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BELARA
Una compressa rivestita con film contiene: clormadinone acetato 2 mg, etinilestradiolo 0,030 mg
Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film rotonde, leggermente rosate.
Contraccezione ormonale.
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Somministrazione delle compresse :
Ciascuna compressa deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora (preferibilmente alla sera) per 21 giorni consecutivi. La somministrazione deve essere sospesa per i successivi 7 giorni; una emorragia simil mestruale dovrebbe iniziare da due a quattro giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa. La somministrazione deve riprendere dopo i 7 giorni di sospensione, utilizzando un nuovo blister di BELARA, sia che l’emorragia sia terminata o continui ancora.
Le compresse devono essere tolte dal blister e deglutite intere, se necessario con poca acqua, scegliendo quella contrassegnata dal corrispondente giorno della settimana. Le compresse vanno assunte giornalmente secondo la direzione della freccia.
Inizio della terapia :
Quando non sia stato assunto un altro contraccettivo ormonale (durante l’ultimo ciclo mestruale).
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno della mestruazione. Se la prima compressa è assunta il primo giorno della mestruazione, l’efficacia della contraccezione inizia a partire dal primo giorno di terapia e continua anche durante i 7 giorni di sospensione.
La prima compressa può anche essere assunta dal 2° al 5° giorno del periodo mestruale sia che l’emorragia sia terminata o no. In questo caso occorrerà prendere ulteriori misure contraccettive per i primi 7 giorni di somministrazione.
Se le mestruazioni sono iniziate da più di 5 giorni, occorre attendere il successivo periodo mestruale per iniziare la terapia con BELARA.
Passaggio a BELARA da un altro contraccettivo ormonale:
Passaggio da un contraccettivo ormonale a 22 giorni o a 21 giorni: tutte le compresse del precedente contraccettivo devono essere assunte come di consueto. La prima compressa di BELARA deve essere assunta il giorno successivo. In questo caso non c’è intervallo fra i due trattamenti e non si deve attendere il successivo periodo mestruale per iniziare la terapia con BELARA. Non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva.
Passaggio da un contraccettivo ormonale in confezione da 28 compresse: BELARA deve essere iniziato dopo aver terminato l’ultima compressa “attiva” della confezione (cioè dopo aver assunto la 21° o 22° compressa). La prima compressa di BELARA deve essere assunta il giorno successivo. Non deve esserci intervallo tra i due trattamenti e non si deve attendere il successivo periodo mestruale per iniziare la terapia con BELARA. Non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva.
Passaggio da un contraccettivo solo progestinico (mini pillola): la prima compressa di BELARA deve essere assunta il giorno dopo la sospensione del contraccettivo progestinico. Nei primi sette giorni devono essere utilizzate altre misure contraccettive.
Passaggio da un contraccettivo ormonale iniettabile o ad impianto: si può iniziare con BELARA il giorno della rimozione dell’impianto od il giorno in cui era prevista l’iniezione successiva. Devono essere prese ulteriori misure contraccettive per i primi 7 giorni.
Dopo un raschiamento o un aborto nel primo trimestre:
Dopo raschiamento o aborto nel primo trimestre la somministrazione di BELARA può essere iniziata subito. Non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva.
Dopo il parto o dopo raschiamento o aborto nel secondo trimestre:
Dopo il parto, la somministrazione a madri che non allattano può essere iniziata dopo 21-28 giorni dal parto; in questo caso non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva.
Se la somministrazione inizia dopo oltre 28 giorni dal parto, sono necessarie ulteriori misure contraccettive per i primi 7 giorni di trattamento con BELARA. Se la paziente ha avuto nel frattempo un rapporto, occorre escludere una possibile gravidanza prima di iniziare la terapia o attendere il successivo periodo mestruale.
Allattamento (vedi 4.6)
BELARA non deve essere impiegato nelle donne che allattano.
Dopo l’interruzione di BELARA
Dopo aver interrotto la terapia con BELARA, il primo ciclo mestruale potrebbe ritardare di circa 1 settimana.
Assunzione non corretta :
Se si è dimenticato di assumere una compressa, ma la si assume comunque entro 12 ore, non sono necessarie ulteriori misure contraccettive.
Le successive compresse vanno assunte come di norma.
Se sono passate più di 12 ore dalla dimenticanza, l’effetto contraccettivo è ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente. Le compresse successive devono essere assunte all’ora usuale. Inoltre devono essere prese ulteriori misure contraccettive meccaniche, ad esempio i preservativi, per i successivi 7 giorni. Se questi 7 giorni vanno oltre la fine della confezione in uso, la confezione successiva di BELARA deve essere iniziata subito dopo aver terminato la precedente, cioè senza interruzione alcuna (regola dei 7 giorni). Il flusso mestruale probabilmente non si verificherà se non al termine della seconda confezione. Comunque, una emorragia intermestruale o uno “spotting” potrebbe verificarsi durante l’assunzione delle compresse. Se il flusso manca al termine dell’assunzione della seconda confezione deve essere eseguito un test di gravidanza.
Istruzioni in caso di vomito :
Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dopo l’assunzione della compressa o se compare severa diarrea, l’assorbimento può essere incompleto e non è assicurata un’adeguata contraccezione. In tal caso devono essere seguite le istruzioni sopra indicate nel paragrafo “Assunzione non corretta”.
L’assunzione di BELARA deve essere continuata. Tuttavia devono essere prese ulteriori misure contraccetive meccaniche per il resto del ciclo.
I contraccettivi orali combinati non devono essere utilizzati nelle condizioni sotto elencate. Inoltre l’uso di BELARA deve essere interrotto immediatamente in caso sopraggiunga una di queste situazioni:
trombosi venosa o arteriosa pregressa o in corso, (per esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, ictus);
prodromi o primi segni di trombosi, tromboflebiti o sintomi embolici, per esempio attacco ischemico transitorio, angina pectoris;
interventi chirurgici programmati (almeno 4 settimane prima dell’intervento) e per i periodi di immobilità, ad esempio dopo incidenti (es. apparecchi gessati dopo un incidente);
diabete mellito con sofferenza vascolare;
diabete non controllato;
ipertensione non controllata o aumento significativo della pressione arteriosa (valori costantemente superiori a 140/90 mm Hg);
epatite, ittero, alterata funzionalità epatica fino a quando i valori di funzionalità epatica sono tornati normali;
prurito generalizzato, colestasi, specialmente durante una precedente gravidanza o terapia estrogenica;
sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, disturbi del flusso biliare;
anamnesi di tumore epatico pregresso o in atto;
dolore epigastrico grave, ingrossamento del fegato o sintomi di emorragia intraddominale (vedi sezione 4.8);
inizio o ricaduta di porfiria (tutte e 3 le forme, in particolare la porfiria acquisita);
presenza o anamnesi di tumori maligni ormono-sensibili per es. della mammella o dell’utero;
gravi alterazioni del metabolismo lipidico;
pancreatite o anamnesi di pancreatite se associata con ipertrigliceridemia grave;
comparsa di emicrania o di attacchi più frequenti di cefalea di inusuale intensità;
anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali (emicrania accompagnata);
disturbi sensoriali ad insorgenza acuta, es. disturbi della vista o dell’udito;
disturbi motori (in particolare paresi);
aumento di frequenza di crisi epilettiche;
depressione di grado severo;
otosclerosi aggravatasi durante precedenti gravidanze;
amenorrea da causa non accertata,
iperplasia endometriale;
sanguinamentogenitale da causa non accertata;
ipersensibilità al clormadinone acetato, all’etinilestradiolo o agli eccipienti;
La presenza di un fattore di rischio grave o di fattori di rischio multipli per trombosi venosa o arteriosa possono costituire controindicazione (vedi sezione 4.4).
Avvertenze :
Il fumo aumenta il rischio di severi effetti collaterali cardiovascolari se associato all’impiego dei contraccettivi orali combinati (COC). Il rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette ed è molto pronunciato nelle donne oltre i 35 anni di età. Le pazienti fumatrici oltre i 35 anni di età devono adottare altri metodi contraccettivi.
La somministrazione di COC comporta un rischio aumentato di malattie severe, quali infarto miocardico, tromboembolia, ictus o tumori epatici.
Altri fattori di rischio come l’ipertensione, l’iperlipidemia, l’obesità e il diabete aumentano distintamente il rischio di morbilità e di mortalità.
In presenza di una delle condizioni o fattori di rischio di seguito indicati, il beneficio legato alla somministrazione di BELARA deve essere valutato in rapporto ai rischi e discusso con la paziente prima di iniziare la terapia. Se durante il trattamento si osserva peggioramento di una di queste forme morbose o dei fattori di rischio, la paziente deve contattare il medico. Il medico dovrà poi decidere se il trattamento debba essere sospeso.
Tromboembolia e altri disturbi vascolari:
I risultati di studi epidemiologici indicano una correlazione fra l’uso dei contraccettivi orali e l’aumento del rischio di trombosi e tromboembolia venosa e arteriosa come infarto del miocardio, ictus cerebrale, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Questi eventi sono rari.
L’uso di contraccettivi orali combinati (COC) comporta un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV) rispetto a chi non li usa. Il rischio di TEV è maggiore durante il primo anno di utilizzo di un contraccettivo orale combinato. Questo aumento del rischio di TEV è minore di quello associato alla gravidanza che è stimato in 60 casi ogni 100.000 gravidanze. L’esito di TEV è fatale nel 1-2% dei casi.
Non è noto se BELARA incida sulla comparsa di questi eventi, al confronto con altri COC.
Il rischio tromboembolico venoso è aumentato dai fattori seguenti:
età;
anamnesi familiare positiva (es. trombosi venosa o arteriosa in fratelli, o genitori in età relativamente giovane). Se si sospetta una predisposizione ereditaria è preferibile richiedere una visita specialistica prima di decidere l’uso di COC;
immobilizzazione protratta (vedi sezione 4.3);
obesità (indice di massa corporea > a 30 Kg/m² ).
Il rischio di tromboembolia arteriosa aumenta con:
età;
fumo;
dislipoproteinemia;
obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m² );
ipertensione;
disfunzione delle valvole cardiache;
fibrillazione atriale;
anamnesi familiare positiva per tromboembolia arteriosa in fratelli o genitori in età relativamente giovane. Se si sospetta predisposizione ereditaria è preferibile richiedere una visita specialistica prima di decidere l’impiego di COC.
Altre condizioni mediche correlate alla circolazione sanguigna sono: diabete mellito, LES, sindrome uremica emolitica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn, colite ulcerosa), anemia a cellule falciformi.
In considerazione del rapporto beneficio/rischio si deve tener presente che un adeguato trattamento delle malattie sopra indicate può ridurre il rischio di trombosi.
Fattori biochimici, che indichino una predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, sono: resistenza alla APC (proteina C attivata), iperomocistinemia, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, anticorpi anti-fosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulanti).
Bisogna tenere in considerazione l’aumentato rischio tromboembolico durante il puerperio.
Non esiste un’opinione condivisa sulla possibile relazione fra tromboflebiti superficiali e/o vene varicose e l’etiologia del tromboembolismo venoso.
Sintomi di una trombosi venosa o arteriosa potrebbero essere:
dolore e /o gonfiore ad un gamba;
improvviso e forte dolore toracico con o senza irradiazione al braccio sinistro;
improvvisa dispnea, improvviso attacco di tosse da causa non nota;
inattesa intensa e persistente cefalea;
improvvisa perdita parziale o totale della vista, diplopia, disartria o afasia;
vertigini, perdita di conoscenza che in taluni casi può includere un attacco di epilessia focale;
improvvisa debolezza o intorpidimento di un lato del corpo o di parte di esso;
disturbi motori;
dolore addominale acuto.
Le donne che assumono COC devono essere informate che devono consultare il loro medico nell’evenienza di possibili sintomi di trombosi. BELARA deve essere sospeso in caso di sospetto o di conferma di trombosi.
L’aumento della frequenza e dell’intensità di attacchi di emicrania durante l’assunzione di BELARA (che può essere segno prodromico di accidente cerebrovascolare) può essere motivo di sospensione immediata dell’uso di COC.
Tumori:
Studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore della cervice in relazione all’uso prolungato di contraccettivi orali in pazienti con infezioni da papilloma virus umano, ma è discusso il ruolo di altri fattori in tale evenienza, (ad es. il numero di partners o l’uso di contraccettivi meccanici) (vedi anche “Controlli medici”).
Una metanalisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che, con l’uso di contraccettivi orali, esiste un lieve incremento del rischio di tumore mammario (RR= 1.24). L’aumento del rischio è transitorio e decresce gradualmente entro 10 anni dopo la sospensione del trattamento. Questi studi non danno indicazione delle cause. Il maggior rischio osservato può essere attribuito alla diagnosi precoce di tumore mammario nelle pazienti che assumono COC, agli effetti biologici dei COC, o ad entrambi i fattori.
In rari casi, nelle pazienti che assumono contraccettivi orali, sono stati riscontrati tumori epatici benigni ed, in casi ancora più rari, tumori maligni. In casi isolati questi tumori hanno causato gravi emorragie intra-addominali. In caso di intenso dolore addominale che non regredisce spontaneamente, di epatomegalia o di segni di emorragia intra-addominale la possibilità di tumore epatico deve essere presa in considerazione e BELARA deve essere sospeso.
Altre condizioni:
Sono stati osservati modesti aumenti della pressione arteriosa in molte pazienti che assumono contraccettivi orali ma gli incrementi clinicamente significativi sono rari. La correlazione fra uso di contraccettivi orali ed ipertensione clinicamente manifesta non è stata finora confermata. Se in corso di trattamento con BELARA l’incremento della pressione arteriosa fosse clinicamente rilevante, il medico dovrà sospendere BELARA ed instaurare una terapia anti-ipertensiva. La terapia con BELARA potrà essere ripresa dopo che la terapia anti-ipertensiva ha riportato i valori pressori nella norma.
Nelle pazienti con anamnesi di herpes gestazionale può esservi recidiva durante assunzione di COC. Nelle pazienti con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di ipertrigliceridemia aumenta il rischio di pancreatite in trattamento con COC. Disturbi epatici acuti o cronici possono richiedere l’interruzione del trattamento con COC fino a quando i valori di funzionalità epatica non si siano normalizzati. Recidive di ittero colestatico che si sia manifestato precedentemente in gravidanza o con uso di ormoni sessuali, richiedono l’interruzione del trattamento con COC.
I contraccettivi orali possono modificare la resistenza periferica all’insulina o la tolleranza al glucosio. Pertanto, le pazienti diabetiche che utilizzano contraccettivi orali devono essere monitorate attentamente.
In rari casi può comparire cloasma, in particolare nelle donne con storia di cloasma gravidico. Le pazienti con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole ed ai raggi ultravioletti durante l’uso di contraccettivi orali.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Precauzioni :
La somministrazione di estrogeni o COC può avere effetti negativi su alcune condizioni o patologie.
Un’attenta osservazione medica è necessaria in questi casi:
epilessia;
sclerosi multipla;
tetania;
emicrania (vedi sezione 4.3);
asma;
insufficienza cardiaca o renale;
chorea minor;
diabete mellito (vedi sezione 4.3);
malattie del fegato (vedi sezione 4.3);
alterazioni del metabolismo lipidico (vedi sezione 4.3);
malattie auto immuni (incluso il lupus eritematoso sistemico);
obesità;
ipertensione (vedi sezione 4.3);
endometriosi;
varici;
flebiti (vedi sezione 4.3);
disturbi dell’emocoagulazione (vedi sezione 4.3);
mastopatia;
miomi uterini;
herpes gestazionale;
depressione (vedi sezione 4.3);
malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa, vedi sezione 4.3).
Controlli medici :
Prima di prescrivere contraccettivi orali, deve essere effettuata una completa anamnesi personale e familiare, prendendo in considerazione le controindicazioni (vedi sezione 4.3) ed i fattori di rischio (vedi sezione 4.4) e deve essere effettuata una visita medica. Il controllo deve essere ripetuto almeno 1 volta l’anno durante l’uso di BELARA. É anche importante un controllo periodico dello stato generale di salute in quanto alcune controindicazioni (es. attacchi ischemici transitori) o alcuni fattori di rischio (es. anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa) possono comparire per la prima volta nel corso della terapia con contraccettivi orali. La visita deve includere il controllo della pressione arteriosa, l’esame delle mammelle, dell’addome, la visita ginecologica, uno striscio vaginale, nonché appropriati test di laboratorio. Le pazienti devono essere informate che i contraccettivi orali, BELARA incluso, non proteggono dall’infezione HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Riduzione dell’efficacia :
La dimenticanza di una compressa (vedi “Assunzione non corretta”), il vomito o malattie intestinali che comportano diarrea, la somministrazione prolungata di alcuni farmaci (vedi sezione 4.5) o, raramente, disturbi metabolici possono ridurre l’efficacia contraccettiva.
Alterazioni del ciclo :
Spotting o emorragie intermestruali:
Tutti i contraccettivi orali possono causare perdite ematiche irregolari (spotting o emorragie intermestruali), in particolare durante i primi mesi d’uso. Pertanto una valutazione medica dell’irregolarità del ciclo deve essere fatta dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli. Se durante la somministrazione di BELARA le emorragie intermestruali persistono o si verificano dopo precedenti cicli regolari, deve essere effettuato un controllo medico per escludere una gravidanza o una malattia organica. Dopo l’esclusione di gravidanza o di malattia organica la somministrazione di BELARA può essere continuata o si può passare all’impiego di altro prodotto. L’emorragia intermestruale può essere indice di un’insufficiente efficacia contraccettiva (vedi. “Assunzione non corretta”, “Istruzioni in caso di vomito” e sezione 4.5).
Assenza di flusso mestruale:
Dopo 21 giorni di assunzione, normalmente si ha un’emorragia da sospensione. Occasionalmente, particolarmente nei primi mesi di terapia, il flusso può non verificarsi; questo fenomeno non deve essere interpretato come ridotta efficacia contraccettiva. Se il flusso non si verifica dopo un ciclo in cui non è stata dimenticata alcuna compressa, non è stato prolungato l’intervallo di 7 giorni, non sono stati assunti altri farmaci e non si sono verificati episodi di vomito o diarrea, non è probabile un concepimento e BELARA può essere continuato. Se BELARA non è stato assunto secondo le istruzioni prima della mancata emorragia da sospensione o se l’emorragia da sospensione non si verifica per due cicli consecutivi si deve escludere una gravidanza prima di continuare la somministrazione. Prodotti fitoterapici contenenti Iperico (Hypericum perforatum) non devono essere usati in concomitanza della terapia con BELARA (vedi sezione 4.5).
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L’interazione dell’etinilestradiolo, il componente estrogeno di BELARA, con altri farmaci può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche dell’etinilestradiolo. Se è necessaria una terapia a lungo termine con queste sostanze attive, devono essere usati metodi contraccettivi non ormonali. Ridotte concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo possono aumentare le emorragie intermestruali e i disturbi del ciclo e ridurre l’efficacia contraccettiva di BELARA; elevati livelli plasmatici di etinilestradiolo possono aumentare l’incidenza e la gravità degli effetti collaterali.
I seguenti prodotti medicinali o sostanze attive possono ridurre la concentrazione plasmatica dell’etinilestradiolo:
tutti i farmaci che aumentano la motilità gastrointestinale (ad es. metoclopramide) o riducono l’assorbimento (ad es. carbone attivato);
sostanze attive che inducono enzimi microsomiali epatici, come rifampicina, rifabutina, barbiturici, antiepilettici (come carbamazepina, fenitoina e topiramato), griseofulvina, barbexaclone, primidone, modafinil, alcuni inibitori della proteasi (ad es. ritonavir) e Hypericum perforatum (vedi sezione 4.4);
alcuni antibiotici (ad es. ampicillina, tetraciclina) in alcune pazienti, probabilmente a causa della riduzione del circolo enteropatico da parte degli estrogeni.
Nel caso di concomitante trattamento con questi farmaci o sostanze attive e BELARA devono essere usati addizionali metodi contraccettivi meccanici durante il periodo di trattamento e i sette giorni successivi. Con sostanze attive che riducono la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo per induzione degli enzimi microsomiali epatici, addizionali metodi contraccettivi meccanici devono essere usati fino a 28 giorni dopo il termine del trattamento.
I seguenti prodotti medicinali o sostanze attive possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo:
sostanze attive che inibiscono la solfatazione di etinilestradiolo nella parete intestinale (ad es. l’acido ascorbico o il paracetamolo);
atorvastatina(aumenta la AUC dell’etinilestradiolo del 20%);
sostanze attive che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici, come imidazolo, antimicotici (ad es. fuconazolo), indinavir o troleandomicina.
L’etinilestradiolo può modificare il metabolismo di altre sostanze attive:
inibendo gli enzimi microsomiali epatici ed elevando di conseguenza la concentrazione plasmatica di sostanze attive come il diazepam (ed altre benzodiazepine metabolizzate per idrossilazione), la ciclosporina, la teofillina ed il prednisolone;
inducendo la glicuroconiugazione epatica e riducendo di conseguenza la concentrazione plasmatica di clofibrato, paracetamolo, morfina e lorazepam.
Il fabbisogno di insulina o di antidiabetici orali può modificarsi in conseguenza dell’effetto sulla tolleranza al glucosio (vedi sezione 4.4).
Questo può verificarsi anche per medicamenti assunti di recente.
Il RCP del farmaco prescritto deve essere letto attentamente per una possibile interazione con BELARA.
Test di laboratorio:
Durante la somministrazione di COC i risultati di alcuni test di laboratorio possono risultare alterati, inclusi i test di funzionalità epatica, surrenalica e tiroidea, i livelli plasmatici di proteine vettrici (ad es. SHBG, lipoproteine) ed i parametri del metabolismo di carboidrati, della emocoagulazione e della fibrinolisi. La natura e l’entità di queste modificazioni sono in parte dipendenti dalla natura e dalla dose dell’ormone impiegato.
BELARA non èindicato durante la gravidanza. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare la somministrazione del medicinale. Se durante la terapia con BELARA dovesse verificarsi l’inizio di una gravidanza, il farmaco va interrotto immediatamente. La maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi hanno escluso evidenze cliniche di effetti teratogeni o fetotossici quando gli estrogeni, in combinazione con altri progestinici sono stati accidentalmente assunti in gravidanza in dosaggi simili a quelli contenuti in BELARA. Anche se gli studi sugli animali hanno mostrato evidenze di tossicità sulla riproduzione (vedi sezione 5.3), i dati clinici su oltre 330 gravidanze umane esposte al clormadinone acetato, non hanno evidenziato effetti embriotossici.
L’allattamento può essere influenzato dagli estrogeni in quanto questi possono modificare la quantità e la composizione del latte materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno ed influire sul bambino. Pertanto BELARA non deve essere assunto durante l’allattamento.
I contraccettivi ormonali non hanno dimostrato di influenzare negativamente la capacità di guidare o di operare su macchinari.
Studi clinici con BELARA hanno dimostrato che i più frequenti effetti collaterali (> 20%) sono perdite di sangue intermestruali (emorragia intermestruale e spotting), cefalea e tensione mammaria.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati dopo somministrazione di BELARA in uno studio clinico comprendente 1629 donne.
La loro frequenza viene definita così:
molto comuni ≥ 1/10
comuni: ≥1/100, < 1/10
non comuni: ≥ 1/1000, < 1/100
rari: ≥1/10000, < 1/1000
molto rari: < 1/10000
Disturbi psichiatrici:
Comuni: stato depressivo, irritabilità, nervosismo.
Alterazioni del sistema nervoso:
Comuni: vertigini, emicrania (e/o peggioramento dell’emicrania).
Disturbi oculari:
Comuni: disturbi visivi.
Rari: congiuntivite, fastidio nell’uso delle lenti a contatto.
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare:
Rari: improvvisa perdita dell’udito, tinnito.
Alterazioni del sistema vascolare:
Rari: ipertensione, ipotensione, collasso cardiocircolatorio, varici.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
Molto comuni: nausea.
Comuni: vomito.
Non comuni: dolore addominale, gonfiore addominale, diarrea.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: acne
Non comuni: anomalie della pigmentazione, cloasma, perdita dei capelli, secchezza della cute.
Rari: orticaria, reazioni allergiche, eczema, eritema, prurito, peggioramento della psoriasi, irsutismo.
Molto rari: eritema nodoso.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo:
Non comuni: lombalgia, disturbi muscolari.
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella:
Molto comuni: perdite vaginali, dismenorrea, amenorrea.
Comuni: dolore pelvico.
Non comuni: galattorrea, mastopatia fibrocistica, candidosi genitale, cisti ovarica.
Rari: ingrossamento del seno, vulvovaginite, menorragia, sindrome premestruale.
Disordini generali:
Comuni: stanchezza, pesantezze delle gambe, ritenzione idrica, aumento del peso.
Non comuni: ridotta libido, sudorazione.
Rari: aumento dell’appetito.
Esami di controllo:
Comuni: aumento della pressione sanguigna.
Non comuni: alterazioni dei lipidi ematici, inclusa ipertrigliceridemia.
I seguenti effetti collaterali sono inoltre stati osservati durante la somministrazione di contraccettivi orali combinati:
la somministrazione di contraccettivi orali combinati si associa, come noto, ad un aumentato rischio di trombo-embolia venosa ed arteriosa (trombosi venosa, embolia polmonare, ictus, infarto miocardico). Tale rischio può essere aggravato da altri fattori associati (vedi sezione 4.4);
un aumentato rischio di patologia delle vie biliari è stato riportato in alcuni studi sulla somministrazione a lungo termine di COC. La possibilità di formazione di calcoli biliari durante il trattamento con prodotti contenenti estrogeni è controversa;
in rari casi sono stati osservati tumori epatici benigni, e più raramente maligni, dopo somministrazione di contraccettivi ormonali, in casi isolati tali tumori hanno causato una grave emorragia intra-addominale potenzialmente fatale (vedi sezione 4.4);
peggioramento di malattia infiammatoria cronica intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa, vedi anche sezione 4.4).
Per altri effetti collaterali gravi, quali il carcinoma della cervice o della mammella, vedi sezione 4.4.
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Non si hanno informazioni su gravi effetti tossici in caso di sovradosaggio. Si potrebbero verificare i seguenti sintomi: nausea, vomito e, soprattutto nella prima adolescenza, un modesto sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti; il trattamento è sintomatico. In casi rari potrebbe essere necessario il controllo del bilancio idro-elettrolitico e della funzionalità epatica.
Gruppo farmacoterapeutico: contraccettivi ormonali sistemici, preparazioni monofasiche con < 50 mcg di estrogeno. Codice ATC: G03AA.
Con l’uso continuato di BELARA per 21 giorni, si ha l’inibizione della secrezione ipofisaria di FSH e LH e quindi la soppressione dell’ovulazione. L’endometrio prolifera con successiva trasformazione secretoria. Viene modificata la consistenza del muco cervicale. Ciò previene la migrazione spermatica attraverso il canale cervicale e modifica la motilità dello sperma.
Il più basso dosaggio giornaliero di clormadinone acetato per la completa inibizione della ovulazione è 1,7 mg. La dose complessiva per la completa trasformazione endometriale è di 25 mg per ciclo.
Clormadinoneacetato è un progestinico anti-androgeno. Il suo effetto è basato sulla sua capacità di spiazzare gli ormoni androgeni dai loro recettori.
Efficacia clinica:
Negli studi clinici in cui è stata studiata la somministrazione di BELARA fino a 2 anni di terapia in 1655 donne, comprendendo più di 22.000 cicli mestruali, si sono verificate 12 gravidanze. In 7 donne nel periodo del concepimento si sono verificati errori di assunzione, insorgenza di malattie che hanno causato nausea o vomito, somministrazione contemporanea di farmaci noti per ridurre l’efficacia contraccettiva degli anticoncezionali ormonali.
| Indice di Pearl | N. di gravidanze | Indice di Pearl | Intervallo di confidenza 95% |
| pratico | 12 | 0,698 | [0.389; 1.183] |
| teorico | 5 | 0,291 | [0.115; 0.650] |
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Clormadinone acetato (CMA) :
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale CMA viene assorbito rapidamente e quasi completamente. La biodisponibilità sistemica di CMA è alta dato che non è soggetto a metabolismo di primo passaggio epatico. I livelli di picco plasmatico si raggiungono dopo 1-2 ore.
Distribuzione:
La frazione di CMA legata alle proteine plasmatiche, albumina principalmente, è superiore al 95%. Comunque, CMA non ha affinità di legame per SHBG o CBG. Nell’organismo CMA si deposita principalmente nel tessuto adiposo.
Metabolismo:
Diversi processi di riduzione e ossidazione e la coniugazione a glucoronide e solfato determinano una serie di metaboliti. I principali metaboliti nel plasma umano sono 3α e 3β-idrossi-CMA, la cui emivita non differisce essenzialmente da quella di CMA non metabolizzato. I metaboliti 3α-idrossidi mostrano di possedere un’attività antiandrogena simile a quella di CMA. Nelle urine i metaboliti di CMA sono prevalentemente coniugati. Dopo la scissione enzimatica, il principale metabolita risulta essere il 2α-idrossi-CMA oltre ai 3-idrossi metaboliti e diidrossi metaboliti.
Eliminazione:
CMA viene eliminato dal plasma con una emivita di circa 34 ore dopo dose singola e di circa 36-39 ore dopo dosi ripetute. CMA ed i suoi metaboliti, dopo somministrazione orale, vengono escreti sia per via renale che fecale in analoga percentuale.
Etinilestradiolo (EE) :
Assorbimento:
EE viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale; il picco plasmatico medio si raggiunge in circa 1.5 ore. A causa della coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta è di circa il 40% e soggetta a considerevoli variazioni interindividuali (20-65%).
Distribuzione:
La concentrazione plasmatica di EE riportata in letteratura è caratterizzata da una marcata variabilità. Circa il 98% di EE si lega alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina.
Metabolismo:
Come gli estrogeni naturali, EE viene biotrasformato attraverso il citocromo P-450 mediante idrossilazione dell’anello aromatico. Il metabolita principale è 2-idrossi-EE che viene ulteriormente metabolizzato in metaboliti coniugati. EE soggiace ad una coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue che nel fegato. Nelle urine sono presenti principalmente i glucuronidi, mentre nella bile e nel plasma i solfati.
Eliminazione:
EE viene eliminato dal plasma con un’emivita di circa 12-14 ore. EE viene escreto per via renale e fecale in un rapporto urine/feci di 2:3. L’EE solfato escreto nella bile dopo idrolisi da parte dei batteri intestinali è soggetto al circolo enteroepatico.
La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. Tenendo conto della notevole differenza fra specie animali e in relazione con la specie umana, i risultati degli studi con estrogeni sugli animali hanno solo un limitato valore predittivo per l’uso nell’uomo. L’etinileastradiolo, un estrogeno di sintesi usato frequentemente nei contraccettivi orali, ha un effetto embrioletale negli animali da laboratorio anche a dosi relativamente basse; sono state osservate anomalie del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi. Questi effetti sono considerati specie-specifici. Clormadinone acetato ha mostrato effetti embrioletali e teratogeni nei conigli, ratti e topi. Inoltre l’effetto teratogeno è stato osservato nei conigli alle dosi embriotossiche ed anche nei topi alle dosi più basse testate (1 mg/Kg/die). La significatività di tali dati in relazione alla somministrazione nell’uomo non è chiara. I dati preclinci derivati dagli studi convenzionali di tossicità cronica, genotossicità e potenziale carcinogenetico, non hanno mostrato rischi particolari per la specie umana, a parte quelli descritti nelle altre sezioni di questo RCP.
Lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K30, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 6000, glicole propilenico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172).
Non pertinente.
3 anni.
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01/05/2005
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