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BACLOFENE SUN 0,05 mg/1 ml
1 fiala con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 0,05 mg di baclofene.
1 fiala con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 3,5 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile
Soluzione iniettabile trasparente, incolore con pH 5.0-7.0 e osmolarità 260- 320 mOsm/L.
Per verificare la risposta alla somministrazione intratecale di baclofene nella spasticità cronica grave, associata a sclerosi multipla, con danni al midollo spinale o di origine cerebrale, che non possono essere curati con successo con un trattamento standard.
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La verifica delle fasi di impianto e di titolazione della dose di somministrazione intratecale deve essere effettuata in ospedale, in centri con esperienza specifica e sotto stretto controllo medico, da parte di medici qualificati. Cure mediche intensive devono essere immediatamente disponibili a causa di possibil eventi pericolosi per la vita, o gravi reazioni avverse.
Al fine di stabilire il regime posologico ottimale di Baclofene SUN, ogni paziente riceverà un’iniezione in bolo intratecale di Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml nel corso di una fase iniziale di prova, prima di iniziare il trattamento a lungo termine; questa iniezione sarà praticata mediante catetere intratecale o per puntura lombare. Seguirà una titolazione del dosaggio individuale molto attenta. Questa procedura è necessaria per la grande variabilità individuale nei diversi pazienti delle dosi terapeutiche ottimali. La somministrazione a lungo termine avviene mediante una pompa impiantabile per il rilascio continuo della soluzione di baclofene nel fluido cerebrospinale, utilizzando Baclofene SUN 10 mg/20 ml o Baclofene SUN 10 mg/5 ml.
L’efficacia di Baclofene SUN è stata dimostrata in studi clinici utilizzando il sistema per infusione SyncroMed. Questo dispositivo è un sistema di somministrazione dotato di un serbatoio ricaricabile impiantato a livello sottocutaneo, solitamente nella parete addominale. Lo strumento è collegato ad un catetere intratecale, anch’esso situato a livello sottocutaneo nello spazio subaracnoideo. Al momento non esiste esperienza confermata con altri sistemi a pompa impiantabili.
Prima della somministrazione di Baclofene SUN, sottoporre ad esame mielografico lo spazio subaracnoideo dei pazienti con spasticità post-traumatica. In presenza di segni radiologici di aracnoidite, non istituire il trattamento con Baclofene SUN.
Prima della somministrazione di Baclofene SUN, verificare la trasparenza e la mancanza di colore della soluzione. Usare soltanto soluzioni praticamente prive di particelle. Se la soluzione è torbida o scolorita, non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.
La soluzione contenuta nella fiala è stabile, isotonica, apirogena e priva di antiossidanti; il valore del pH è compreso tra 5 e 7.
Ogni fiala è prevista per uso singolo.
Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml soluzione iniettabile
Fase di prova (in ospedale)
Prima di iniziare la fase di infusione a lungo termine di Baclofene SUN, la reazione del paziente a baclofene deve essere studiata in una fase di prova. Si utilizzerà a questo scopo Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml soluzione iniettabile. La dose di prova viene solitamente somministrata non diluita mediante un catetere intratecale o una puntura lombare. La dose di prova iniziale è solitamente pari a 25 mcg - 50 mcg di baclofene, equivalente a ½ - 1 fiala di Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml. Per i bambini si raccomanda una dose di prova di 25 mcg . Il dosaggio deve essere somministrato mescolando con il fluido cerebrospinale (FCS) (barbotage) per 1 minuto (o più). A intervalli di 24 ore, il dosaggio può essere aumentato con incrementi di 25 mcg fino ad un massimo di dose di prova di 100 mcg , come segue:
Tabella 1
| Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml soluzione iniettabile |
| Dose di prova [mg di baclofene] | ml di soluzione, corrispondente al numero di fiale |
| 25 mcg | 0.5 ml = ½ fiala |
| 50 mcg | 1.0 ml = 1 fiala |
| 75 mcg | 1.5 ml = 1½ fiale |
| 100 mcg | 2.0 ml = 2 fiale |
Dopo ogni iniezione in bolo, il paziente deve essere tenuto sotto controllo per 4-8 ore.
L’effetto di una singola dose intratecale si manifesta generalmente da ½ ora a 1 ora dopo la somministrazione. L’effetto spasmolitico massimo si manifesta circa 4 ore dopo la somministrazione e dura da 4 a 8 ore. Il tempo per l’insorgenza dell’effetto, l’effetto di picco e la sua durata variano da paziente a paziente e dipendono dal dosaggio, dalla gravità dei sintomi e dalla modalità e velocità di somministrazione. Una riduzione clinicamente rilevante del tono muscolare o della frequenza o della gravità degli spasmi deve essere rilevabile al fine di classificare la reazione come risposta al trattamento. Se non è sufficiente una dose di prova di 2 fiale di Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml (equivalente a 100 mcg di baclofene), non aumentare ulteriormente il dosaggio e non procedere all’infusione intratecale continua.
La tollerabilità della dose di prova può variare su base individuale. Sintomi di sovradosaggio (coma) sono comparsi in un paziente dopo la somministrazione di una singola dose di prova di 25 mcg di baclofene; iniziare quindi il trattamento solo in ospedale con la disponibilità immediata di assistenza medica intensiva.
Gruppi particolari di pazienti
Nei pazienti con rallentata circolazione del fluido cerebro spinale (FCS) a causa ad esempio di un blocco dovuto a infiammazione o trauma, la migrazione ritardata di Baclofene SUN può ridurre l’efficacia antispastica e accrescere le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con funzione renale compromessa, il dosaggio potrebbe dover essere ridotto in considerazione delle condizioni cliniche del paziente o del livello di riduzione della clearance renale.
Bambini
L’esperienza nei bambini al disotto dei 6 anni di età è ridotta.
L’uso di Baclofene SUN non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 4 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza.
Pazienti anziani
In studi clinici, alcuni pazienti di età superiore a 65 anni sono stati trattati con Baclofene SUN, senza riportare problemi specifici. Tuttavia, l’esperienza ottenuta con baclofene compresse mostra che in questo gruppo di pazienti possono verificarsi più frequentemente reazioni indesiderate. Pertanto, i pazienti anziani devono essere attentamente monitorati in vista dello sviluppo di reazioni avverse.
Interruzione del trattamento
Non è previsto alcun limite specifico di durata del trattamento.
Ad eccezione dei casi di emergenza dovuti ad un sovradosaggio o a seguito della comparsa di gravi reazioni avverse, il trattamento deve sempre essere interrotto con una riduzione graduale del dosaggio. Baclofene SUN non deve essere interrotto bruscamente. In caso di interruzione brusca della somministrazione intratecale di baclofene, possono verificarsi delle conseguenze, ad esempio febbre alta, alterazioni dello stato mentale, aumento della spasticità, come effetto di rimbalzo e rigidità muscolare, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del trattamento; in rari casi queste conseguenze possono progredire in attacchi/stati epilettici, rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e morte (vedere paragrafo 4.4).
La brusca interruzione del trattamento con Baclofene SUN, soprattutto a dosi superiori al normale, può indurre un intollerabile aumento della spasticità. Ad una brusca interruzione del trattamento con baclofene compresse sono seguiti confusione, disturbi del sensorio, alterazioni dell’umore con allucinazioni, attacchi epilettici/status epilepticus, e talvolta aumento della spasticità, in modo particolare dopo terapia a lungo termine.
Sintomi da sospensione
In caso di brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, possono verificarsi delle conseguenze, ad esempio febbre alta, alterazioni dello stato mentale, aumento della spasticità, come effetto di rimbalzo e rigidità muscolare, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del trattamento; in rari casi queste conseguenze possono progredire in attacchi epilettici/status epilepticus, rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e morte (vedere paragrafo 4.4).
I sintomi successivi all’interruzione del trattamento possono essere confusi con sintomi da avvelenamento. Anch’essi richiedono il ricovero del paziente.
Terapia in caso di insorgenza di sintomi da interruzione
Sono importanti una rapida e corretta diagnosi ed il trattamento d’emergenza in un’unità di terapia intensiva al fine di prevenire la possibilità di effetti nervosi centrali e sistemici letali dovuti all’interruzione della somministrazione intratecale di baclofene (vedere paragrafo 4.4).
Non somministrare Baclofene SUN in caso di:
• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1),
• epilessia non rispondente a terapia.
Baclofene SUN deve essere somministrata solamente nello spazio subaracnoideo. Non somministrare Baclofene SUN per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea o epidurale.
Baclofene SUN può essere somministrato solo con particolare cautela nei pazienti con:
• alterata circolazione del FCS, dovuta ad un restringimento del passaggio,
• epilessia o altre malattie convulsive cerebrali,
• sintomi paralitici bulbari o paralisi parziale della muscolatura respiratoria,
• stati confusionali acuti o cronici,
• stati psicotici, schizofrenia o morbo di Parkinson,
• storia di disreflessia del sistema nervoso autonomo,
• insufficienza cerebrovascolare e respiratoria,
• ipertensione preesistente dello sfintere vescicale,
• funzione renale compromessa,
• ulcere peptiche,
• grave disfunzione epatica.
Nei pazienti, nei quali la spasticità è dovuta ad un danno alla testa, il trattamento a lungo termine con Baclofene SUN deve iniziare solo quando i sintomi sono stabili e possono essere valutati in modo attendibile.
La verifica delle fasi di impianto e titolazione della dose del trattamento intratecale devono essere effettuate in ospedale sotto stretto controllo medico, da parte di medici qualificati, in centri con esperienza specifica, al fine di garantire il continuo monitoraggio dei pazienti.
A causa della possibile comparsa di eventi pericolosi per la vita o di gravi reazioni avverse, è necessario disporre di una immediata assistenza medica in unità di terapia intensiva. Prima di iniziare il trattamento, prendere delle idonee misure precauzionali.
In caso di brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, possono verificarsi delle conseguenze, ad esempio febbre alta, alterazioni dello stato mentale, aumento della spasticità, come effetto di rimbalzo; può comparire rigidità muscolare, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del trattamento; in rari casi queste conseguenze possono progredire in attacchi epilettici/status epilepticus, rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e morte.
Prima di iniziare il trattamento con Baclofene SUN, terminare altri trattamenti insoddisfacenti a base di medicinali antispastici.
Supporto medico
La prima somministrazione intratecale, l’impianto del sistema di infusione e la prima infusione nonché la titolazione del dosaggio di Baclofene SUN sono associati a dei rischi, quali soppressione del SNC, collasso cardiovascolare e insufficienza respiratoria. Questi procedimenti devono quindi essere effettuati in ospedale, avendo a disposizione un’assistenza medica di tipo intensivo; seguire le istruzioni relative al dosaggio. Devono essere disponibili le necessarie strumentazioni ed il supporto per una rianimazione immediata del paziente in caso di comparsa di sintomi letali di grave sovradosaggio. Il medico curante deve possedere un’esperienza specifica nella gestione della somministrazione intratecale e dei relativi sistemi di infusione.
Monitoraggio dei pazienti
Il paziente deve essere monitorato attentamente fino a stabilizzazione delle condizioni. Il medico curante, il paziente ed il personale ospedaliero nonché le altre persone che assistono il paziente devono essere adeguatamente informati dei rischi che questo metodo di trattamento comporta. In particolare, devono essere noti i sintomi di un sovradosaggio o di un’improvvisa interruzione del trattamento, le misure da adottare in questi casi e la cura da prestare alla pompa e al sito in cui essa viene impiantata.
Fase di prova
Dopo la somministrazione delle prime dosi di prova, monitorare attentamente le funzioni respiratorie e cardiovascolari. Ciò vale soprattutto per i pazienti con malattia cardiaca o polmonare e con debolezza della muscolatura respiratoria. Prestare attenzione al maggior rischio di depressione respiratoria nei pazienti trattati contemporaneamente con benzodiazepine o oppiacei.
Prima della fase di prova con Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml, i pazienti non devono essere affetti da infezioni, in quanto le infezioni sistemiche possono alterare la valutazione della reazione nei pazienti sottoposti a iniezione in bolo intratecale.
Ulteriori osservazioni sull’adeguamento del dosaggio
Occasionalmente si rende necessario un certo livello di spasticità al fine di mantenere la postura e l’equilibrio del corpo o di altre funzioni. In questo caso, al fine di evitare eccessiva debolezza e quindi di prevenire la caduta dei pazienti, somministrare Baclofene SUN con cautela. Un certo livello di tono muscolare e occasionali spasmi possono inoltre essere necessari per sostenere la funzione circolatoria e prevenire la comparsa di trombosi venosa profonda.
Fenomeni legati all’interruzione del trattamento
L’interruzione improvvisa per qualsiasi motivo del trattamento con Baclofene SUN può manifestarsi con l’aumento della spasticità quale effetto di rimbalzo, prurito, parestesia (sensazione di formicolio o bruciore) e ipotensione. Ne possono conseguire uno stato di iperattività con spasmi rapidi ed incontrollati, elevata temperatura corporea e sintomi simili a quelli della sindrome neurolettica maligna, quali alterazioni dello stato mentale e rigidità muscolare. In rari casi, questi sintomi si sono ulteriormente evoluti in attacchi epilettici /status epilepticus, degrado muscolare (rabdomiolisi), disturbi della coagulazione (coagulopatia), insufficienza di più organi e morte.
Tutti i pazienti sottoposti a terapia a base di baclofene intratecale sono potenzialmente a rischio di interruzione improvvisa del trattamento. Per questo motivo, i pazienti e chi li assiste devono essere informati della necessità di osservare gli appuntamenti prefissati per la ricarica della pompa; devono ricevere istruzioni circa i segni ed i sintomi che compaiono al momento dell’interruzione della somministrazione di baclofene, soprattutto quelli che compaiono in una prima fase di questa condizione.
I sintomi precoci dell’interruzione della somministrazione di baclofene sono tra l’altro ricomparsa della spasticità originale, prurito, ipotensione e parestesia. Alcuni segni clinici della sindrome da privazione nello stadio avanzato assomigliano a quelli di disreflessia autonoma, infezione o sepsi, ipertermia maligna, sindrome neurolettica maligna o altre condizioni che accompagnano uno stato ipermetabolico o rabdomiolisi estesa.
Altri sintomi di interruzione improvvisa della somministrazione possono essere: allucinazioni, stati psicotici, di mania o paranoia, forti mal di testa e insonnia. Una crisi autonoma con insufficienza cardiaca è stata osservata in un paziente con una sindrome simile a quella dell’uomo rigido.
Nella maggior parte dei casi, i sintomi da privazione sono comparsi entro alcune ore o alcuni giorni dopo l’interruzione della somministrazione intratecale. La ragione comune dell’interruzione improvvisa della somministrazione intratecale è un malfunzionamento del catetere (soprattutto problemi di collegamento). In alcuni casi l’interruzione può essere dovuta anche a errore umano.
Trattamento dei sintomi da interruzione/privazione del farmaco
Una rapida e corretta conferma della diagnosi ed il trattamento in un reparto di terapia intensiva sono importanti per prevenire la possibilità di effetti letali sul SNC e di effetti sistemici della mancata somministrazione di baclofene intratecale. Il trattamento raccomandato è la ripresa della somministrazione di baclofene intratecale alla dose uguale o circa uguale a quella precedente l’interruzione della somministrazione. Tuttavia, se la somministrazione intratecale di baclofene può riprendere solo dopo un certo tempo, il trattamento con agonisti GABA, quali baclofene per via orale o enterale o benzodiazepine per via orale, enterale o endovenosa, potrà prevenire conseguenze potenzialmente fatali. Tuttavia, non è garantito che la pura somministrazione di baclofene per via orale o enterale sia sufficiente a prevenire la progressione dei sintomi derivanti dall’interruzione della somministrazione di baclofene intratecale.
Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per la dose massima di 2 ml (corrispondente a 100 mcg di baclofene), vedere paragrafo 4.2.
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Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali.
L’esperienza raccolta finora con l’impiego di Baclofene SUN in associazione con altri medicinali non è sufficiente per predire eventuali interazioni individuali.
Non somministrare Baclofene SUN contemporaneamente con altri agenti antispastici, al fine di evitare possibili reazioni avverse.
La somministrazione concomitante di Baclofene SUN ed altri medicinali che sopprimono le funzioni del sistema nervoso centrale può aumentare l’effetto di Baclofene SUN. In particolare, evitare l’assunzione concomitante di alcolici, poichè le interazioni tra queste sostanze sono imprevedibili.
Quando assunti contemporaneamente con baclofene compresse, alcuni medicinali specifici per il trattamento della depressione (antidepressivi triciclici) possono indurre un potenziamento dell’effetto del farmaco; ne può derivare un considerevole rilassamento muscolare. Per questa ragione, non può essere esclusa una simile interazione nel corso della somministrazione concomitante di Baclofene SUN e antidepressivi triciclici.
L’associazione di baclofene compresse e farmaci antiipertensivi può risultare in una maggior riduzione della pressione sanguigna. Per questo motivo, controllare regolarmente la pressione sanguigna nel corso del trattamento concomitante con Baclofene SUN e farmaci ipotensivi. Se possibile, ridurre il dosaggio dei medicinali antiipertensivi.
In un caso durante la somministrazione concomitante di Baclofene SUN e morfina si è avuto un calo della pressione sanguigna. Non è da escludere che in questi casi possano comparire anche disturbi respiratori o a carico del SNC. Per questa ragione, considerare un maggior rischio di tali disturbi nel corso della somministrazione concomitante di oppiacei o benzodiazepine.
Non sono attualmente disponibili informazioni sulla somministrazione concomitante di Baclofene SUN ed altri farmaci somministrati per via intratecale.
Gravidanza
Non esiste esperienza sull’impiego di Baclofene SUN in gravidanza. Baclofene attraversa la placenta e ha dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non usare Baclofene SUN in gravidanza, a meno che i vantaggi della terapia per la madre superino i possibili rischi per il bambino.
Allattamento
Baclofene viene secreto nel latte materno. I dati disponibili sono insufficienti per definire la concentrazione di baclofene nel latte materno. Non usare Baclofene SUN durante l’allattamento, a meno che i vantaggi della terapia per la madre superino i possibili rischi per il bambino.
La capacità di guidare veicoli o usare macchinare può essere notevolmente alterata durante il trattamento con Baclofene SUN. Il consumo di alcolici accresce ulteriormente questa alterazione.
Nei pazienti sottoposti a trattamento intratecale con baclofene, la capacità di continuare a guidare veicoli o usare macchinari complessi deve essere valutata periodicamente da parte del medico curante.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono classificate per frequenza, dapprima le più frequenti, secondo la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune: | Riduzione dell’appetito. |
| Non comune: | Disidratazione. |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Depressione, Stato confusionale, Disorientamento, Agitazione, Ansia. |
| Non comune: | Ideazione suicida, Paranoia, Allucinazioni, Disforia. |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Sonnolenza. |
| Comune: | Depressione respiratoria, Convulsioni, Letargia, Disartria, Mal di testa, Parestesia, Insonnia, Sedazione, Capogiri. Convulsioni e mal di testa compaiono più frequentemente nei pazienti con spasticità cerebrale. |
| Non comune: | Atassia, Ipotermia, Disfagia, Compromisssione della memoria, Nistagmo. |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Disturbi dell’accomodazione con visione offuscata o diplopia. |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Bradicardia. |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipotensione ortostatica. |
| Non comune: | Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Vampate, Pallore. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Polmonite da aspirazione, Dispnea, Bradipnea. |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune: | Vomito, Costipazione, Diarrea, Nausea, Bocca secca, Aumentata salivazione. Nausea e vomito compaiono più frequentemente nei pazienti con spasticità cerebrale. |
| Non comune: | Ileo, Ridotta percezione del gusto. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune: | Orticaria, Prurito. |
| Non comune: | Alopecia, Eccessiva sudorazione. |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Ipotonia. |
| Comune: | Ipertonia, Debolezza muscolare. |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Ritenzione urinaria, Incontinenza urinaria. Ritenzione urinaria compare più frequentemente nei pazienti con spasticità cerebrale. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Disfunzioni sessuali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Comune: | Edema periferico, Edema del volto, Dolore, Febbre, Brividi. |
In circa il 5% delle donne affette da sclerosi multipla trattate con baclofene compresse fino a un anno è stata riscontrata alla palpazione la presenza di cisti ovariche. Nella maggior parte dei casi, queste cisti sono scomparse spontaneamente nonostante la continuazione della terapia. È noto che una parte della popolazione femminile sana sviluppa spontaneamente cisti ovariche.
Non è sempre possibile trovare un nesso causale affidabile tra gli eventi avversi osservati e la somministrazione di Baclofene SUN: infatti, alcuni degli eventi avversi osservati potrebbero essere anche sintomi della malattia sottostante oggetto del trattamento. Eventi avversi che compaiono particolarmente di frequente, quali capogiri, stordimento, sonnolenza, mal di testa, nausea, calo pressorio e debolezza muscolare, sono solitamente dovuti al farmaco.
Eventi avversi dovuti al sistema di infusione
Possono includere spostamento/piegatura/rottura (lacerazione) del catetere, infezione al sito dell’impianto, meningite, setticemia, sieroma della tasca della pompa ed ematoma con possibile rischio di infiammazione, mancato funzionamento della pompa e fuoriuscita del FCS, perforazione della pelle dopo lungo tempo, sovra- o sottodosaggio dovuti a gestione scorretta.
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Alla comparsa dei primi segni di sovradosaggio con Baclofene SUN, sottoporre il paziente al trattamento ospedaliero, qualora non sia già ricoverato.
Prestare attenzione ai sintomi di sovradosaggio nel corso dell’intero periodo di trattamento, ma soprattutto durante la fase di prova, di aggiustamento della dose e alla ripresa del trattamento con Baclofene SUN dopo una sospensione.
Un sovradosaggio può aver luogo, ad esempio, come risultato di una fuoriuscita accidentale del contenuto dal catetere durante un controllo della sua pervietà o del suo posizionamento. Altre possibili cause di sovradosaggio sono errori nella programmazione, incremento estremamente rapido del dosaggio, somministrazione concomitante di baclofene per via orale o malfunzionamento della pompa.
In un caso, un paziente adulto ha presentato segni di grave sovradosaggio (coma) dopo l’iniezione di una singola dose di 25 mcg di baclofene (Baclofene SUN). Di contro, in casi isolati sono stati richiesti e tollerati dosaggi giornalieri di 4000 mcg (studi tedeschi). La più bassa dose letale riportata in studi tedeschi è di 4000 mcg , la dose massima registrata per pazienti sopravissuti senza conseguenze è di 20000 mcg di baclofene (Baclofene SUN).
Sintomi di avvelenamento
Aumentata ipotensione muscolare, capogiri, sedazione, convulsioni, perdita di coscienza, ipersecrezione salivare, nausea e vomito.
Depressione respiratoria, apnea e coma possono comparire nei casi di sovradosaggio massiccio acuto.
Trattamento del sovradosaggio
Non è noto nessun antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da Baclofene SUN. In generale, ricorrere alle seguenti misure:
• rimuovere il più rapidamente possibile la rimanente soluzione di baclofene dalla pompa.
• intubare i pazienti con depressione respiratoria fino all’eliminazione del baclofene.
Alcune osservazioni indicano che la fisostigmina somministrata per via endovenosa può contrastare gli effetti sul sistema nervoso centrale, soprattutto la sonnolenza e la depressione respiratoria.
Negli adulti è possibile tentare la somministrazione di una dose totale di 1-2 mg di fisostigmina endovena in 5-10 minuti. Durante questo tempo, i pazienti devono essere strettamente monitorati, soprattutto per segni di induzione di attacchi epilettici, bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca. Se la terapia si dimostra efficace, ripetere la somministrazione di 1 mg di fisostigmina a intervalli di 30-60 minuti, al fine di mantenere la respirazione e lo stato di coscienza.
Nei bambini, è possibile somministrare una dose di 0.02 mg di fisostigmina endovena per kg di peso corporeo ad una velocità non superiore ai 0.5 mg/minuto. Ripetere questa dose a intervalli di 5-10 minuti fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico. La dose massima non deve superare i 2 mg.
Fisostigmina da sola può non essere sufficiente nel trattamento del sovradosaggio; in questi casi, il paziente deve essere sottoposto a ventilazione artificiale.
Se la puntura lombare non è controindicata, estrarre 30-40 ml di FCS nella fase iniziale dell’avvelenamento, al fine di abbassare la concentrazione di baclofene nel FCS.
Sostegno della funzione cardiovascolare. In caso di spasmi, somministrare con cautela diazepam per via endovenosa.
Categoria farmacoterapeutica: rilassanti muscolari, altri agenti ad effetto centrale; codice ATC: M03BX01
Baclofene è un p-clorofenile derivato dell’acido gamma-aminobutirico (GABA) che è ubiquitario nel sistema nervoso centrale; è il più importante trasmettitore inibitorio nel SNC. L’esatto meccanismo d’azione di baclofene non è tuttora completamente chiaro. Esso stimola i recettori GABAB localizzati in posizione pre- e postsinaptica. La sua azione si basa su un incremento dell’inibizione presinaptica iniziando principalmente nel midollo spinale, che induce un’attenuazione della trasmissione dello stimolo. Ciò provoca una riduzione del tono muscolare spastico e dei riflessi patologici di massa nella spasticità. Essendo un rilassante muscolare ad effetto centrale, baclofene non influisce sulla trasmissione dello stimolo neuromuscolare.
Nell’uomo e nell’animale, baclofene può causare una soppressione generale del sistema nervoso centrale, provocando sedazione e sonnolenza nonché soppressione della funzione respiratoria e cardiovascolare.
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La disponibilità sistemica di baclofene dopo somministrazione intratecale (Baclofene SUN) è notevolmente inferiore rispetto alla disponibilità sistemica dopo somministrazione orale (baclofene compresse).
Se si considerano i dati di farmacocinetica relativi a Baclofene SUN, è necessario tener presente gli effetti della lenta circolazione del FCS.
Assorbimento
L’infusione diretta nello spazio spinale subaracnoideo elude i processi di assorbimento e permette l’accesso ai siti recettoriali nel corno posteriore del midollo spinale.
Il rilascio diretto di baclofene nello spazio cerebrospinale permette un efficace trattamento della spasticità con dosi almeno 100 volte inferiori a quelle della terapia orale (baclofene compresse).
Distribuzione
Dopo l’iniezione/rapida infusione di un singolo bolo per via intratecale, il volume di distribuzione calcolato dalla concentrazione presente nel FCS è compreso tra 22 e 157 ml. La media di circa 75 ml corrisponde circa al volume del FCS dell’uomo ed indica che è in questo volume che baclofene viene principalmente distribuito. Con l’infusione intratecale continua di dosi giornaliere incluse tra 50 e 1200 mcg , si raggiungono entro 1 o 2 giorni delle concentrazioni allo steady state di baclofene nel FCS della regione lombare incluse tra 130 e 1240 nanogrammi/ml. Allo steady state con infusione intratecale continua di dosi giornaliere incluse tra 95 e 190 mcg , si osserva un gradiente medio di concentrazione di baclofene da lombare a cisternale di 4:1 (range 8.7:1-1.8:1). Ciò è indipendente dalla posizione del corpo del paziente. Tutti e tre i dosaggi della soluzione di baclofene (densità: 1.003 ± 0.001 g/cm³ a 23°C) sono praticamente isobarici al FCS umano (densità: 1.006-1.008 g/cm³). Le concentrazioni plasmatiche di baclofene per infusione intratecale delle dosi cliniche sono inferiori a 5 nanogrammi/ml (≤ 10 nanogrammi/ml nei bambini) e quindi inferiori ai limiti di quantificazione analitica. Da ciò si può concludere che baclofene attraversa la barriera emato-encefalica solo minimamente e diviene disponibile a livello sistemico solo in quantità molto piccole.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dal FCS dopo somministrazione di una singola iniezione/infusione rapida in bolo intratecale di 50 - 135 mcg di baclofene è inclusa tra 1 e 5 ore. Sia dopo l’iniezione di un bolo singolo che dopo l’infusione continua nello spazio spinale subaracnoideo mediante una pompa impiantata, la clearance media dal FCS è circa 30 ml/ora (corrispondente alla velocità del turnover fisiologico del FCS). Quindi la quantità di baclofene infusa nelle 24 ore viene eliminata quasi completamente con il FCS in circa lo stesso tempo. Il baclofene sistemico viene eliminato quasi completamente per via renale in forma inalterata. Un metabolita (acido beta-(p-clorofenil)-gamma-idrossibutirrico) che si forma in piccole quantità nel fegato per desaminazione ossidativa è inattivo. Studi suggeriscono che baclofene non viene metabolizzato nel FCS. Altre vie di eliminazione non sono ritenute significative in base alle informazioni al momento disponibili.
Esperimenti sugli animali evidenziano che il principio attivo si accumula nel FCS dopo somministrazione di alte dosi di farmaco. Non è stata studiata la misura in cui questa osservazione sia rilevante per l’uomo e quali siano le conseguenze attese.
Esami istologici effettuati negli studi sull’infusione intratecale continua di baclofene nei ratti (2-4 settimane) e nei cani (2-4 mesi) non hanno rivelato alcun segno di reazione o infiammazione locale dovute a baclofene. Le reazioni sono state attribuite all’irritazione dovuta al catetere d’infusione.
Baclofene non si è dimostrato mutageno in studi in vivo e in vitro.
Uno studio della durata di 2 anni condotto su ratti sottoposti a somministrazione orale di baclofene ha dimostrato che il prodotto non è cancerogeno. Un aumento dose-dipendente dell’incidenza della formazione di cisti ovariche ed un meno pronunciato aumento dell’incidenza di allargamento e/o emorragia delle ghiandole surrenali sono stati osservati in ratti femmina trattate per due anni con baclofene. Questi risultati suggeriscono un effetto endocrino di baclofene, che potrebbe originare da un suo effetto sugli ormoni ipotalamici. Questi effetti si evidenziano nelle cavie (e presumibilmente anche nell’uomo) probabilmente solo in relazione con alterazioni ormonali correlate all’età.
Dopo la somministrazione di una dose equivalente a circa 13 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo, i feti dei ratti hanno mostrato una maggior incidenza di onfalocele. Questa malformazione non è stata osservata nei topi e nei conigli.
Baclofene non ha alcun effetto sulla fertilità nei ratti femmina. Non sono stati studiati i possibili effetti sulla fertilità nei ratti maschi.
Cloruro di sodio.
Acqua per preparazioni iniettabili.
Baclofene SUN soluzione iniettabile non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione o iniettabili.
Periodo di validità per i contenitori chiusi: 2 anni.
Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Fiala trasparente, incolore, in vetro di tipo I (Ph.Eur.) contenente 1 ml di soluzione iniettabile.
Confezioni da 1 e 5 fiale.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Eventuali quantitativi non utilizzati devono essere distrutti.
SUN Pharmaceutical Industries Europe B. V.
Polaris avenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
AIC n. 039787015/M - 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile, 1 fiala
AIC n. 039787027/M - 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile, 5 fiale
Data della prima autorizzazione: 22/10/2010
22/10/2010