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AZARGA
Un ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 5 mg di timololo (come timololo maleato).
Eccipienti:
Un ml di sospensione contiene 0,10 mg di benzalconio cloruro.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Collirio, sospensione (collirio)
Sospensione uniforme da bianca a biancastra, pH 7,2 (circa).
Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare per i quali la monoterapia produce una riduzione della PIO insufficiente (vedere paragrafo 5.1).
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Uso negli adulti, inclusi gli anziani
Il dosaggio è di una goccia di AZARGA nel sacco congiuntivale dello/gli occhio/i affetto/i due volte al giorno.
Dopo l’instillazione è raccomandata l’occlusione nasolacrimale o una leggera chiusura delle palpebre. Questo può ridurre l’assorbimento sistemico dei medicinali somministrati a livello oculare e determinare una diminuzione delle reazioni avverse sistemiche.
Se viene usato più di un medicinale topico oftalmico, i medicinali devono essere somministrati singolarmente a distanza di almeno 5 minuti.
Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non dovrà essere superiore ad una goccia due volte al giorno per occhio affetto.
Quando AZARGA viene usato in sostituzione di un altro prodotto oftalmico antiglaucoma, si deve interrompere la somministrazione dell’altro prodotto ed iniziare la terapia con AZARGA il giorno successivo.
Pazienti Pediatrici
L’uso di AZARGA non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Uso in pazienti con insufficienza epatica e renale
Non sono stati condotti studi con AZARGA o colliri contenenti timololo 5 mg/ml in pazienti con insufficienza epatica o renale. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica o in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
AZARGA non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché la brinzolamide ed il suo metabolita principale sono escreti in modo predominante dal rene, AZARGA è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3).
Modo di Somministrazione
Per uso oculare.
Informare i pazienti di agitare bene il flacone prima dell’uso.
Per impedire la contaminazione della punta del flacone contagocce e della soluzione, si deve porre attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone. Informare i pazienti di conservare il flacone ben chiuso quando non lo si utilizza.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Asma bronchiale, anamnesi di asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.
Bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, insufficienza cardiaca manifesta o shock cardiogeno.
Rinite allergica grave e iperreattività bronchiale; ipersensibilità verso altri beta-bloccanti.
Acidosi ipercloremica (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale grave.
Ipersensibilità alle sulfonamidi (vedere paragrafo 4.4).
Effetti sistemici
Come altri agenti oftalmici per applicazione topica, la brinzolamide e il timololo vengono assorbiti per via sistemica. A causa del componente beta‑adrenergico, ovvero timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari e polmonari osservate con agenti beta‑bloccanti adrenergici sistemici. Prima di iniziare la terapia con timololo, è necessario un controllo adeguato dell'insufficienza cardiaca. Pazienti con un’anamnesi di disturbi cardiaci gravi devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare eventuali segni di insufficienza cardiaca e per il controllo delle pulsazioni. In seguito a somministrazione di timololo maleato, sono state riportate reazioni respiratorie e cardiache, incluso decesso dovuto a broncospasmo in pazienti con asma e, raramente, decesso in associazione con insufficienza cardiaca. Gli agenti beta‑bloccanti adrenergici devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o con diabete insulino dipendente labile, poiché tali agenti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta. Tali agenti possono mascherare anche i segni dell'ipertiroidismo e causare un peggioramento dell'angina di Prinzmetal, di disturbi gravi della circolazione periferica e centrale nonché dell’ipotensione.
AZARGA contiene brinzolamide, una sulfonamide. Con la somministrazione per via topica possono verificarsi gli stessi tipi di effetti indesiderati che sono attribuibili alle sulfonamidi. Disturbi dell’equilibrio acido/base sono stati riportati con l’uso orale di inibitori dell’anidrasi carbonica. Sospendere l’uso di questo medicinale, se si osservano segni di reazioni gravi o di ipersensibilità.
Esiste la possibilità di un effetto additivo sugli effetti sistemici noti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica, nei pazienti che ricevono un inibitore dell’anidrasi carbonica per via orale e AZARGA. La concomitante somministrazione di AZARGA e degli inibitori dell’anidrasi carbonica per via orale non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni anafilattiche
Durante l’assunzione di agenti beta‑bloccanti adrenergici, i pazienti con un’anamnesi di atopia o di reazione anafilattica grave ad una pluralità di allergeni possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina impiegate per il trattamento di reazioni anafilattiche.
Terapia concomitante
Il timololo può interagire con altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 4.5).
L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta‑blocco sistemico possono risultare potenziati se AZARGA viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo un agente beta-bloccante orale. La somministrazione di due agenti beta‑bloccanti adrenergici per uso topico o di due inibitori dell’anidrasi carbonica per uso topico non è raccomandata.
Effetti oculari
Esiste una esperienza limitata con AZARGA nel trattamento di pazienti con glaucoma pseudoesfogliativo o pigmentario. Si deve prestare attenzione nel trattare questi pazienti ed è raccomandato monitore strettamente la PIO.
AZARGA non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto e il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti.
Nei pazienti anziani gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono diminuire la capacità di eseguire operazioni che richiedano attenzione mentale e/o coordinazione fisica. AZARGA viene assorbito a livello sistemico, pertanto ciò può verificarsi con la somministrazione topica.
Il possibile ruolo della brinzolamide sulla funzione dell’endotelio corneale di pazienti con cornee compromesse (in particolare in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. Non sono stati studiati in modo specifico pazienti portatori di lenti a contatto e, in questi pazienti, è raccomandato un attento monitoraggio durante l’uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell’anidrasi carbonica possono alterare l’idratazione corneale e l’uso di lenti a contatto potrebbe aumentare i rischi per la cornea. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti con cornee compromesse, così come i pazienti con diabete mellito o distrofie corneali.
E’ stato riportato che il benzalconio cloruro, comunemente utilizzato come sostanza conservante nei prodotti oftalmici, può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia tossico ulcerativa. Poiché AZARGA contiene benzalconio cloruro, è richiesto un attento monitoraggio in caso di uso frequente o prolungato.
AZARGA contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare e di cui è nota l’azione di scolorimento delle lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Informare i pazienti di togliere le lenti a contatto prima dell'applicazione di AZARGA e di attendere 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di reinserirle.
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Non sono stati effettuati studi di interazione con AZARGA.
AZARGA contiene brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica e, sebbene somministrato per via topica, viene assorbito a livello sistemico. Disturbi dell’equilibrio acido/base sono stati riportati con l’uso orale di inibitori dell’anidrasi carbonica. La possibilità di interazione deve essere considerata in pazienti in terapia con AZARGA.
Gli isoenzimi del citocromo P‑450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (il principale), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si prevede che gli inibitori di CYP3A4 come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina possano inibire il metabolismo della brinzolamide attraverso CYP3A4. E’ necessario prestare attenzione se si usano contemporaneamente gli inibitori CYP3A4. Tuttavia, dato che l’eliminazione avviene principalmente per la via renale, l’accumulo di brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P‑450.
Potrebbero manifestarsi effetti additivi quali ipotensione e/o bradicardia marcata nei casi in cui le gocce oculari con timololo sono somministrate in concomitanza con agenti di blocco dei canali del calcio orali, guanetidina o agenti beta‑bloccanti, medicinali antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici.
La reazione ipertensiva all’improvvisa sospensione di clonidina può essere potenziata quando si assumono agenti beta‑bloccanti.
Durante il trattamento combinato con gli inbitori CYP2D6 (ad es. chinidina, cimetidina) e il timololo è stato riportato un potenziamento del beta‑blocco sistemico (ad es., riduzione della frequenza cardiaca).
I beta‑bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico degli agenti antidiabetici. I beta‑bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso della brinzolamide in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.
Studi epidemiologici ben controllati condotti con beta‑bloccanti somministrati per via sistemica non hanno mostrato effetti malformativi, tuttavia nei feti o nei neonati sono stati osservati alcuni effetti farmacologici come la bradicardia. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti indesiderati del timololo in collirio sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato tuttavia in un caso sono stati riportati fenomeni di bradicardia e aritmia nel feto di una donna sottoposta a trattamento con timololo in collirio. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo.
AZARGA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Non è noto se la brinzolamide viene escreta nel latte materno umano. Studi condotti sugli animali hanno mostrato escrezione di brinzolamide nel latte materno. Il timololo è presente nel latte materno umano. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di AZARGA non sono previsti effetti sui neonati/sui bambini allattati al seno. AZARGA può essere utilizzato durante l’allattamento al seno.
Come con qualsiasi collirio, l'annebbiamento transitorio della vista, nonché altri disturbi della visione, possono pregiudicare la capacità di guidare o utilizzare macchinari. Se al momento dell’instillazione si verifica un annebbiamento della vista, il paziente deve attendere che la vista torni nitida prima di guidare o utilizzare macchinari.
Nei pazienti anziani gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono diminuire la capacità di eseguire operazioni che richiedano attenzione mentale e/o coordinazione fisica (vedere paragrafo 4.4).
Riepilogo del profilo di sicurezza
In due studi clinici della durata di 6 e 12 mesi condotti su 394 pazienti sottoposti a trattamento con AZARGA, la reazione avversa più frequentemente riportata è stata la visione offuscata transitoria in seguito all’instillazione (3,6%), di durata compresa tra pochi secondi e pochi minuti.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state classificate in base alla seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000) o molto rari (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Termine Preferito MedDRA |
| Disturbi psichiatrici | Non comuni: insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni: disgeusia |
| Patologie dell’occhio | Comuni: visione offuscata, dolore oculare, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi; Non comuni: erosione corneale, cheratite puntata, occhio secco, secrezione oculare, prurito oculare, iperemia oculare, blefarite, congiuntivite allergica, disturbo corneale, effetto Tyndall in camera anteriore, iperemia congiuntivale, formazione di croste sul bordo palpebrale, astenopia, sensazione anomala nell’occhio, prurito palpebrale, blefarite allergica, eritema della palpebra |
| Patologie vascolari | Non comuni: riduzione della pressione arteriosa |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comuni: broncopneumopatia cronica ostruttiva, dolore faringolaringeale, rinorrea, tosse |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comuni: problemi ai capelli, lichen planus |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
La disgeusia (sapore amaro o insolito in bocca in seguito all’instillazione) è risultata una reazione avversa manifestatasi con frequenza a livello sistemico associata all’uso di AzARGA durante gli studi clinici. Ciò é probabilmente dovuto al passaggio del collirio nel nasofaringe attraverso il canale nasolacrimale ed è attribuibile alla brinzolamide. L’occlusione nasolacrimale o la leggera chiusura della palpebra dopo l’instillazione può aiutare a ridurre il verificarsi di questo effetto (vedere paragrafo 4.2).
AZARGA contiene brinzolamide, una sulfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica con assorbimento sistemico. Effetti gastrointestinali, sul sistema nervoso, ematologici, renali e metabolici sono generalmente associati agli inibitori sistemici dell’anidrasi carbonica. Lo stesso tipo di reazioni avverse attribuibili agli inibitori orali dell’anidrasi carbonica sono possibili con la somministrazione topica.
AZARGA contiene brinzolamide e timololo (come timololo maleato). Ulteriori reazioni avverse associate all’uso dei singoli componenti osservate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post‑marketing che potrebbero verificarsi con AZARGA comprendono:
| | Brinzolamide 10 mg/ml | Timololo 5 mg/ml |
| Classificazione Organo Sistema | Termine Preferito MedDRA |
| Infezioni e infestazioni | nasofaringite, faringite, sinusite, rinite | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | riduzione della conta degli eritrociti, aumento del cloruro nel sangue | |
| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | ipoglicemia |
| Disturbi psichiatrici | apatia, depressione, umore depresso, riduzione della libido, incubi, nervosismo | depressione |
| Patologie del sistema nervoso | sonnolenza, disfunzione motoria, amnesia, perdita della memoria, capogiro, parestesia, tremore, cefalea, ipoestesia, ageusia | ischemia cerebrale, accidente cerebrovascolare, sincope, miastenia grave, parestesia, cefalea, capogiro |
| Patologie dell’occhio | cheratite, cheratopatia, aumento del rapporto coppa/disco del nervo ottico, difetto dell’epitelio corneale, alterazione dell’epitelio corneale, aumento della pressione intraoculare, depositi oculari, colorazione della cornea, edema corneale, congiuntivite, meibomite, diplopia, abbagliamento, fotofobia, fotopsia, riduzione dell’acutezza visiva, pterigio, fastidio oculare, cheratocongiuntivite secca, ipoestesia oculare, pigmentazione sclerale, ciste sottocongiuntivale, aumento della lacrimazione, disturbi della vista, edema oculare, allergia oculare, madarosi, disturbo palpebrale, edema palpebrale | congiuntivite, diplopia, ptosi palpebrale, cheratite, disturbo della vista |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | tinnito, vertigine | |
| Patologie cardiache | distress cardio‑respiratorio, angina pectoris, bradicardia, battito cardiaco irregolare, aritmia, palpitazioni, tachicardia, aumento del battito cardiaco | arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, aritmia, blocco atrioventricolare, bradicardia, palpitazioni |
| Patologie vascolari | aumento della pressione sanguigna, ipertensione | ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea, asma, iperattività bronchiale, epistassi, irritazione della gola, congestione nasale, congestione del tratto respiratorio superiore, gocciolamento rinofa-ringeo, starnuti, secchezza nasale | insufficienza respiratoria, broncospasmo, dispnea, congestione nasale |
| Patologie gastrointestinali | bocca secca, esofagite, vomito, diarrea, nausea, dispepsia, dolore addominale superiore, fastidio all’addome, fastidio allo stomaco, movimenti intestinali frequenti, disturbo gastrointestinale, ipoestesia orale, parestesia orale, flatulenza | diarrea, nausea |
| Patologie epatobiliari | valori anomali dei test di funzionalità epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | orticaria, rash maculo‑papulare, eruzione cutanea, prurito generalizzato, alopecia, tensione cutanea, dermatite, eritema | alopecia, eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | dolore alla schiena, spasmi muscolari, mialgia, artralgia, dolore alle estremità | |
| Patologie renali e urinarie | dolore ai reni, pollachiuria | |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | disfunzione erettile | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | dolore, astenia, fastidio al torace, affaticamento, sensazione anomala, sensazione di nervosismo, irritabilità, dolore al torace, edema periferico, malessere, residuo di farmaco | astenia, dolori al torace |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | corpo estraneo nell’occhio | |
Popolazione pediatrica
L’uso di AZARGA non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio con AZARGA collirio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Possono verificarsi squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti a livello del sistema nervoso centrale. Devono essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) ed i livelli di pH del sangue. Gli studi hanno evidenziato che il timololo non si dializza prontamente.
Categoria farmacoterapeutica: Preparati antiglaucoma e miotici
Codice ATC: S01ED51
Meccanismo d'azione
AZARGA contiene due principi attivi: brinzolamide e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata principalmente riducendo la secrezione di umor acqueo, ma attraverso meccanismi di azione differenti. L’effetto combinato di questi due principi attivi determina una ulteriore riduzione della PIO rispetto alla singola assunzione di ciascun componente.
Brinzolamide, è un potente inibitore dell'anidrasi carbonica umana II (CA‑II), l'isoenzima predominante nell'occhio. L’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello dei processi ciliari dell’occhio diminuisce la secrezione dell’umore acqueo, presumibilmente per un rallentamento della formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido.
Il timololo è un agente bloccante adrenergico non selettivo che non svolge attività simpaticomimetica intrinseca, attività deprimente diretta a livello del miocardio o attività stabilizzante di membrana. Studi di tonografia e fluorofotometria sull'uomo indicano che la sua azione predominante è correlata a una riduzione della formazione di umore acqueo e a un leggero aumento della facilità di deflusso.
Effetti farmacodinamici
Effetti clinici:
In uno studio clinico controllato a dodici mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare che, in base all’opinione dello sperimentatore potevano trarre beneficio da una terapia combinata e che presentavano una pressione intraoculare media al basale compresa tra 25 e 27 mmHg, l'effetto di riduzione della pressione intraoculare media di AZARGA somministrato due volte al giorno è risultato compreso tra 7 e 9 mmHg. La non inferiorità di AZARGA rispetto a dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml nella riduzione della PIO media è stata dimostrata a tutti gli intervalli temporali a tutte le visite.
In uno studio clinico controllato a sei mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e pressione intraoculare media al basale compresa tra 25 e 27 mmHg, l'effetto di riduzione della pressione intraoculare media di AZARGA somministrato due volte al giorno è risultato compreso tra 7 e 9 mmHg ed fino a 3 mmHg superiore a quella di brinzolamide 10 mg/ml somministrata due volte al giorno e fino a 2 mmHg superiore a quella di timololo 5 mg/ml somministrato due volte al giorno. Nel corso dello studio è stata osservata una riduzione statisticamente superiore nella PIO media rispetto sia alla brinzolamide che al timololo a tutti gli intervalli temporali a tutte le visite.
In tre studi clinici controllati, il fastidio oculare dopo instillazione di AZARGA è risultato significativamente inferiore rispetto al fastidio avvertito in seguito all’instillazione di 20 mg/ml di dorzolamide + 5 mg/ml di timololo.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione topica oculare, brinzolamide e timololo vengono assorbiti attraverso la cornea e nella circolazione sistemica. In uno studio di farmacocinetica, soggetti sani hanno ricevuto brinzolamide per via orale (1 mg) due volte al giorno per 2 settimane per abbreviare il tempo di raggiungimento dello stato stazionario prima di iniziare la somministrazione di AZARGA. In seguito alla somministrazione di AZARGA 2 volte al giorno per 13 settimane, il valore medio delle concentrazioni di brinzolamide nei globuli rossi (RBC) risultava pari a 18,8 ± 3,29 mcM, 18,1 ± 2,68 mcM e 18,4 ± 3,01 mcM rispettivamente a 4, 10 e 15 settimane, a dimostrazione che le concentrazioni di brinzolamide nei RBC allo stato stazionario sono state mantenute.
Allo stato stazionario, in seguito alla somministrazione di AZARGA, il valore medio della Cmax e della AUC0 ‑ 12h nel plasma del timololo è risultato minore rispettivamente del 27% e del 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0 ‑ 12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml), rispetto alla somministrazione di 5 mg/ml di timololo (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0 ‑ 12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). L’esposizione sistemica minore al timololo in seguito a somministrazione di AZARGA non è clinicamente rilevante. In seguito alla somministrazione di AZARGA, il valore medio della Cmax del timololo è stato raggiunto a 0,79 ± 0,45 ore.
Distribuzione
Il legame della brinzolamide alle proteine plasmatiche è moderato (circa il 60%). La brinzolamide viene sequestrata nei globuli rossi a causa del suo legame ad alta affinità alla CA‑II ed in minor misura alla CA‑I. Anche il suo metabolita N‑desetil-brinzolamide attivo si accumula nei globuli rossi legandosi principalmente alla CA‑I. L’affinità della brinzolamide e del metabolita alla CA contenuta nel globulo rosso e nel tessuto determina concentrazioni plasmatiche basse.
I dati relativi alla distribuzione nel tessuto oculare dei conigli hanno mostrato che il timololo può essere misurato nell’umore acqueo fino a 48 ore dopo la somministrazione di AZARGA. Allo stato stazionario, il timololo viene rilevato nel plasma umano fino a 12 ore dopo la somministrazione di AZARGA
Metabolismo
Le vie metaboliche della brinzolamide coinvolgono la N‑dealchilazione, la O‑dealchilazione e l’ossidazione della sua catena laterale N‑propilica. Il N‑desetil-brinzolamide è un metabolita principale della brinzolamide che si forma nell’uomo, in grado anche di legarsi alla CA‑I in presenza di brinzolamide e di accumularsi nei globuli rossi. Studi in vitro hanno mostrato che il metabolismo della brinzolamide coinvolge principalmente l’isoenzima CYP3A4 nonché almeno altri quattro isoenzimi (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9).
Il timololo viene metabolizzato per due vie. Una via produce una catena laterale etanolamminica sull'anello tiadiazolico e l'altra produce una catena laterale etanolica sull’atomo di azoto della morfolina ed una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonile adiacente all'azoto. Il metabolismo del timololo è mediato principalmente dall’isoenzima CYP2D6.
Escrezione
La brinzolamide è eliminata principalmente attraverso l’escrezione renale (approssimativamente al 60%). Circa il 20% della dose è stato ritrovato nelle urine come metabolita. La brinzolamide e l’N‑desetil-brinzolamide sono i componenti principali ritrovati nelle urine, insieme a tracce (<1%) dei metaboliti N‑desmetossipropil e O‑desmetil.
Il timololo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. Circa il 20% di una dose di timololo viene escreta non modificata nelle urine e il resto viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti. Il t½ del timololo nel plasma è 4,8 ore dopo la somministrazione oculare di AZARGA.
Brinzolamide
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo con la brinzolamide sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.
Studi di tossicità sullo sviluppo evolutivo dei conigli con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (214 volte la dose clinica giornaliera raccomandata di 28 mcg/kg/die) non hanno evidenziato alcun effetto sullo sviluppo del feto nonostante una significativa tossicità materna. Studi simili nei ratti hanno mostrato una ossificazione lievemente ridotta del cranio e dello sterno dei feti da madri cui è stata somministrata brinzolamide a dosi di 18 mg/kg/die (642 volte la dose clinica giornaliera raccomandata), ma non a dosi di 6 mg/kg/die. Questi risultati si sono avuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica con una riduzione della crescita di peso corporeo nelle madri e nel peso dei feti. Una riduzione nel peso del feto dose‑dipendente è stata osservata in piccoli di madri che hanno ricevuto brinzolamide oralmente con diminuzioni variabili da leggere (circa 5‑6%) con 2 mg/kg/die fino a circa il 14% con 18 mg/kg/die. Durante l’allattamento, il livello a cui non si è prodotto effetto avverso nella prole è stato 5 mg/kg/die.
Timololo
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo con il timololo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Studi di tossicità riproduttiva con timololo hanno mostrato un ritardo dell'ossificazione fetale in ratti senza alcun effetto avverso sullo sviluppo postnatale (a 50 mg/kg/die o 3500 volte la dose clinica giornaliera di 14 mg/kg/die) e un aumento di riassorbimenti fetali nei conigli (a 90 mg/kg/die o 6400 volte la dose clinica giornaliera).
Benzalconio cloruro
Mannitolo (E421)
Carbopol 974P
Tyloxapol
Disodio edetato
Sodio cloruro
Acido cloridrico e/o sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
Acqua depurata
Non pertinente.
2 anni.
4 settimane dalla prima apertura.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flaconi opachi di polietilene a bassa densità rotondi da 5 ml, con contagocce e tappo a vite in polipropilene bianco (DROP‑TAINER) contenenti 5 ml di sospensione.
Astucci contenenti 1 o 3 flaconi. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park
Boundary Way
Hemel Hempstead
Herts HP2 7UD
Regno Unito
EU/1/08/482/001 AIC n. 038837011/E Astuccio contenente 1 flacone
EU/1/08/482/002 AIC n. 038837023/E Astuccio contenente 3 flaconi
Data della prima autorizzazione: 25/11/2008
Data dell’ultimo rinnovo: