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AZYTER
Ogni grammo di soluzione contiene 15 mg di azitromicina diidrato equivalenti a 14,3 mg di azitromicina.
Un contenitore monodose di 250 mg di soluzione contiene 3,75 milligrammi di azitromicina diidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Collirio, soluzione in contenitore monodose.
Liquido oleoso trasparente, da incolore a leggermente paglierino.
Trattamento antibatterico topico delle congiuntiviti causate da germi sensibili:
• congiuntivite batterica purulenta,
• congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis.
Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli antibatterici.
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Posologia
Adulti, adolescenti (da 12 a 17 anni), bambini (da 2 a 11 anni)
Instillare una goccia nel fornice congiuntivale due volte al giorno, la mattina e la sera, per tre giorni.
Non è necessario prolungare il trattamento oltre i tre giorni.
L’aderenza al regime posologico è importante per il successo del trattamento.
Bambini (da 1 a 2 anni)
Non è necessario modificare la dose per la congiuntivite tracomatosa.
Non sono disponibili dati sufficienti per l’uso di Azyter per la congiuntivite batterica purulenta nei bambini al di sotto di 2 anni di età (vedere paragrafo 5.1).
Bambini (meno di 1 anno)
Non sono disponibili dati sufficienti per l’uso di Azyter per la congiuntivite tracomatosa come pure per la congiuntivite batterica purulenta nei bambini al di sotto di un anno di età (vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Non è necessario modificare la dose.
Modo di somministrazione
Uso oftalmico.
Il paziente deve essere istruito a:
• lavarsi accuratamente le mani prima e dopo l’instillazione,
• evitare di toccare l’occhio o le palpebre con l’estremità del contenitore monodose,
• eliminare il contenitore monodose dopo l’uso, non conservarlo per un uso successivo.
Ipersensibilità all’azitromicina, ad ogni altro macrolide o all’eccipiente.
Il collirio non deve essere iniettato né ingerito.
Il collirio non deve essere usato per iniezione peri- o intraoculare.
Nel caso di una reazione allergica la terapia deve essere interrotta.
Sulla base delle direttive internazionali sulle malattie che interessano l’occhio ed il tratto genitale e che possono essere trasmesse ai neonati, la congiuntivite non-tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis e la congiuntivite da Neisseria gonorrhoeae richiedono una terapia sistemica.
Fatta eccezione della congiuntivite tracomatosa, Azyter non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni a causa della mancanza di dati clinici sufficienti in questa classe di età.
Questa terapia non deve essere usata come trattamento profilattico della congiuntivite batterica nei neonati.
Il paziente deve essere informato che non è necessario continuare ad instillare il collirio dopo la fine della terapia al terzo giorno, anche se permangono segni residui di congiuntivite batterica.
Un miglioramento dei sintomi avviene generalmente entro 3 giorni. Se non vi sono segni di miglioramento dopo 3 giorni la diagnosi deve essere riconsiderata.
Le lenti a contatto non devono essere indossate dai pazienti con congiuntivite batterica.
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Non sono stati eseguiti studi di interazione con Azyter.
In considerazione dell’assenza di concentrazioni rilevabili di azitromicina nel plasma durante la somministrazione di Azyter per instillazione oculare (vedere paragrafo 5.2), nessuna delle interazioni con altri medicinali, descritte per l’azitromicina somministrata per via orale, è attesa con l’uso del collirio.
In caso di trattamento concomitante con un altro collirio, si devono aspettare 15 minuti tra un’instillazione e l’altra. Azyter deve essere instillato per ultimo.
Gravidanza
Non vi sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Studi di riproduzione animale dimostrano il passaggio attraverso la placenta. Non sono stati osservati effetti teratogeni in studi di riproduzione nel ratto (vedere anche il paragrafo 5.3). Poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, Azyter deve essere usato con cautela in gravidanza.
Allattamento
Dati limitati indicano che l’azitromicina è secreta nel latte materno, ma, considerando il basso dosaggio e la bassa disponibilità sistemica, la dose assunta dal neonato è trascurabile. Di conseguenza è possibile l’allattamento materno durante la terapia.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La visione può essere offuscata temporaneamente dopo l’instillazione. In tal caso, il paziente deve essere avvisato di non guidare o non utilizzare macchinari pericolosi fino alla normale ripresa della vista.
Durante gli studi clinici con Azyter collirio sono stati riferiti i seguenti segni e sintomi correlati al trattamento:
Patologie dell’occhio
Molto comune (≥ 1/10)
Disagio oculare (prurito, bruciore, dolore) dopo instillazione.
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Visione offuscata, sensazione di occhio appiccicoso, sensazione di corpo estraneo dopo instillazione.
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)
Aumentata lacrimazione dopo instillazione.
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La quantità totale di azitromicina in un contenitore monodose, contenente una quantità sufficiente per trattare entrambi gli occhi, è troppo piccola per indurre effetti avversi dopo somministrazione involontaria endovenosa od orale.
Categoria farmacoterapeutica: antibiotici, codice ATC: S01AA26
Meccanismo d’azione
L’azitromicina è un antibiotico macrolide di seconda generazione appartenente al gruppo degli azalidi.
Inibisce la sintesi delle proteine batteriche legandosi alla subunità ribosomale 50S impedendo la traslocazione peptidica.
Resistenza - (crociata)
Si ritiene che la resistenza di diverse specie batteriche ai macrolidi avvenga generalmente attraverso tre meccanismi in relazione con l’alterazione del sito bersaglio, la modificazione dell’antibiotico oppure l’alterazione del trasporto dell’antibiotico (efflusso). Sono stati descritti diversi sistemi di pompe d’efflusso nei batteri. Un importante sistema d’efflusso negli streptococchi è trasmesso dal gene mef e risulta in una resistenza macrolide-ristretta (fenotipo M). La modificazione del sito bersaglio è controllata dalle metilasi erm codificate (fenotipo MLSb) e risulta in una validazione crociata a molte classi di antibiotici (vedere sotto).
Una resistenza crociata completa è presente tra eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamide e streptogramina B per Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici del gruppo A, Enterococcus spp. e Staphylococcus aureus, compreso S. aureus meticillino-resistente (MRSA).
S. pneumoniae penicillino-sensibile è probabilmente più sensibile all’azitromicina rispetto ai ceppi penicillino-resistenti di S. pneumonite. S. aureus meticillino-resistente (MRSA) è probabilmente meno sensibile all’azitromicina rispetto a S. aureus meticillino-sensibile (MSSA).
I mutanti costitutivi in ceppi inducibilmente resistenti con erm(A) o erm(C) possono essere selezionati in vitro a bassa frequenza ~10-7 cfu in presenza di azitromicina.
Breakpoints
L’elenco dei micro-organismi riportato più avanti è stato selezionato in base alle indicazioni (vedere paragrafo 4.1).
È da notare che i breakpoints e lo spettro di attività in vitro, riportati più avanti, sono quelli utilizzati per l’uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili alla somministrazione topica oculare del farmaco a causa delle concentrazioni locali che sono raggiunte e alle condizioni chimico fisiche locali che possono influenzare l’attività complessiva del farmaco nel sito di somministrazione.
Secondo il CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) per l’azitromicina sono stati definiti i seguenti breakpoints:
• sensibile ≤ 2 mg/l; intermedio 4 mg/l; resistente ≥ 8 mg/l.
• Haemophilus spp.: sensibile ≤ 4 mg/l.
• Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes: sensibile ≤ 0.5 mg/l; intermedio 1 mg/l; resistente ≥ 2 mg/l.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel caso del trattamento di infezioni gravi. Se necessario. deve essere richiesto il consiglio di un esperto quando la prevalenza locale è tale che l’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezione è dubbia.
Tabella: spettro antibatterico dell’azitromicina per specie batteriche riguardanti le indicazioni
| Specie comunemente sensibili |
| Aerobi Gram-negativi |
| Haemophilus influenzae $ |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis |
| Moraxella sp. |
| Anaerobi |
| Propionibacterium spp. |
| Altri micro-organismi |
| Chlamydia pneumoniae |
| Chlamydia trachomatis* |
| Mycoplasma pneumoniae |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus |
| Meticillino-sensibile* |
| Meticillino -resistente+ |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococci viridans group |
| Enterococcus sp. eccetto E. faecium+$ |
| Aerobi Gram-negativi |
| Neisseria gonorrhoeae 1 |
| Organismi a resistenza intrinseca |
| Aerobi Gram positivi |
| Corynebacterium spp. |
| Enterococcus faecium |
| Aerobi Gram-negativi |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Acinetobacter |
* L’efficacia clinica è stata dimostrata per organismi sensibili isolati nelle indicazioni approvate.
$ Sensibilità intermedia naturale
+ Più del 50% della frequenza di resistenza acquisita
1 Congiuntiviti causate da Neisseria gonorrhoeae richiedono una terapia sistemica (vedere paragrafo 4.4).
Informazioni dagli studi clinici
• Congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis.
Azyter è stato valutato in uno studio di due mesi, randomizzato con doppio mascheramento confrontando Azyter con una singola dose orale di azitromicina nella terapia del tracoma in 670 bambini (1- 10 anni). La variabile principale di efficacia è stata la guarigione clinica al giorno 60, cioè un grado TF0 (scala di gradazione WHO semplificata). Al giorno 60, la frequenza di guarigione clinica di Azyter instillato due volte al giorno per 3 giorni (96.3%) è stata non-inferiore a quella dell’azitromicina orale.
• Congiuntivite batterica purulenta.
Azyter è stato valutato in uno studio randomizzato, in singolo cieco, confrontando Azyter, instillato due volte al giorno per 3 giorni, con tobramicina 0,3% collirio, instillata ogni due ore per 2 giorni, quindi quattro volte al giorno per 5 giorni, nella terapia della congiuntivite batterica purulenta in 1043 pazienti (popolazione ITT, intention to treat), comprendendo 109 bambini fino all’età di 11 anni, di cui 5 neonati (da 0 a 27 giorni), 38 infanti e lattanti (da 28 giorni a 23 mesi di età). Nella popolazione Per Protocol (n =471), non c’erano neonati e solo 16 infanti e lattanti. Lo studio clinico è stato eseguito in aree diverse dell’Europa, Nord Africa e India. La variabile principale di efficacia è stata la guarigione clinica al giorno 9 nella popolazione PP, definita come un punteggio di 0 sia per l’iniezione congiuntivale bulbare che per la secrezione purulenta. Al giorno 9, la frequenza di guarigione clinica di Azyter (87,8%) è stata non-inferiore a quella della tobramicina (89,4%). La frequenza di risposta microbiologica di Azyter è stata paragonabile a quella della tobramicina.
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L’azitromicina non è stata rilevata nel sangue dei pazienti con congiuntivite batterica dopo instillazione di AZYTER alla dose consigliata (limite rilevabile: 0,0002 mcg/mL di plasma).
L’azitromicina causa fosofolipidosi reversibile negli animali. Questo effetto è stato osservato dopo esposizioni orali che erano circa 300 volte superiori alla massima esposizione nell’uomo dopo somministrazione oculare, dimostrandosi di poca rilevanza nell’uso clinico.
Indagini elettrofisiologiche hanno evidenziato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale cancerogeno
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno.
Potenziale mutageno
Nei test con modelli in vivo e in vitro non vi sono state evidenze di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati osservati effetti teratogeni in studi di embriotossicità nei ratti dopo somministrazione orale di azitromicina. Nei ratti dosaggi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die hanno evidenziato un lieve ritardo nell’ossificazione fetale e nell’incremento di peso materno. Negli studi peri- e postnatali nei ratti si sono osservati lievi ritardi a seguito di una terapia con 50 mg/kg/die e superiori di azitromicina. Questi effetti sono stati osservati dopo somministrazione orale ad esposizioni che erano circa 1000 volte superiori alle massime esposizioni nell’uomo dopo somministrazione oculare. Per l’alto margine di sicurezza, questi riscontri non costituiscono un rischio rilevante per la riproduzione nell’uomo.
Tossicità oculare
La somministrazione oculare di Azyter collirio negli animali, due o tre volte al giorno per 28 giorni, non ha evidenziato alcun effetto tossico locale o sistemico.
Trigliceridi a media catena.
Non pertinente.
Periodo di validità del prodotto come confezionato per la vendita: 18 mesi.
Dopo la prima apertura del contenitore monodose: il collirio, soluzione deve essere usato immediatamente.
Eliminare il contenitore monodose aperto subito dopo il primo utilizzo.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Conservare i contenitori monodose all’interno della bustina al fine di tenerli al riparo dalla luce.
Contenitore monodose in polietilene a bassa densità ciascuno contenente 0,25 g, contenuto in una bustina.
Confezione: scatola da 6 contenitori monodose.
Nessuna istruzione particolare.
LABORATOIRES THEA
12, rue Louis Blériot
63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2
FRANCE
AIC n. 038231015/M
03/04/2008