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AZITROMICINA MYLAN GENERICS ITALIA 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale
Ogni preparato da 5 ml di sospensione orale contiene 204,8 mg di azitromicina monoidrato, equivalenti a 200 mg di azitromicina.
Ogni preparato da 1 ml di sospensione orale contiene 40,96 mg di azitromicina monoidrato, equivalenti a 40 mg di azitromicina.
Eccipienti
Saccarosio 3,70483 g/5 ml
Aspartame (E951) 0,0030 g/5 ml
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per sospensione orale.
Polvere cristallina di colore bianco o bianco-avorio.
L’azitromicina in polvere per sospensione orale è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni, quando queste sono causate da microrganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafo 4.4 e 5.1):
• infezioni delle vie respiratorie superiori: sinusite, faringite e tonsillite;
• otite media acuta;
• infezioni delle vie respiratorie inferiori: bronchite acuta e polmonite acquisita in comunità in forma da lieve a moderatamente grave;
• infezioni della cute e dei tessuti molli;
• uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis non complicate.
È consigliabile consultare linee guida ufficiali per un utilizzo appropriato degli agenti antibatterici.
L’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento empirico di infezioni in aree dove la prevalenza di isolati resistenti è il 10% o più (vedere paragrafo 5.1).
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Adulti
In caso di uretrite e cervicite da Chlamydia trachomatis non complicate il dosaggio corrisponde a 1000 mg in singola dose orale.
Per tutte le altre indicazioni il dosaggio è di 1500 mg, da somministrarsi in dosi da 500 mg al giorno per tre giorni consecutivi. In alternativa lo stesso dosaggio complessivo (1500 mg) può essere somministrato nell’arco di 5 giorni, con 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno fino al quinto giorno.
Per il trattamento di questi pazienti sono disponibili anche altre forme farmaceutiche.
Anziani
Per gli anziani è possibile adottare lo stesso dosaggio degli adulti.
Bambini e adolescenti (di età inferiore 18 anni)
Il dosaggio complessivo per i bambini di un anno o oltre di età corrisponde a 30 mg/kg, somministrati in dosi di 10 mg/kg una volta al giorno per tre giorni, oppure nell’arco di 5 giorni, con una dose iniziale di 10 mg/kg il primo giorno seguita da dosi di 5 mg/kg al giorno per i successivi 4 giorni, secondo la seguente tabella. I dati relativi all’uso nei bambini di età inferiore a un anno sono limitati.
| Peso (kg) | Terapia di 3 giorni | Terapia di 5 giorni | Contenuto del flacone |
| Giorni 1-3 10 mg/kg al giorno | Giorno 1 10 mg/kg al giorno | Giorni 2-5 5 mg/kg al giorno |
| 10 kg | 2,5 ml | 2,5 ml | 1,25 ml | 15 ml |
| 12 kg | 3 ml | 3 ml | 1,5 ml | 15 ml |
| 14 kg | 3,5 ml | 3,5 ml | 1,75 ml | 15 ml |
| 16 kg | 4 ml | 4 ml | 2 ml | 15 ml |
| 17 - 25 kg | 5 ml | 5 ml | 2,5 ml | 15 ml |
| 26 - 35 kg | 7,5 ml | 7,5 ml | 3,75 ml | 22,5 ml |
| 36 - 45 kg | 10 ml | 10 ml | 5 ml | 30 ml |
| > 45 kg | 12,5 ml | 12,5 ml | 6,25 ml | 22,5 ml + 15 ml |
Il dosaggio per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes costituisce un’eccezione: nel trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes l’azitromicina si è rivelata efficace quando somministrata ai bambini sotto forma di una dose singola di 10 mg/kg o di 20 mg/kg per tre giorni, con un dosaggio quotidiano massimo di 500 mg. A questi due dosaggi è stato osservato un effetto clinico analogo, anche se l’eliminazione dei batteri è stata più significativa con il dosaggio quotidiano di 20 mg/kg.
Tuttavia, per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes e la prevenzione della conseguente febbre reumatica, il farmaco di prima scelta rimane la penicillina.
Pazienti con compromissione renale
Per i pazienti con compromissione renale in forma da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica
Per i pazienti con compromissione epatica in forma da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Metodo di somministrazione
Prima dell’uso la polvere deve essere ricostituita con acqua fino a formare una sospensione omogenea di colore bianco o bianco-avorio, vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione il medicinale può essere somministrato usando una siringa PE/PP per uso orale.
Dopo l’assunzione del medicinale è possibile eliminare il retrogusto amaro bevendo del succo di frutta. L’azitromicina in polvere per sospensione orale deve essere somministrata in un’unica dose quotidiana. La sospensione può essere assunta insieme al cibo.
Ipersensibilità ad azitromicina, ad altri antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Come con l’eritromicina e altri antibiotici macrolidi, raramente sono state segnalate reazioni allergiche gravi, tra le quali angioedema e anafilassi (raramente fatale). Alcune di queste reazioni hanno dato luogo a una recidiva dei sintomi, motivo per cui è stato necessario prolungare il periodo di osservazione e di trattamento.
Come per tutti gli antibiotici, è consigliabile prestare attenzione ai segnali di superinfezioni causate da microrganismi non sensibili, ivi compresi i funghi.
In seguito all’uso di antibiotici macrolidi sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione anche nel caso di pazienti colpiti da diarrea dopo l’inizio del trattamento con azitromicina.
Non vi sono dati disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia a lungo termine dell’uso di azitromicina nelle indicazioni di cui sopra. Nel caso si verifichino infezioni caratterizzate da una recidiva rapida, come del resto avviene per altri antibiotici, deve essere presa in considerazione la possibilità di effettuare il trattamento con un altro farmaco antibatterico.
A causa della teorica possibilità di insorgenza di ergotismo, l’azitromicina e i derivati dell’ergotamina non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento con altri macrolidi è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio conseguente di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta. Un rischio simile con l’azitromicina non può essere completamente escluso nel caso di pazienti a rischio di un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca. Pertanto l’azitromicina non deve essere usata nei seguenti casi:
• nei pazienti affetti da prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito;
• insieme ad altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, per esempio gli antiaritmici di classe IA e III, cisapride e terfenadina;
• nei pazienti affetti da disturbi elettrolitici, in particolare nei casi di ipokaliemia e di ipomagnesiemia;
• nei pazienti affetti da forme clinicamente rilevanti di bradicardia, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.
Prima di prescrivere l’azitromicina è necessario considerare quanto segue
L’azitromicina in polvere per soluzione orale non è adatta al trattamento di infezioni di grado severo per le quali ci sia rapidamente bisogno di un’elevata concentrazione di antibiotico nel sangue.
Nelle aree con elevata resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante considerare l’evoluzione dello schema di sensibilità ad azitromicina e ad altri antibiotici.
Come per altri macrolidi, in alcuni Paesi europei sono stati riportati elevati tassi di resistenza all’azitromicina da parte di Streptococcus pneumoniae (>30%) (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere tenuto in considerazione durante il trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.
Faringiti/tonsilliti
L’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della faringite e della tonsillite causate da Streptococcus pyogenes. Per questa infezione e per la profilassi della febbre reumatica acuta, il medicinale d’elezione rimane la penicillina.
Sinusite
Spesso l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della sinusite.
Otite media acuta
Spesso l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento dell’otite media acuta.
Ferite da ustione infette
L’azitromicina non è indicata per il trattamento delle ferite da ustione infette.
Malattie a trasmissione sessuale
In caso di infezioni trasmesse sessualmente è necessario escludere un’infezione concomitante da T. pallidum.
L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici.
Utilizzo in pazienti con compromissione renale: per i pazienti con compromissione renale in forma da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. È tuttavia consigliabile prestare particolare attenzione ai pazienti con compromissione renale di grado severo (GFR <10 ml/min), poiché potrebbe verificarsi un aumento dell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2).
Utilizzo in pazienti con compromissione epatica: poiché l’azitromicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado severo. Non sono stati condotti studi relativi al trattamento di tali pazienti con azitromicina. Qualora si verifichi una forma severa di insufficienza epatica, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza della saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo prodotto medicinale, poiché contiene saccarosio.
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Teofillina
La ricerca farmacocinetica non ha dimostrato alcuna interazione tra azitromicina e teofillina nel corso di una somministrazione concomitante in volontari sani. Poiché sono state osservate forme di interazione tra teofillina e altri macrolidi, si consiglia di prestare attenzione a eventuali segni che indichino un aumento dei livelli di teofillina.
Anticoagulanti orali cumarinici
Nel corso di ricerche farmacocinetiche su volontari sani, l’azitromicina non ha alterato l’effetto anticoagulante di una dose di warfarin pari a 15 mg. È stato osservato un aumento dell’effetto anticoagulante durante la somministrazione di azitromicina in concomitanza con anticoagulanti di tipo cumarinico; sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale, è necessario prestare attenzione alla frequenza della misurazione del tempo di protrombina.
Carbamazepina
Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non sono stati osservati effetti significativi sulle proprietà farmacocinetiche della carbamazepina o del metabolita attivo della carbamazepina.
Derivati dell’ergotamina
In pazienti trattati con derivati dell’ergotamina, la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi potrebbe indurre ergotismo. Non esistono dati su una possibile interazione tra i derivati dell’ergotamina e azitromicina. Poiché esiste la possibilità teorica che si verifichi l’insorgenza di ergotismo, l’azitromicina e i derivati dell’ergotamina non devono essere somministrati insieme.
Ciclosporina
Sulla base dei limitati dati farmacocinetici relativi all’interazione tra azitromicina e ciclosporina in volontari sani, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela. Se la co-somministrazione è indispensabile, è necessario controllare i livelli di ciclosporina, e se necessario modificare il dosaggio.
Digossina
È noto che alcuni antibiotici macrolidi limitano il metabolismo della digossina nell’intestino. Nel caso di pazienti trattati con azitromicina e digossina, è necessario considerare il rischio di un aumento dei livelli di digossina, che devono essere pertanto monitorati.
Antiacidi
Nel corso di uno studio farmacocinetico sugli effetti della somministrazione concomitante di azitromicina e di antiacidi, non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità totale, sebbene i livelli serici di picco si siano ridotti del 30%. L’azitromicina deve essere presa almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di antiacidi.
Cimetidina
Una singola dose di cimetidina somministrata due ore prima dell’azitromicina non ha avuto alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina.
Metilprednisolone
Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sulle proprietà farmacocinetiche del metilprednisolone.
Zidovudina
Dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 600 o 1200 mg di azitromicina non hanno avuto alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche della zidovudina o del suo metabolita glucuronide a livello del plasma o sull’escrezione renale. Tuttavia all’atto della somministrazione dell’azitromicina la concentrazione di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, è aumentata nelle cellule ematiche mononucleate periferiche. Il significato clinico di questa scoperta è ancora incerto, ma può rivelarsi vantaggioso per i pazienti.
Terfenadina
L’azitromicina non ha alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche della terfenadina, somministrata ogni 12 ore al dosaggio raccomandato di 60 mg. L’aggiunta di azitromicina non ha provocato alcuna variazione significativa nella ripolarizzazione cardiaca (intervallo QT), misurata a un dosaggio di terfenadina allo stato stazionario.
Cisapride
La cisapride viene metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP 3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di azitromicina e cisapride potrebbe provocare un prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari e torsione di punta.
Didanosina
Rispetto a un placebo, un dosaggio quotidiano di 1200 mg di azitromicina somministrato insieme con didanosina in 6 soggetti campione non ha prodotto alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche della didanosina.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha avuto effetti sulla concentrazione serica di alcuno dei due medicinali. Nei pazienti trattati contemporaneamente con azitromicina e rifabutina è stato osservato l’insorgere di neutropenia. Nonostante la neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina, non è stato possibile stabilire alcuna relazione causale con l’utilizzo concomitante di azitromicina.
Astemizolo, triazolam, midazolam, alfentanil
Non esistono dati relativi alle interazioni con astemizolo, triazolam, midazolam o alfentanil. Si raccomanda di effettuare con cautela la co-somministrazione di azitromicina con questi medicinali, a causa del noto effetto potenziante che questi farmaci presentano quando vengono usati in concomitanza con l’antibiotico macrolide eritromicina.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una singola dose di 1200 mg di azitromicina non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sulle proprietà farmacocinetiche dell’indinavir, quando quest’ultimo è stato somministrato a un dosaggio di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di 1200 mg di azitromicina e nelfinavir allo stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) ha dato origine a una diminuzione media del 16% dell’AUC del nelfinavir, a un aumento dell’AUC dell’azitromicina e a una Cmax rispettivamente pari al 113% e al 136%. Non è necessario effettuare alcuna variazione al dosaggio, ma i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali noti dell’azitromicina.
Gravidanza
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso dell’azitromicina nelle donne in gravidanza. Alcuni studi sulla riproduzione animale hanno dimostrato un passaggio attraverso la placenta. Nel corso di studi relativi alla riproduzione dei ratti non è stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3). In relazione all’utilizzo del principio attivo durante la gravidanza, la sicurezza dell’azitromicina non è ancora stata stabilita. Pertanto, l’azitromicina non deve essere usata durante la gravidanza, tranne che nelle situazioni in cui sia in pericolo la vita stessa del paziente e non esistano alternative valide disponibili.
Allattamento
L’azitromicina passa nel latte materno. Poiché non è noto se l’azitromicina possa esercitare effetti negativi sul neonato allattato al seno, durante il trattamento con azitromicina l’allattamento al seno deve essere sospeso. Le affezioni che possono colpire il neonato allattato al seno comprendono diarrea, infezione fungina della membrana mucosa e sensibilizzazione. Si raccomanda pertanto di eliminare il latte materno durante il trattamento e fino a due giorni dopo l’interruzione dello stesso. In seguito sarà possibile riprendere l’allattamento al seno.
Non vi sono dati relativi agli effetti dell’azitromicina sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Quando si svolgono queste attività, è necessario tenere in debita considerazione la possibilità che insorgano effetti indesiderati quali capogiri e convulsioni.
In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:
molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100 ma <1/10); non comuni (≥1/1000 ma <1/100); rari (≥1/10.000 ma <1/1000); molto rari (<1/10.000); sconosciuti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie cardiache
Rari: palpitazioni, aritmia (compresa tachicardia ventricolare).
Nel caso di pazienti inclini a questi disturbi, esiste il rischio potenziale di un prolungamento dell’intervallo QT e di torsione di punta.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari: nel corso della ricerca clinica sono stati riportati casi di trombocitopenia, anemia emolitica ed episodi transitori di neutropenia in forma leggera. Non è stato possibile stabilire alcuna relazione causale con l’uso di azitromicina.
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, convulsioni, cefalea, sonnolenza, alterazioni dell’olfatto e/o del gusto.
Rari: parestesia, sincope, insonnia, iperattività.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Rari: nel corso della ricerca clinica, in seguito all’utilizzo a lungo termine di elevati dosaggi di azitromicina sono stati segnalati casi di perdita dell’udito, compresi tinnito e/o sordità. Nei casi per i quali in seguito si sono resi disponibili dati ulteriori, la maggior parte di questi effetti indesiderati si è rivelata reversibile.
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea, vomito, diarrea, sintomi gastrointestinali (dolori/crampi).
Non comuni: feci molto acquose (come conseguenza di una disidratazione infrequente del sistema), flatulenza, disturbi alla digestione.
Rari: stipsi, alterazione del colore della lingua, pancreatite. Sono stati riportati anche casi di alterazione del colore dei denti e di colite pseudomembranosa.
Patologie renali e urinarie
Rari: nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: reazioni allergiche, compreso rash e prurito.
Rari: reazioni allergiche, compresi angioedema, orticaria e fotosensibilità. Reazioni cutanee gravi, compresi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuni: artralgia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: anoressia.
Infezioni e infestazioni
Non comuni: vaginite;
Rari: candidiasi.
Patologie vascolari
Rari: ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Rari: astenia, fatica, malessere.
Disturbi del sistema immunitario
Rari: anafilassi, compreso edema (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari
Rari: sono stati segnalati casi di funzioni epatiche anormali, comprese epatite e ittero colestatico, e rari casi di necrosi epatica e insufficienza epatica che, raramente, si sono rivelati fatali.
Disturbi psichiatrici
Rari: reazioni aggressive, irrequietezza, ansia, nervosismo, depersonalizzazione; nei pazienti più anziani possono insorgere fenomeni di delirio.
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I sintomi che si sono manifestati a dosaggi superiori a quelli raccomandati sono equivalenti agli effetti indesiderati noti a dosaggi normali. I sintomi caratteristici di sovradosaggio da antibiotici macrolidi sono: perdita reversibile dell’udito, gravi forme di nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, sono comunque indicate lavande gastriche e misure di supporto generale.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico; macrolidi; azitromicina, codice ATC: J01FA10
Meccanismo di azione
L’azitromicina è un azalide, una sotto-classe degli antibiotici macrolidi. Legandosi alle sub-unità ribosomali 50s, l’azitromicina previene la traslocazione peptidica da un lato all’altro del ribosoma, impedendo in tal modo la sintesi proteica RNA-dipendente negli organismi sensibili.
Relazione PK/PD
Nel caso dell’azitromicina, il miglior parametro PK/PD per stabilire l’efficacia del farmaco è l’AUC/MIC.
Meccanismo di resistenza
La resistenza ad azitromicina può essere congenita o acquisita. I principali meccanismi di resistenza nei batteri sono tre: alterazione del sito interessato, alterazione del trasporto dell’antibiotico e alterazione dell’antibiotico.
Lo Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, l’Enterococcus faecalis e lo Staphylococcus aureus, compreso lo Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA), hanno manifestato fenomeni di resistenza crociata a eritromicina, azitromicina e ad altri macrolidi e lincosamidi.
Breakpoint
Secondo il CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute - Istituto degli standard clinici e di laboratorio), per l’azitromicina sono stati stabiliti i seguenti breakpoint:
• sensibile ≤2 mcg/ml; resistente ≥8 mcg/ml
• Haemophilus spp: sensibile ≤4 mcg/ml
• Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes: sensibile ≤0,5 mcg/ml; resistente ≥2 mcg/ml.
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare per le specie selezionate sia dal punto di vista geografico sia da quello temporale, pertanto è necessario assumere informazioni locali relative alla resistenza, particolarmente quando vengono trattate infezioni gravi. A seconda dei casi, è consigliabile ricorrere al parere di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale per cui l’utilità dell’agente si rivela dubbia, almeno in alcuni tipi di infezione.
Patogeni per i quali la resistenza acquisita può costituire un problema: in almeno un Paese dell’Unione Europea la prevalenza di resistenza è uguale o superiore al 10%.
Tabella di sensibilità
| Specie comunemente sensibili |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Haemophilus influenzae* |
| Moraxella catarrhalis* |
| Neisseria gonorrhoeae |
| Altri microrganismi |
| Chlamydophila pneumoniae |
| Chlamydia trachomatis |
| Legionella pneumophila |
| Mycobacterium avium |
| Mycoplasma pneumonia* |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus* |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Altri microrganismi |
| Ureaplasma urealyticum |
| Organismi congenitamente resistenti |
| Staphylococcus aureus -#45; ceppi meticillina-resistenti ed eritromicina-resistenti |
| Streptococcus pneumoniae - ceppi penicillina-resistenti |
| Escherichia coli |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Klebsiella spp. |
* L’efficacia clinica è dimostrata da organismi sensibili isolati per indicazioni cliniche approvate.
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Assorbimento
La biodisponibilità dell’azitromicina in seguito a somministrazione orale è di circa il 37%. I livelli plasmatici di picco vengono raggiunti 2-3 ore dopo l’assunzione del medicinale.
Distribuzione
In seguito a somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce in tutto il corpo. Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che livelli di azitromicina nei tessuti sono decisamente più elevati di quelli nel plasma (fino a 50 volte i livelli massimi osservati nel plasma). Questo indica che la sostanza si lega ai tessuti in misura considerevole.
Dopo somministrazione singola di 500 mg, le concentrazioni nei tessuti infetti, come i polmoni, le tonsille e la prostata, sono maggiori delle MRC90 dei patogeni più comuni. Il legame proteico dell’azitromicina nel siero è variabile e, a seconda della concentrazione serica, varia dal 52% a 0,05 mg/l fino al 12% a 0,5 mg/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 31,1 l/kg.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è strettamente correlata all’emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni).
Il 12% circa di una dose dell’azitromicina somministrata per via endovenosa viene escreta dalle urine in forma immodificata nell’arco di 3 giorni. Concentrazioni molto elevate di azitromicina immodificata sono state trovate nella bile umana. In quest’ultima, sono stati trovati 10 metaboliti (formati mediante processi di N- e O-demetilazione, di idrossilazione della desosamina e degli anelli agliconici e di scissione dei cladinosio-coniugati). Un confronto tra cromatografia a fluido e valutazioni microbiologiche ha mostrato che i metaboliti sono inattivi dal punto di vista microbiologico.
Nei modelli animali sono state trovate elevate concentrazioni di azitromicina nei fagociti. È stato inoltre dimostrato che durante la fagocitosi attiva vengono rilasciate concentrazioni di azitromicina più elevate che durante quella inattiva. Nei modelli animali questo processo ha dimostrato di contribuire all’accumulo di azitromicina nei tessuti infetti.
Proprietà farmacocinetiche nelle popolazioni speciali
Insufficienza renale
Rispetto a soggetti con funzioni renali normali (GFR >80 ml/min), in soggetti affetti da insufficienza renale in forma da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min), in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 1 g di azitromicina,i valori medi di Cmax e dell’AUC0-120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% e del 4,2%. In soggetti con compromissione renale di grado severo, i valori medi della Cmax e dell’AUC0-120 sono invece aumentati rispettivamente del 61% e del 35%.
Insufficienza epatica
In pazienti con compromissione epatica in forma da lieve a moderata, non è stato riscontrato alcun segno indicativo di una significativa variazione delle proprietà farmacocinetiche sieriche dell’azitromicina rispetto alle funzionalità epatiche normali. In questi pazienti il recupero urinario di azitromicina sembra aumentare, forse a compensazione della ridotta clearance epatica.
Anziani
Le proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina nei pazienti maschi anziani si sono rivelate simili a quelle dei giovani adulti; nelle pazienti femmine anziane, sebbene siano state osservate concentrazioni di picco più elevate (30-50% di aumento), non si è verificato alcun accumulo significativo.
Neonati, bambini e adolescenti
Le proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina sono state studiate in bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni, ai quali il medicinale è stato somministrato sotto forma di capsule, granuli o sospensione. A un dosaggio di 10 mg/kg il primo giorno, seguito da 5 mg/kg dal secondo al quinto giorno, la Cmax ha subito una leggera diminuzione rispetto agli adulti, con 224 mcg/l nei bambini dai 6 mesi ai 5 anni dopo un trattamento di tre giorni e con 383 mcg/l nei bambini dai 6 ai 15 anni. La t½ di 36 h negli adolescenti oltre i 15 anni di età è rimasto nell’ambito dell’intervallo previsto per gli adulti.
Nel corso di test condotti su animali, durante i quali è stato utilizzato un dosaggio fino a 40 volte superiore a quello clinico terapeutico, l’azitromicina ha provocato l’insorgenza di fosfolipidosi, ma in linea generale a questo risultato non è stata associata alcuna significativa conseguenza tossicologica. L’importanza di questa scoperta in relazione al paziente umano sottoposto a trattamento con azitromicina nel rispetto dei dosaggi prescritti rimane sconosciuta.
Indagini elettrofisiologiche hanno dimostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale mutageno
Non vi è stata evidenziata di potenziali mutamenti genetici e cromosomici in modelli di test in vivo e in vitro.
Tossicità riproduttiva
Nel corso di studi di embriotossicità condotti su topi e ratti non sono stati osservati effetti teratogeni. Nei ratti, la somministrazione di dosaggi quotidiani di 100 e 200 mg/kg hanno provocato un leggero ritardo nell’ossificazione del feto e nell’aumento di peso della madre. Nel corso di studi peri- e postatali condotti sui ratti, in seguito a una somministrazione quotidiana di azitromicina pari a 50 mg/kg e oltre, è stato inoltre osservato un leggero ritardo nello sviluppo del fisico e dei riflessi.
Saccarosio
Gomma xantano
Idrossipropilcellulosa
Sodio fosfato tribasico anidro
Silice colloidale anidra (E551)
Aspartame (E951)
Aroma di creme caramel
Titanio diossido (E171)
Non pertinente.
Flacone chiuso con polvere secca: 3 anni.
Sospensione ricostituita: 5 giorni.
Flacone chiuso: non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Sospensione ricostituita: non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Flaconi in HDPE con chiusura in PP/PE a prova di bambino con anello di tenuta.
Siringa dosatrice in PP/PE (10 ml), graduata con tacche da 0,25 ml.
Contenuto del flacone dopo la ricostituzione: 15 ml (600 mg), 20 ml (800 mg), 22,5 ml (900 mg), 30 ml (1200 mg) o 37,5 ml (1500 mg).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Preparazione della sospensione
Agitare la polvere secca. Aggiungere alla polvere la quantità d’acqua sotto descritta.
Per il flacone da 15 ml (600 mg) aggiungere 7,5 ml di acqua
Per il flacone da 20 ml (800 mg) aggiungere 10 ml di acqua
Per il flacone da 22,5 ml (900 mg) aggiungere 11 ml di acqua
Per il flacone da 30 ml (1200 mg) aggiungere 15 ml di acqua
Per il flacone da 37,5 ml (1500 mg) aggiungere 18,5 ml di acqua
Agitare bene finché non si forma una sospensione omogenea di colore bianco o bianco-avorio. Per la somministrazione, inserire l’adattatore della siringa nel collo del flacone e aprire il tappo.
Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano
AIC n. 037972015/M - 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 600 mg
AIC n. 037972027/M - 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 800 mg
AIC n. 037972039/M - 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 900 mg
AIC n. 037972041/M - 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 1200 mg
AIC n. 037972054/M - 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 1500 mg
Giugno 2009