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BACLOFENE SUN 10 mg/5 ml
Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione:
• 1 ml di soluzione per infusione contiene 2.0 mg di baclofene.
• 1 fiala con 5 ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di baclofene.
• 1 fiala con 5 ml di soluzione per infusione contiene 17.7 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione
Soluzione per infusione.
Soluzione per infusione trasparente, incolore con pH 5.0-7.0 e osmolarità 260-320 mOsm/L.
Baclofene SUN 10 mg/20 ml e Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione
Per il trattamento della spasticità cronica grave, associata a sclerosi multipla, con danni al midollo spinale o di origine cerebrale, che non possono essere curati con successo con un trattamento standard.
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La verifica delle fasi di impianto e titolazione della dose di somministrazione intratecale devono essere effettuate in ospedale, in centri con esperienza specifica e sotto stretto controllo medico, da parte di medici qualificati. Cure mediche intensive devono essere immediatamente disponibili a causa di possibile eventi pericolosi per la vita, o gravi reazioni avverse.
Al fine di stabilire il regime posologico ottimale di Baclofene SUN, ogni paziente riceverà un’iniezione in bolo intratecale di Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml nel corso di una fase iniziale di prova, prima di iniziare il trattamento a lungo termine; questa iniezione sarà praticata mediante catetere intratecale o per puntura lombare. Seguirà una titolazione del dosaggio individuale molto attenta. Questa procedura è necessaria per la grande variabilità individuale nei diversi pazienti delle dosi terapeutiche ottimali. La somministrazione a lungo termine avviene mediante una pompa impiantabile per il rilascio continuo della soluzione di baclofene nel fluido cerebrospinale, utilizzando Baclofene SUN 10 mg/20 ml o Baclofene SUN 10 mg/5 ml.
L’efficacia di Baclofene SUN è stata dimostrata in studi clinici utilizzando il sistema per infusione SyncroMed. Questo dispositivo è un sistema di somministrazione dotato di un serbatoio ricaricabile impiantato a livello sottocutaneo, solitamente nella parete addominale. Lo strumento è collegato ad un catetere intratecale, anch’esso situato a livello sottocutaneo nello spazio subaracnoideo. Al momento non esiste esperienza confermata con altri sistemi impiantabili a pompa.
Prima della somministrazione di Baclofene SUN, sottoporre ad esame mielografico lo spazio subaracnoideo dei pazienti con spasticità post-traumatica. In presenza di segni radiologici di aracnoidite, non istituire il trattamento con Baclofene SUN.
Prima della somministrazione di Baclofene SUN, verificare la trasparenza e la mancanza di colore della soluzione. Usare soltanto soluzioni praticamente prive di particelle. Se la soluzione è torbida o scolorita, non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.
La soluzione contenuta nella fiala è stabile, isotonica, apirogena e priva di antiossidanti; il valore del pH è compreso tra 5.5 e 7.0.
Ogni fiala è prevista per un uso singolo.
Baclofene SUN 10 mg/20 ml soluzione per infusione e Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione
Fase di impianto/fase di titolazione del dosaggio (in ospedale)
Dopo che l’azione di baclofene è stata confermata nella fase di prova, iniziare l’infusione intratecale utilizzando una delle pompe impiantabili per infusione sopra riportate. L’effetto antispastico di baclofene inizia 6-8 ore dopo l’inizio dell’infusione continua e raggiunge il massimo entro 24-48 ore.
Il dosaggio giornaliero totale iniziale di Baclofene SUN viene calcolato nel modo seguente:
Se l’effetto della dose di prova dura più di 12 ore, questa dose sarà definita come la dose giornaliera iniziale. Se l’effetto della dose di prova dura meno di 12 ore, la dose giornaliera iniziale corrisponderà al doppio della dose di prova. Il dosaggio non deve essere aumentato entro le prime 24 ore.
Dopo il primo giorno di trattamento, il dosaggio può essere lentamente titolato su base giornaliera, al fine di ottenere l’effetto desiderato. L’aumento giornaliero del dosaggio non deve superare il 10-30% della dose precedente nei pazienti con spasticità spinale e il 5-15% nei pazienti con spasticità cerebrale. Quando si utilizza una pompa programmabile, è consigliabile aggiustare il dosaggio una volta sola nell’arco delle 24 ore. Con le pompe non programmabili, dotate di catetere lungo 76 cm che rilasciano 1 ml di soluzione al giorno, si raccomandano intervalli di 48 ore al fine di poter valutare la reazione del paziente alla dose. Qualora un aumento considerevole della dose giornaliera non incrementasse l’effetto clinico, controllare il funzionamento della pompa e la pervietà del catetere.
In generale, il dosaggio viene aumentato fino ad una dose di mantenimento di 300-800 mcg /die in pazienti con spasticità spinale. I pazienti con spasticità cerebrale richiedono solitamente dosi inferiori (vedere sotto).
Fase di trattamento a lungo termine
Lo scopo è di usare il dosaggio minore che possa ben controllare la spasticità, senza la comparsa di reazioni avverse inaccettabili. Poiché nel corso del trattamento l’effetto terapeutico può diminuire o la gravità della spasticità alterarsi, nella fase di trattamento a lungo termine è solitamente necessario titolare la dose, ricoverando il paziente in ospedale. Anche in questo caso, la dose giornaliera può essere aumentata del 10-30% nei pazienti con spasticità spinale e del 5-20% (limite massimo) nei pazienti con spasticità cerebrale, alterando la velocità di distribuzione della pompa oppure cambiando la concentrazione di baclofene nel serbatoio. Di contro, in caso di comparsa di eventi avversi, ridurre il dosaggio giornaliero del 10-20%.
Qualora si dovesse improvvisamente aumentare il dosaggio per ottenere un effetto sufficiente, considerare la possibilità di un malfunzionamento della pompa oppure di una piegatura, rottura (lacerazione) o spostamento del catetere.
La dose di mantenimento per il trattamento a lungo termine nei pazienti con spasticità spinale sottoposti a infusione intratecale continua di Baclofene SUN è normalmente pari a 300-800 mcg di baclofene al giorno. La dose giornaliera più bassa e quella più alta somministrate a singoli pazienti durante la fase di titolazione della dose sono state rispettivamente pari a 12 mcg e 2003 mcg (studi americani). L’esperienza con l’uso di dosaggi superiori a 1000 mcg /die è limitata. Nel corso dei primi mesi di trattamento, controllare e aggiustare il dosaggio particolarmente spesso.
Nei pazienti con spasticità cerebrale, i dosaggi di mantenimento riferiti nel corso di terapia a lungo termine con infusione intratecale continua di Baclofene SUN sono compresi tra 22 e 1400 mcg di baclofene al giorno, con dosi giornaliere medie di 276 mcg dopo un periodo di osservazione di 1 anno e di 307 mcg dopo 2 anni. I bambini al di sotto dei 12 anni richiedono solitamente dosaggi inferiori (range: 24-1199 mcg /die; media: 274 mcg /die).
Se tecnicamente possibile per la pompa, una volta raggiunto il dosaggio giornaliero costante e stabilizzato l’effetto antispastico, è possibile provare ad adattare la somministrazione al ritmo giornaliero della spasticità. Ad esempio, se gli spasmi avvengono più frequentemente di notte, può essere necessario aumentare del 20% la velocità oraria di distribuzione dell’infusione. I cambi nella velocità di infusione devono essere programmati in modo che inizino 2 ore prima dell’effetto clinico desiderato.
Nel corso del periodo di trattamento, sono necessari controlli regolari almeno su base mensile, per valutare la tollerabilità di Baclofene SUN e per controllare eventuali segni di infezione. Questi controlli dovranno essere effettuati presso il centro di trattamento. Controllare regolarmente il funzionamento del sistema di infusione. Un’infezione locale o il malfunzionamento del catetere possono provocare l’interruzione della distribuzione intratecale di baclofene, con conseguenze fatali (vedere paragrafo 4.4).
La concentrazione di baclofene stabilita al caricamento della pompa dipende dalla dose totale giornaliera e dalla velocità di distribuzione della pompa. Se sono richieste concentrazioni di baclofene diverse da 0.05 mg/ml, 0.5 mg/ml o 2 mg/ml, diluire Baclofene SUN in condizioni di asepsi con soluzioni iniettabili di sodio cloruro sterili e prive di conservanti. Seguire le istruzioni del produttore della pompa.
Circa il 5% dei pazienti può presentare la necessità di un dosaggio maggiore a causa di una perdita di efficacia (sviluppo di tolleranza) nel corso del trattamento a lungo termine. Come descritto in letteratura, questo sviluppo di tolleranza può essere neutralizzato introducendo un intervallo di 10-14 giorni durante il quale non viene somministrato baclofene, bensì morfina solfato intratecale, priva di conservanti. Dopo questa pausa, riprenderà la reattività al trattamento con Baclofene SUN. La terapia deve quindi essere ripresa al dosaggio iniziale somministrato per infusione continua, il dosaggio deve essere nuovamente titolato al fine di evitare eventi indesiderati dovuti a sovradosaggio. Effettuare queste fasi nuovamente in ospedale.
Gruppi particolari di pazienti
Nei pazienti con rallentata circolazione del fluido cerebro spinale (FCS) a causa ad esempio di un blocco dovuto a infiammazione o trauma, la migrazione ritardata di Baclofene SUN può ridurre l’efficacia antispastica e accrescere le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con funzione renale compromessa, il dosaggio potrebbe dover essere ridotto in considerazione delle condizioni cliniche del paziente o del livello di riduzione della clearance renale.
Bambini
L’impianto della pompa richiede una certa dimensione fisica.
L’esperienza nei bambini al disotto dei 6 anni di età è limitata.
L’uso di Baclofene SUN non è raccomandato nei bambini al disotto dei 4 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza.
Pazienti anziani
In studi clinici, alcuni pazienti di età superiore a 65 anni sono stati trattati con Baclofene SUN, senza riportare problemi specifici. Tuttavia, l’esperienza ottenuta con baclofene compresse mostra che in questo gruppo di pazienti possono verificarsi più frequentemente reazioni indesiderate. Pertanto, i pazienti anziani devono essere attentamente monitorati in vista dello sviluppo di reazioni indesiderate.
Interruzione del trattamento
Non è previsto alcun limite specifico di durata del trattamento.
Ad eccezione dei casi di emergenza dovuti a un sovradosaggio o a seguito della comparsa di gravi reazioni indesiderate, il trattamento deve sempre essere interrotto con una riduzione graduale del dosaggio. Baclofene SUN non deve essere interrotto bruscamente. In caso di brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, possono verificarsi delle conseguenze, ad esempio febbre alta, alterazioni dello stato mentale, aumento della spasticità, come effetto di rimbalzo; può comparire rigidità muscolare, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del trattamento, e in rari casi queste conseguenze possono progredire in stati/attacchi epilettici, rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e morte (vedere paragrafo 4.4).
La brusca interruzione del trattamento con Baclofene SUN, soprattutto a dosi superiori al normale, può indurre un intollerabile aumento della spasticità. Ad una brusca interruzione del trattamento con baclofene compresse sono seguiti anche confusione, disturbi del sensorio, alterazioni dell’umore con allucinazioni, stati/attacchi epilettici, e talvolta aumento della spasticità, in modo particolare dopo terapia a lungo termine.
Sindrome da privazione
In caso di brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, possono verificarsi delle conseguenze, ad esempio febbre alta, alterazioni dello stato mentale, aumento della spasticità, come effetto di rimbalzo e rigidità muscolare, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del trattamento, e in rari casi queste conseguenze possono progredire in stati/attacchi epilettici, rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e morte (vedere paragrafo 4.4).
I sintomi successivi all’interruzione del trattamento possono essere confusi con sintomi da avvelenamento. Anch’essi richiedono il ricovero del paziente.
Terapia in caso di insorgenza di sintomi da interruzione
Sono importanti una rapida e corretta diagnosi ed il trattamento d’emergenza in un’unità di terapia intensiva al fine di prevenire la possibilità di effetti nervosi centrali e sistemici letali dovuti all’interruzione della somministrazione intratecale di baclofene (vedere paragrafo 4.4).
Non somministrare Baclofene SUN in caso di:
• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1),
• epilessia non rispondente a terapia.
Baclofene SUN deve essere somministrata solamente nello spazio subaracnoideo. Non somministrare Baclofene SUN per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea o epidurale.
Baclofene SUN può essere somministrato solo con particolare cautela nei pazienti con:
• alterata circolazione del FCS, dovuta ad un restringimento del passaggio,
• epilessia o altre malattie convulsive cerebrali,
• sintomi paralitici bulbari o paralisi parziale della muscolatura respiratoria,
• stati confusionali acuti o cronici,
• stati psicotici, schizofrenia o morbo di Parkinson,
• storia di disreflessia del sistema nervoso autonomo,
• insufficienza cerebrovascolare e respiratoria,
• ipertensione preesistente dello sfintere vescicale,
• funzione renale compromessa,
• ulcere peptiche,
• grave disfunzione epatica.
Nei pazienti, nei quali la spasticità è dovuta ad un danno cerebrale, il trattamento a lungo termine con Baclofene SUN deve iniziare solo quando i sintomi sono stabili e possono essere valutati in modo attendibile.
La verifica delle fasi di impianto e la titolazione della dose del trattamento intratecale devono essere effettuate in ospedale sotto stretto controllo medico, da parte di medici qualificati, in centri con esperienza specifica, al fine di garantire il continuo monitoraggio dei pazienti.
A causa della possibile comparsa di eventi pericolosi per la vita o di gravi reazioni avverse, è necessario disporre di una immediata assistenza medica in unità di terapia intensiva. Prima di iniziare il trattamento, prendere delle idonee misure precauzionali.
Dopo aver ricaricato la pompa, tenere il paziente sotto controllo per 24 ore. In queste ore si richiede la disponibilità di un rapido intervento medico.
In caso di brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, possono verificarsi delle conseguenze, ad esempio febbre alta, alterazioni dello stato mentale, aumento della spasticità, come effetto di rimbalzo, e rigidità muscolare, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del trattamento, e in rari casi queste conseguenze possono progredire in attacchi/stati epilettici, rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e morte
Per prevenire una brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, prestare particolare attenzione alla corretta programmazione e al giusto monitoraggio del sistema di infusione, alle scadenze e alle procedure di ricarica della pompa e ai segnali d’allarme della pompa. I pazienti e le persone che li assistono devono essere istruiti sulla necessità di osservare gli appuntamenti fissati per la ricarica della pompa e sui sintomi precoci di interruzione della somministrazione di baclofene. Prestare particolare attenzione ai pazienti con rischio evidente (ad esempio pazienti con danni al midollo spinale nella regione della sesta vertebra toracica o più in alto, pazienti con difficoltà a farsi comprendere, o pazienti con storia di sintomi da privazione manifestatisi dopo l’interruzione della somministrazione orale o intratecale di baclofene).
I produttori dei sistemi di infusione forniscono istruzioni specifiche per la programmazione e la ricarica dalla pompa, e queste devono essere seguite esattamente. Esiste esperienza solo per i sistemi d’infusione SynchroMed. Non è disponibile nessuna esperienza confermata con altri sistemi a pompa impiantabile.
Condizione necessaria per il trattamento con Baclofene SUN soluzione per infusione è la capacità di tollerare e reagire alla singola iniezione intratecale di una dose fino a 100 mcg di baclofene in bolo di Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml. Prima di iniziare il trattamento con Baclofene SUN, interrompere eventuali trattamenti non soddisfacenti a base di altri medicinali antispastici.
Supporto medico
Non impiantare il sistema di infusione prima di aver stabilito la reazione del paziente a iniezioni intratecali singole di Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml. La prima somministrazione intratecale, l’impianto del sistema di infusione e la prima infusione nonché la titolazione del dosaggio di Baclofene SUN sono associati a dei rischi, quali soppressione del SNC, collasso cardiovascolare e insufficienza respiratoria. Questi procedimenti devono quindi essere effettuati in ospedale, avendo a disposizione un’assistenza medica di tipo intensivo, e devono essere seguite le istruzioni relative al dosaggio. Devono essere disponibili le necessarie strumentazioni ed il supporto per una rianimazione immediata del paziente in caso di comparsa di sintomi letali di grave sovradosaggio. Il medico curante deve possedere un’esperienza specifica nella gestione della somministrazione intratecale e dei relativi sistemi di infusione.
Monitoraggio dei pazienti
Dopo l’intervento chirurgico di impianto della pompa e soprattutto durante la fase iniziale dell’attività della pompa e al cambiamento della concentrazione o della velocità di infusione di baclofene, monitorare molto attentamente il paziente fino a stabilizzazione delle condizioni. Il medico curante, il paziente ed il personale ospedaliero nonché le altre persone che assistono il paziente devono essere adeguatamente informati dei rischi che questo metodo di trattamento comporta. In particolare, devono essere noti i sintomi di un sovradosaggio o di un’improvvisa interruzione del trattamento, le misure da adottare in questi casi e la cura da prestare alla pompa e al sito in cui essa viene impiantata.
Impianto della pompa
Prima di procedere all’impianto della pompa, accertarsi che i pazienti non abbiano infezioni, poiché un’infezione aumenta il rischio di complicanze chirurgiche. Inoltre, un’infezione sistemica può rendere più complicati i tentativi di aggiustamento della dose.
Ricarica del serbatoio della pompa
Il serbatoio della pompa deve essere ricaricato da medici specificatamente addestrati che dovranno attenersi alle istruzioni fornite dal produttore della pompa. Calcolare attentamente gli intervalli tra le singole ricariche al fine di evitare lo svuotamento del serbatoio, che porterebbe alla ricomparsa di grave spasticità (vedere il paragrafo Fenomeni legati all’interruzione del trattamento).
La pompa deve essere ricaricata in rigide condizioni di asepsi al fine di prevenire la contaminazione da microrganismi e l’instaurarsi di infezioni. Ogni ricarica e ogni manipolazione del serbatoio della pompa deve essere seguita da un periodo di osservazione, idoneo per la situazione clinica. Prestare estrema cautela quando si carica una pompa impiantata dotata di un punto di accesso diretto al catetere intratecale. L’iniezione attraverso il punto di accesso diretto al catetere può provocare un sovradosaggio letale.
Ulteriori osservazioni sull’adeguamento del dosaggio
Occasionalmente si rende necessario un certo livello di spasticità al fine di mantenere la postura e l’equilibrio del corpo o di altre funzioni. In questo caso, al fine di evitare eccessiva debolezza e quindi di prevenire la caduta dei pazienti, somministrare Baclofene SUN con cautela. Un certo livello di tono muscolare e occasionali spasmi possono inoltre essere necessari per sostenere la funzione circolatoria e prevenire la comparsa di trombosi venosa profonda.
Fenomeni legati all’interruzione del trattamento
L’interruzione per qualsiasi motivo del trattamento con Baclofene SUN può manifestarsi con l’aumento della spasticità quale effetto di rimbalzo, prurito, parestesia (sensazione di formicolio o bruciore) e ipotensione. Ne possono conseguire uno stato di iperattività con spasmi rapidi ed incontrollati, elevata temperatura corporea e sintomi simili a quelli della sindrome neurolettica maligna, quali alterazioni dello stato mentale e rigidità muscolare. In rari casi, questi sintomi si sono ulteriormente evoluti in stati/attacchi epilettici, degrado muscolare (rabdomiolisi), disturbi della coagulazione (coagulopatia), insufficienza di più organi e morte.
Tutti i pazienti sottoposti a terapia a base di baclofene intratecale sono potenzialmente a rischio di interruzione improvvisa del trattamento. Per questo motivo, i pazienti e chi li assiste devono essere informati della necessità di osservare gli appuntamenti prefissati per la ricarica della pompa; devono ricevere istruzioni circa i segni ed i sintomi che compaiono al momento dell’interruzione della somministrazione di baclofene, soprattutto quelli che compaiono in una prima fase di questa condizione.
I sintomi precoci dell’interruzione della somministrazione di baclofene sono tra l’altro ricomparsa della spasticità originale, prurito, ipotensione e parestesia. Alcuni segni clinici della sindrome da privazione nello stadio avanzato assomigliano a quelli di disreflessia autonoma, infezione o sepsi, ipertermia maligna, sindrome neurolettica maligna o altre condizioni che accompagnano uno stato ipermetabolico o rabdomiolisi estesa.
Altri sintomi di interruzione improvvisa della somministrazione possono essere: allucinazioni, stati psicotici, di mania o di paranoia, forti mal di testa e insonnia. Una crisi autonoma con insufficienza cardiaca è stata osservata in un paziente con una sindrome simile a quella dell’uomo rigido.
Nella maggior parte dei casi, i sintomi da privazione sono comparsi entro alcune ore o alcuni giorni dopo l’interruzione della somministrazione intratecale. Le ragioni comuni dell’interruzione improvvisa della somministrazione intratecale sono un malfunzionamento del catetere (soprattutto problemi di collegamento), un quantitativo insufficiente di soluzione per infusione nel serbatoio o la batteria scarica della pompa. In alcuni casi l’interruzione può essere dovuta anche a errore umano. Al fine di prevenire la brusca interruzione della somministrazione intratecale di baclofene, prestare particolare attenzione alla programmazione e al monitoraggio del sistema di infusione, alla scadenza e alle procedure di ricarica della pompa e ai segnali d’allarme della pompa.
Trattamento dei sintomi da interruzione/privazione del farmaco
Una rapida e corretta conferma della diagnosi ed il trattamento in un reparto di terapia intensiva sono importanti per prevenire la possibilità di effetti letali sul SNC e di effetti sistemici della mancata somministrazione di baclofene intratecale. Il trattamento raccomandato è la ripresa della somministrazione di baclofene intratecale alla dose uguale o circa uguale a quella precedente l’interruzione della somministrazione. Tuttavia, se la somministrazione intratecale di baclofene può riprendere solo dopo un certo tempo, il trattamento con agonisti GABA, quali baclofene per via orale o enterale o benzodiazepine per via orale, enterale o endovenosa, potrà prevenire conseguenze potenzialmente fatali. Tuttavia, non è garantito che la pura somministrazione di baclofene per via orale o enterale sia sufficiente a prevenire la progressione dei sintomi derivanti dall’interruzione della somministrazione di baclofene intratecale.
Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per la dose massima di 1 ml (corrispondente a 2 mg di baclofene), vedere paragrafo 4.2.
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Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali.
L’esperienza raccolta finora con l’impiego di Baclofene SUN in associazione con altri medicinali non è sufficiente per predire eventuali interazioni individuali.
Non somministrare Baclofene SUN contemporaneamente con altri agenti antispastici, al fine di evitare possibili reazioni avverse.
La somministrazione concomitante di Baclofene SUN ed altri medicinali che sopprimono le funzioni del sistema nervoso centrale può aumentare l’effetto di Baclofene SUN. In particolare, evitare l’assunzione concomitante di alcolici, poichè le interazioni tra queste sostanze sono imprevedibili.
Quando assunti contemporaneamente con baclofene compresse, alcuni medicinali specifici per il trattamento della depressione (antidepressivi triciclici) possono indurre un potenziamento dell’effetto del farmaco; ne può derivare un considerevole rilassamento muscolare. Per questa ragione, non può essere esclusa una simile interazione nel corso della somministrazione concomitante di Baclofene SUN e antidepressivi triciclici.
L’associazione di baclofene compresse e farmaci antiipertensivi può risultare in una maggior riduzione della pressione sanguigna. Per questo motivo, controllare regolarmente la pressione sanguigna nel corso del trattamento concomitante con Baclofene SUN e farmaci ipotensivi. Se possibile, ridurre il dosaggio dei medicinali antiipertensivi.
In un caso durante la somministrazione concomitante di Baclofene SUN e morfina si è avuto un calo della pressione sanguigna. Non è da escludere che in questi casi possano comparire anche disturbi respiratori o a carico del SNC. Per questa ragione, considerare un maggior rischio di tali disturbi nel corso della somministrazione concomitante di oppiacei o benzodiazepine.
Non sono attualmente disponibili informazioni sulla somministrazione concomitante di Baclofene SUN ed altri farmaci somministrati per via intratecale.
Gravidanza
Non esiste esperienza sull’impiego di Baclofene SUN in gravidanza. Baclofene attraversa la placenta e ha dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non usare Baclofene SUN in gravidanza, a meno che i vantaggi della terapia per la madre superino i possibili rischi per il bambino.
Allattamento
Baclofene viene secreto nel latte materno. I dati disponibili sono insufficienti per definire la concentrazione di baclofene nel latte materno. Non usare Baclofene SUN durante l’allattamento, a meno che i vantaggi della terapia per la madre superino i possibili rischi per il bambino.
La capacità di guidare veicoli o usare macchinare può essere notevolmente alterata durante il trattamento con Baclofene SUN. Il consumo di alcolici accresce ulteriormente questa alterazione.
Nei pazienti sottoposti a trattamento intratecale con baclofene, la capacità di continuare a guidare veicoli o usare macchinari complessi deve essere valutata periodicamente da parte del medico curante.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono classificate per frequenza, dapprima le più frequenti, secondo la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la loro frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune: | Riduzione dell’appetito. |
| Non comune: | Disidratazione. |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Depressione, stato confusionale, disorientamento, agitazione, ansia. |
| Non comune: | Ideazione suicida, paranoia, allucinazioni, disforia. |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Sonnolenza. |
| Comune: | Depressione respiratoria, convulsioni, letargia, disartria, mal di testa, parestesia, insonnia, sedazione, capogiri. Convulsioni e mal di testa compaiono più frequentemente nei pazienti con spasticità cerebrale. |
| Non comune: | Atassia, ipotermia, disfagia, compromisssione della memoria, nistagmo. |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Disturbi dell’accomodazione con visione offuscata o diplopia. |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Bradicardia. |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipotensione ortostatica. |
| Non comune: | Trombosi venosa profonda, ipertensione, vampate, pallore. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Polmonite da aspirazione, dispnea, bradipnea. |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune: | Vomito, costipazione, diarrea, nausea, bocca secca, aumentata salivazione. nausea e vomito compaiono più frequentemente nei pazienti con spasticità cerebrale. |
| Non comune: | Ileo, Ridotta percezione del gusto. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune: | Orticaria, prurito. |
| Non comune: | Alopecia, iperidrosi. |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Ipotonia. |
| Comune: | Ipertonia, debolezza muscolare. |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria. Ritenzione urinaria compare più frequentemente nei pazienti con spasticità cerebrale. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Disfunzioni sessuali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Comune: | Edema periferico, edema del volto, dolore, febbre, brividi. |
In circa il 5% delle donne affette da sclerosi multipla trattate con baclofene compresse fino a un anno è stata riscontrata alla palpazione la presenza di cisti ovariche. Nella maggior parte dei casi, queste cisti sono scomparse spontaneamente nonostante la continuazione della terapia. È noto che una parte della popolazione femminile sana sviluppa spontaneamente cisti ovariche.
Non è sempre possibile trovare un nesso causale affidabile tra gli eventi avversi osservati e la somministrazione di Baclofene SUN: infatti, alcuni degli eventi avversi osservati potrebbero essere anche sintomi della malattia sottostante oggetto del trattamento. Eventi avversi che compaiono particolarmente di frequente, quali capogiri, stordimento, sonnolenza, mal di testa, nausea, calo pressorio e debolezza muscolare, sono solitamente dovuti al farmaco.
Eventi avversi dovuti al sistema di infusione
Possono includere spostamento/piegatura/rottura (lacerazione) del catetere, infezione al sito dell’impianto, meningite, setticemia, sieroma della tasca della pompa ed ematoma con possibile rischio di infiammazione, mancato funzionamento della pompa e fuoriuscita del FCS, perforazione della pelle dopo lungo tempo, sovra- o sottodosaggio dovuti a gestione scorretta.
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Alla comparsa dei primi segni di sovradosaggio con Baclofene SUN, sottoporre il paziente a trattamento ospedaliero, qualora non sia già ricoverato.
Prestare attenzione ai sintomi di sovradosaggio nel corso dell’intero periodo di trattamento, ma soprattutto durante la fase di prova, di aggiustamento della dose e alla ripresa del trattamento con Baclofene SUN dopo una sospensione.
Un sovradosaggio può aver luogo, ad esempio, come risultato di una fuoriuscita accidentale del contenuto dal catetere durante un controllo della sua pervietà o del suo posizionamento. Altre possibili cause di sovradosaggio sono errori nella programmazione, incremento estremamente rapido del dosaggio, somministrazione concomitante di baclofene per via orale o malfunzionamento della pompa.
In un caso, un paziente adulto ha presentato segni di grave sovradosaggio (coma) dopo l’iniezione di una singola dose di 25 mcg di baclofene (Baclofene SUN). Di contro, in casi isolati sono stati richiesti e tollerati dosaggi giornalieri di 4000 mcg (studi tedeschi). La dose letale minima riportata in studi tedeschi è di 4000 mcg , e la dose massima registrata per pazienti sopravissuti senza conseguenze è di 20000 mcg di baclofene (Baclofene SUN).
Sintomi di avvelenamento
Aumentata ipotensione muscolare, capogiri, sedazione, convulsioni, perdita di coscienza, ipersecrezione salivare, nausea e vomito.
Depressione respiratoria, apnea e coma possono comparire nei casi di sovradosaggio massiccio acuto.
Trattamento del sovradosaggio
Non è noto nessun antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da Baclofene SUN. In generale, ricorrere alle seguenti misure:
• rimuovere il più rapidamente possibile la rimanente soluzione di baclofene dalla pompa.
• intubare i pazienti con depressione respiratoria fino all’eliminazione del baclofene.
Alcune osservazioni indicano che la fisostigmina somministrata per via endovenosa può contrastare gli effetti sul sistema nervoso centrale, soprattutto la sonnolenza e la depressione respiratoria.
Negli adulti è possibile tentare la somministrazione di una dose totale di 1-2 mg di fisostigmina endovena in 5-10 minuti. Durante questo tempo, i pazienti devono essere strettamente monitorati, soprattutto per segni di induzione di convulsioni, bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca. Se la terapia si dimostra efficace, ripetere la somministrazione di 1 mg di fisostigmina a intervalli di 30-60 minuti, al fine di mantenere la respirazione e lo stato di coscienza.
Nei bambini, è possibile somministrare una dose di 0.02 mg di fisostigmina endovena per kg di peso corporeo ad una velocità non superiore ai 0.5 mg/minuto. Ripetere questa dose a intervalli di 5-10 minuti fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico. La dose massima non deve superare i 2 mg.
Fisostigmina da sola può non essere sufficiente nel trattamento del sovradosaggio; in questi casi, il paziente deve essere sottoposto a ventilazione artificiale.
Se la puntura lombare non è controindicata, estrarre 30-40 ml di FCS nella fase iniziale dell’avvelenamento, al fine di abbassare la concentrazione di baclofene nel FCS.
Sostegno della funzione cardiovascolare. In caso di spasmi, somministrare con cautela diazepam per via endovenosa.
Categoria farmacoterapeutica: rilassanti muscolari, altri agenti ad effetto centrale; codice ATC: M03BX01
Baclofene è un derivato p-clorofenile dell’acido gamma-aminobutirico (GABA) che è ubiquitario nel sistema nervoso centrale e che è il più importante trasmettitore inibitorio nel SNC. L’esatto meccanismo d’azione di baclofene non è tuttora completamente chiaro. Esso stimola i recettori GABAB localizzati in posizione pre- e postsinaptica. La sua azione si basa su un incremento dell’inibizione presinaptica iniziando principalmente nel midollo spinale, che induce un’attenuazione della trasmissione dello stimolo. Ciò provoca una riduzione del tono muscolare spastico e dei riflessi patologici di massa nella spasticità. Essendo un rilassante muscolare ad effetto centrale, baclofene non influisce sulla trasmissione dello stimolo neuromuscolare.
Nell’uomo e nell’animale, baclofene può causare una soppressione generale del sistema nervoso centrale, provocando sedazione e sonnolenza nonché soppressione della funzione respiratoria e cardiovascolare.
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La disponibilità sistemica di baclofene dopo somministrazione intratecale (Baclofene SUN) è notevolmente inferiore rispetto alla disponibilità sistemica dopo somministrazione orale (baclofene compresse).
Se si considerano i dati di farmacocinetica relativi a Baclofene SUN, è necessario tener presente gli effetti della lenta circolazione del FCS.
Assorbimento
L’infusione diretta nello spazio spinale subaracnoideo elude i processi di assorbimento e permette l’accesso ai siti recettoriali nel corno posteriore del midollo spinale.
Il rilascio diretto di baclofene nello spazio cerebrospinale permette un efficace trattamento della spasticità con dosi almeno 100 volte inferiori a quelle della terapia orale (baclofene compresse).
Distribuzione
Dopo l’iniezione/rapida infusione di un singolo bolo per via intratecale, il volume di distribuzione calcolato dalla concentrazione presente nel FCS è compreso tra 22 e 157 ml. La media di circa 75 ml corrisponde circa al volume del FCS dell’uomo ed indica che è in questo volume che baclofene è principalmente distribuito. Con l’infusione intratecale continua di dosi giornaliere comprese tra 50 e 1200 mcg , si raggiungono entro 1 o 2 giorni delle concentrazioni steady state di baclofene nel FCS della regione lombare incluse tra 130 e 1240 nanogrammi/ml. Allo steady state con infusione intratecale continua di dosi giornaliere comprese tra 95 e 190 mcg , si osserva un gradiente medio di concentrazione di baclofene da lombare a cisternale di 4:1 (range 8.7:1-1.8:1). Ciò è indipendente dalla posizione del corpo del paziente. Tutti e tre i dosaggi della soluzione di baclofene (densità: 1.003 ± 0.001 g/cm³ a 23°C) sono praticamente isobarici al FCS umano (densità: 1.006-1.008 g/cm³). Le concentrazioni plasmatiche di baclofene per infusione intratecale alle dosi cliniche utilizzate sono inferiori a 5 nanogrammi/ml (≤ 10 nanogrammi/ml nei bambini) e quindi inferiori ai limiti di quantificazione analitica. Da ciò si può concludere che baclofene attraversa la barriera emato-encefalica solo minimamente e diviene disponibile a livello sistemico solo in quantità molto piccole.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dal FCS dopo somministrazione di una singola iniezione/infusione rapida in bolo intratecale di 50 - 135 mcg di baclofene è inclusa tra 1 e 5 ore. Sia dopo l’iniezione di un bolo singolo che dopo l’infusione continua nello spazio spinale subaracnoideo mediante una pompa impiantata, la clearance media dal FCS è circa 30 ml/ora (corrispondente alla velocità del turnover fisiologico del FCS). Quindi la quantità di baclofene infusa nelle 24 ore viene eliminata quasi completamente con il FCS in circa lo stesso tempo. Il baclofene sistemico viene eliminato quasi completamente per via renale in forma inalterata. Un metabolita (acido beta-(p-clorofenil)-gamma-idrossibutirrico) che si forma in piccole quantità nel fegato per desaminazione ossidativa è inattivo. Studi suggeriscono che baclofene non viene metabolizzato nel FCS. Altre vie di eliminazione non sono ritenute significative in base alle informazioni al momento disponibili.
Esperimenti sugli animali evidenziano che il principio attivo si accumula nel FCS dopo somministrazione di alte dosi di farmaco. Non è stata studiata la misura in cui questa osservazione sia rilevante per l’uomo e quali siano le conseguenze attese.
Esami istologici effettuati negli studi sull’infusione intratecale continua di baclofene nei ratti (2-4 settimane) e nei cani (2-4 mesi) non hanno rivelato alcun segno di reazione o infiammazione locale dovute a baclofene. Le reazioni sono state attribuite all’irritazione dovuta al catetere d’infusione.
Baclofene non si è dimostrato mutagenico in studi in vivo e in vitro.
Uno studio della durata di 2 anni condotto su ratti sottoposti a somministrazione orale di baclofene ha dimostrato che il prodotto non è cancerogeno. Un aumento dose-dipendente dell’incidenza della formazione di cisti ovariche ed un meno pronunciato aumento dell’incidenza di allargamento e/o emorragia delle ghiandole surrenali sono stati osservati in ratti femmina trattate per due anni con baclofene. Questi risultati suggeriscono un effetto endocrino di baclofene, che potrebbe originare da un suo effetto sugli ormoni ipotalamici. Questi effetti si evidenziano nei test sugli animali (e presumibilmente anche nell’uomo) probabilmente solo in relazione con alterazioni ormonali correlate all’età.
Dopo la somministrazione di una dose equivalente a circa 13 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo, i feti dei ratti hanno mostrato una maggior incidenza di onfalocele. Questa malformazione non è stata osservata nei topi e nei conigli.
Baclofene non ha alcun effetto sulla fertilità nei ratti femmina. Non sono stati studiati i possibili effetti sulla fertilità nei ratti maschi.
Cloruro di sodio.
Acqua per preparazioni iniettabili.
Non mescolare le soluzioni per infusione Baclofene SUN con altre soluzioni per infusione o iniettabili, fatta eccezione di quelle menzionate al paragrafo 6.6.
Periodo di validità per i contenitori chiusi
Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione: 2 anni
Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.
Periodo di validità dopo diluizione
La stabilità chimica e fisica del prodotto in uso sono state dimostrate per 2 mesi a 37°C.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Baclofene SUN 10 mg/5 ml soluzione per infusione
Fiala trasparente, incolore, in vetro di tipo I (Ph. Eur.) contenente 5 ml di soluzione per infusione.
Confezioni da 1 o 5 fiale.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Eventuali quantitativi non utilizzati devono essere distrutti.
Se necessario, Baclofene SUN 10 mg/20 ml e 10 mg/5 ml soluzione per infusione possono essere diluiti in condizioni di asepsi esclusivamente con soluzioni iniettabili sterili di sodio cloruro (0,9% p/v = 9 mg/ml) prive di conservanti.
SUN Pharmaceutical Industries Europe B. V.
Polaris avenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
AIC n. 039787054/M - 10 mg/5 ml soluzione per infusione, 1 fiala
AIC n. 039787066/M - 10 mg/5 ml soluzione per infusione, 5 fiale
Data della prima autorizzazione: 22/10/2010
22/10/2010