoglicosidi nei confronti di molti germi Gram-negativi. Il potenziamento di attività di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovrà essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute ad organismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilità fisiche i due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate.
AXOBAT non deve essere aggiunto a soluzioni che contengono calcio, quali le soluzioni Hartmann e Ringer (vedere sez. 4.3, 4.4 e 4.8).
Non utilizzare diluenti contenenti calcio, come la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann per la ricostituzione delle fiale di AXOBAT o per diluire ulteriormente una fiala già ricostituita allo scopo di somministrare il preparato per via endovenosa, in quanto si potrebbe formare un precipitato. Precipitati di calcio-ceftriaxone si possono formare anche quando AXOBAT viene mescolato a soluzioni contenenti calcio nella stessa linea d’infusione e.v. Axobat non dev’essere somministrato contestualmente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio come per esempio quelle per alimentazione parenterale somministrate tramite connettore a Y. Tuttavia nei pazienti ad eccezione dei neonati, AXOBAT e le soluzioni contenenti calcio si possono somministrare una dopo l’altra, a patto che le linee di infusione vengano lavate tra un’infusione e l’altra con un fluido compatibile. Studi in vitro eseguiti su plasma adulto e neonatale prelevato dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che i neonati presentano un maggior rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone.
Sulla base dei rapporti pubblicati in letteratura il ceftriaxone è incompatibile con la amsacrina, la vancomicina, il fluconazolo e gli aminoglicosidi.
Sono state segnalate in corso di trattamento con cefalosporine, positività dei test di Coombs (talora false).
Come altri antibiotici AXOBAT può essere causa di false positività al test della galattosemia.
Analogamente i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nell’urina possono fornire false positività. Per questo motivo la determinazione del livello di glucosio nell’urina in corso di terapia con AXOBAT dovrebbe esser effettuata con metodo enzimatico.
Il ceftriaxone può influire negativamente sull’efficacia dei contraccettivi ormonali orali. Di conseguenza si raccomanda di utilizzare misure contraccettive (non ormonali) supplementari durante il trattamento e nel mese successivo alla terapia.
Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. Nella donna la sua sicurezza durante la gravidanza non è stata determinata. Studi sulla riproduzione eseguiti su animali non hanno evidenziato embriotossicità, fetotossicita, teratogenicità o effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile, sul parto o sullo sviluppo peri- e post-natale. Nei primati non si sono osservate né embriotossicità, né teratogenicità.
Basse concentrazioni di ceftriaxone vengono escrete nel latte materno. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di AXOBAT alle donne che allattano al seno.
Nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
Poiché AXOBAT talvolta induce capogiri, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari potrebbe essere compremessa.
Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e di breve durata.
Effetti collaterali sistemici
Disturbi gastrointestinali (circa il 2% dei casi): feci molli o diarrea, nausea, vomito, stomatite e glossite, raramente ispessimento della bile.
Alterazioni ematologiche (circa 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia. Frequenza sconosciuta: sono stati riportati casi di agranulocitosi (<500/mm³), per lo più con insorgenza dopo 10 giorni di trattamento e a seguito della somministrazione di dosi totali di 20 g o più.
Reazioni cutanee (circa 1%): esantema, dermatite allergica, prurito, orticaria, edema. Frequenza sconosciuta: sono stati riportati casi di reazioni cutanee avverse gravi (eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson o di Lyell/necrolisi tossica epidermica).
Altri, rari effetti collaterali: cefalea, vertigini e capogiro, precipitazione sintomatica di sali di calcio-ceftriaxone nella cistifellea, aumento degli enzimi epatici, glicosuria, ematuria, oliguria, aumento della creatinina serica, micosi genitale, febbre, brividi e reazioni anafilattiche o anafilattoidi, p.es. broncospasmo.
La comparsa di shock anafilattico è estremamente rara e richiede immediate contromisure quali la somministrazione endovena di adrenalina seguita da un glucocorticoide. Rari casi di enterocolite pseudo membranosa e modifiche dei parametri emocoagulativi sono stati riportati in seguito all’uso di cefalosporine. Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in seguito con trattamento con cefalosporine.
AXOBAT non deve essere miscelato o somministrato in contemporanea con soluzioni o prodotti contenenti calcio, anche se infusi separatamente.
Raramente sono state riportate reazioni avverse gravi, e in alcuni casi mortali, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) a cui erano stati somministrati ceftriaxone e calcio per endovena.
L’esame autoptico effettuato sui neonati deceduti ha evidenziato precipitato di sale di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni.
L’elevato rischio di precipitazione nei neonati si deve al loro basso volume ematico e alla maggiore emivita del ceftriaxone rispetto all’emivita riscontrata nell’adulto (vd. par. 4.3, 4.4 e 5.2).
Esiste la possibilità di superinfezione da microorganismi non sensibili al ceftriaxone (candida, funghi o altri microorganismi resistenti). La colite pseudomembranosa è un effetto indesiderabile raro causato da infezione da Clostridium difficile che si può verificare durante il trattamento con AXOBAT. Pertanto l’eventualità di questa malattia dev’essere presa in considerazione nei pazienti che presentino diarrea a seguito di terapia antibiotica con questo preparato.
Casi rarissimi di precipitazione a livello renale sono stati osservati prevalentemente nei bambini di età superiore ai 3 anni che erano stati trattati o a dosi giornaliere elevate (per es. ≥ 80 mg/kg/die) o a dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (per es. restrizioni nell’assunzione di fluidi, degenza a letto ecc.). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti allettati o disidratati. Tale evento può essere sintomatico o asintomatico, può portare a insufficienza renale ed anuria, ed è reversibile alla sospensione di AXOBAT.
Precipitato di sali di calcio-ceftriaxone è stato osservato nella cistifellea soprattutto di pazienti trattati a dosi superiori rispetto alla dose normale raccomandata. Nei bambini studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione, a seguito di somministrazione endovenosa, che in alcuni studi è risultata superiore al 30%. L’incidenza sembra essere inferiore con l’infusione lenta (20-30 minuti). Tale effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari la formazione di precipitato è stata accompagnata da sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In questi casi si raccomanda di instaurare una terapia sintomatica. La formazione di precipitato è generalmente reversibile alla sospensione del trattamento con il ceftriaxone.
Sono stati riportati casi isolati di pancreatite.
In rarissimi casi sono stati osservati come effetti collaterali disturbi della coagulazione.
A livello locale
In rari casi sono comparse reazioni flebitiche dopo somministrazione e.v.; tali reazioni possono comunque essere evitate mediante iniezione lenta (2-4 minuti) del farmaco.
L’iniezione intramuscolare senza lidocaina è dolorosa.
In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità.
Interferenza con test diagnostici
In pazienti trattati con AXOBAT in rari casi il test di Coombs ha prodotto false positività. AXOBAT, come altri antibiotici, può produrre false positività al test della galattosemia.
Analogamente i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nell’urina possono fornire dei falsi positivi. Per questo motivo, in corso di trattamento con AXOBAT, la determinazione del glucosio nell’urina dovrebbe essere effettuata con metodo enzimatico.
Sono state riportate reazioni avverse rare, gravi, e in alcuni casi fatali nei neonati pretermine e a termine (età <28 giorni) che sono stati trattati con ceftriaxone e calcio IV.
È stata inoltre verificata post-mortem la presenza di precipitati di ceftriaxone e sali calcio nel polmone e nel rene.
L’alto rischio di precipitazione nei neonati è dovuto al loro basso volume ematico e alla lunga emivita del ceftriaxone, se confrontata con gli adulti (vedi sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).
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In caso di sovradosaggio si possono verificare nausea, vomito e diarrea. La concentrazione del ceftriaxone non viene ridotta dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Non esiste antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico - Altri antibatterici beta-lattamici - Cefalosporine di III generazione.
Codice ATC: J01DD04
Il ceftriaxone esercita la sua azione antibatterica tramite il blocco di enzimi batterici specifici (PBP) deputati alla sintesi della parete cellulare.
Il ceftriaxone si presenta sotto forma di cristalli giallastri, facilmente solubili in acqua, relativamente solubili in metanolo e scarsamente solubili in etanolo; il pH di una soluzione al 12% varia tra 6,0 e 8,0. I valori di pKa si situano tra 2,0 e 4,5.
La confezione da 1 g contiene 82,91 mg di sodio.
Il ceftriaxone è un antibiotico derivato dall’acido cefalosporanico, caratterizzato da un residuo metossiminico che gli conferisce stabilità nei confronti delle beta-lattamasi batteriche, nonché da una funzione triazinica responsabile delle proprietà farmacocinetiche. Presenta in vitro uno spettro d’azione molto ampio, sia su Gram + che Gram - aerobi, ed è dotato di un’attività battericida che si esplica a concentrazioni inferiori ai 0,1 mcg/ml per la maggior parte dei batteri sensibili.
Nell’impiego clinico trova indicazione solo in infezioni gravi (vedere sez. 4.2) dovute ai seguenti germi Gram negativi: Enterobacter, Serratia marcescens, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa. Il ceftriaxone mostra inoltre una buona attività nei confronti dei batteri anaerobi. Tale attività, unitamente alla lunga emivita, consente di ottenere, con un’unica somministrazione giornaliera, concentrazioni di antibiotico superiori alla concentrazione minima inibente.
Test di sensibilità in vitro
La sensibilità a AXOBAT dei patogeni Gram-positivi e Gram-negativi può essere valutata sia mediante il test di diffusione con dischi, sia con il metodo della diluizione negli usuali terreni di coltura. Si consiglia in ogni caso di utilizzare dischi contenenti ceftriaxone, poichè alcuni ceppi batterici sensibili quando valutati con disco specifico del ceftriaxone, risultano invece resistenti se valutati con dischi standard per la classe delle cefalosporine.
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Iniettato per via i.m. o e.v. il ceftriaxone diffonde rapidamente dal plasma ai tessuti, raggiungendo picchi plasmatici pari a circa 150 mcg/ml dopo 1 g e.v. e a 100 mcg/ml dopo 1 g i.m. Il tempo di emivita è pari a 6-11 ore nel plasma e a 10-11 ore nei tessuti.
Il ceftriaxone diffonde facilmente nei seguenti fluidi o tessuti: mucosa dell’orecchio medio, liquido dell’orecchio medio nei bambini, mucosa nasale, tonsilla, polmone e secreto bronchiale, liquido pleurico, liquido ascitico, liquido sinoviale, tessuto osseo spongioso e compatto, liquido periprotesico nel tessuto osseo, muscolo scheletrico, miocardio, pericardio, tessuto adiposo, bile e parete della colecisti, rene corticale e midollare, urina, prostata, utero, ovaio, tuba, vagina.
Penetra anche attraverso la barriera ematoencefalica, raggiungendo concentrazioni multiple delle CMI per i batteri più frequentemente isolati dal liquor di pazienti con meningi infiammate. Le concentrazioni medie di distribuzione di ceftriaxone dopo una dose parenterale singola in questi distretti sono mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1
| Tessuto | Dose di Ceftriaxone | Tempo di prelievo dopo la somministrazione (h) e concentrazioni tissutali medie in mcg/ml, mg/l o mcg /g |
| Liquor | 50-100 mg/kg e.v. | | 4h | | 12h | 24h |
| 18,3 | | 8,5 | 2,8 |
| Orecchio medio | 1 g i.m. | mucosa | 3-4h | 6h | 12h | 24h |
| 5,6 | 4,2 | 3,3 | 0,7 |
| 50 mg/kg i.m. | liquido (bambini) | 1,5h | 5,4h | 15,6h | 24h |
| 5,6 | 12,7 | 33,3 | 35,0 |
| Mucosa nasale | 1 g i.m. | | 3-4h | 6h | 12h | 24h |
| 19,7 | 15,3 | 8,0 | 3,6 |
| Tonsilla | 1 g i.m. | | 3-4h | 6h | 12h | 24h |
| 9,2 | 6,3 | 3,8 | 3,3 |
| Cuore | 2 g e.v. | | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h |
| miocardio | 34,3 | 10,8 | 4,4 | 6,8 |
| pericardio | 21,4 | 13,6 | 2,2 | 5,0 |
| Polmone | 1 g i.m. | | 3-3,5h | 4,5-5h | 12h | 24h |
| 11,6 | 8,1 | 6,6 | 2,1 |
| Secreto bronchiale | 1 g i.m. | | 2h | 6h | 12h | 24h |
| 1° giorno | 1,65 | 1 | 0,51 | 0,18 |
| 7° giorno | 2 | 1,5 | 0,80 | 0,35 |
| Liquido pleurico | 1 g e.v. | | 1h | 4h | 8h | 24h |
| 1,76 | 7,88 | 7,15 | 5,84 |
| Liquido ascitico | 1 g e.v. | | 2h | 4h | 12h | 24h |
| 20 | 22 | 26 | 12 |
| Liquido sinoviale | 1 g e.v. | | 2h | 8h | 12h | 24h |
| 98,7 | 53 | 40 | 14 |
| Tessuto osseo | 2 g e.v. | | 2h | 4h | 12h | 24h |
| in toto | 35,8 | 36,2 | 8,3 | |
| spongioso | 19,3 | 16,9 | 11,2 | 5,6 |
| compatto | 6,5 | 3,1 | 3,3 | 2,2 |
| liquido periprotesico | | | 66,1 | 26,7 |
| Muscolo scheletrico | 2 g e.v. | | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h |
| | 21,7 | 5,2 | 3,8 | 2,9 |
| Tessuto adiposo | 2 g e.v. | | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h |
| 39 | 7,5 | 3,9 | 7,6 |
| Rene | 2 g e.v. | | 1h | | 12h | 24h |
| corticale | 78,8 | | 38,5 | 12,3 |
| midollare | 91 | | 42 | 10,8 |
| Urina | 1 g e.v. | | 0-2h | 4-8h | 8-12h | 12-24 |
| 855,5 | 508,3 | 356,9 | 151,5 |
| 1 g i.m. | | 486,9 | 743,1 | 419,9 | 202,1 |
| Prostata | 2 g e.v. | | 1h | 4-5h | 16h | 24h |
| 28,6 | 45,9 | 12,2 | 6,9 |
| Apparato genitale femminile | 1 g i.m. | | 1h | 4h | 12h | 24h |
| vagina | 39,7 | 14,7 | | 0,9 |
| utero | 42,8 | 18,3 | 3,6 | 1,2 |
| tuba | 39,2 | 20,4 | 2,4 | 0,7 |
| ovaio | 38,4 | 15,9 | 2,2 | 0,7 |
Il farmaco non viene metabolizzato nell’organismo e viene quindi eliminato in forma attiva dal rene e dal fegato nella misura del 56% e 44% circa rispettivamente. L’eliminazione renale del ceftriaxone avviene per filtrazione glomerulare, mentre la secrezione tubulare non sembra avere rilevanza. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Nella prima settimana di vita, l’80% della dose è escreta nelle urine; nel primo mese, l’escrezione renale ritorna ai livelli simili a quelli dell’adulto. Nei neonati di età inferiore agli 8 giorni l’emivita di eliminazione media è generalmente due o tre volte più lunga rispetto a quella di un giovane adulto.
Gli studi tossicologici hanno evidenziato una DL50 pari a 1840-3000 mg/Kg (dopo somministrazione e.v.) nel ratto.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: la fiala solvente contiene lidocaina cloridrato.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: la fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere mescolate o aggiunte ad altri agenti. In particolare, non devono essere utilizzate per ricostituire le fiale di ceftriaxone o per diluire ulteriormente fiale di ceftriaxone ricostituite per somministrazione IV diluenti contenenti calcio (ad es. soluzioni Ringer o Hartmann) dato che può formarsi un precipitato. Il ceftriaxone non deve essere mescolato o somministrato simultaneamente con soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Flacone in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flacone è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.
AXOBAT 500 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 2 ml.
AXOBAT 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 3,5 ml.
AXOBAT 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 10 ml.
AXOBAT 2 g polvere per soluzione per infusione: 1 flacone di polvere.
Nessuna istruzione particolare.
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Lab. It. Biochim. Farm.co LISAPHARMA S.p.A.
Via Licinio, 11 - 22036 Erba (CO)
AXOBAT 500 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
AIC n. 035837018 - 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente
AXOBAT 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
AIC n. 035837032 - 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente
AXOBAT 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso
AIC n. 035837020 - 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente
AXOBAT 2 g polvere per soluzione per infusione
AIC n. 035837044 - 1 flacone di polvere
14 Ottobre 2009
Determinazione UVA/N/V 675 del 22 Marzo 2010